DE2444652A1

DE2444652A1 - Mittel zur bekaempfung lokaler schmerzen

Info

Publication number: DE2444652A1
Application number: DE19742444652
Authority: DE
Inventors: Emanuel Dr Med Revici
Original assignee: American Lipids Corp
Current assignee: American Lipids Corp
Priority date: 1973-09-19
Filing date: 1974-09-18
Publication date: 1975-03-20
Also published as: FR2243694A1; CA1023265A; FR2243694B1; GB1460325A; US3898325A; NL7412346A

Description

betreffend
Mittel zur Bekämpfung lokaler Schmerzen

Die Erfindung betrifft Mittel zur Schmerzbefreiung und

Analgesie.

Die Wirkung von Histamin und verwandten Verbindungen wurde sowohl in vivo als auch in vitro weitgehend untersucht. Die Literatur auf diesem Gebiet ist so umfangreich und verwirrend, daß eine vollständige Abhandlung kaum möglich ist. Zum Beispiel haben Rosenthal et al in Am. J. Physiol. 155, 186-90 (1948) angegeben, daß schmerzhafte Sensationen hervorgerufen werden können durch Injektion von Histamin und in Proc. Soc. Ecptl. Biol. Med. 74, 167-70 (1950), daß Histamin, wenn es in die oberen Schichten der menschlichen Haut eingebracht wird, zu einem unmittelbaren sowie latenten Schmerzgefühl führt. Jacob et al., Am. inst. Pasteur 81, 281-92 (1951) haben berichtet, daß Histamin -di-HCL,wenn es Ratten subkutan oder intraperitoneal 6 bis 30 Tage verabreicht wird, ihre Empfindlichkeit gegen durch Hitze verursachten Schmerz herabsetzt, diese jedoch

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nach Absetzen der Behandlung zurückkehrt.

Ferner wurden viele Untersuchungen durchgeführt mit Mitteln, die die Ausbreitung von Arzneimitteln fördern wie Hyaluronidase. Hyaluronidase wurde allein oder in Kombination mit verschiedenen Arzneimitteln angewandt. Die Verwendung von Hyaluronidase und Histamin wurde ebenfalls untersucht. Zum Beispiel berichten Seelich et al in Nature 168, 1125 (1951), daß Histamin die Heparinhemmung von Hyaluronidase nicht neutralisiert und Mathies et al in Z. ges. exptel. Med. 133, 32-37 (1960), daß die hemmende Wirkung von Phenylbutazon gegen Hyaluronidase durch die gleichzeitige Verabreichung eines antihistaminischen Mittels blockiert werden kann.

Es hat sich nun gezeigt, daß die Verabreichung von Histamin, dessen Salzen,Verbindungen, die die Freisetzung von Histamin verursachen,und Dispersionsmitteln, wie Hyaluronidase oder Derivaten von Histamin, die im wesentlichen die gleiche pharmakologische Aktivität besitzen wie Histamin_T direkt in den schmerzenden Bereich oder die Stellen, die zur Akupunktur für den schmerzhaften Bereich angezeigt sind, zu einer Befreiung von Schmerz führt und einer Analgesie des schmerzhaften Bereichs. .

Der Ausdruck Histamin wird hier in seinem allgemeinen Sinn angewandt und umfaßt Histamin, dessen nicht-toxische Salze, Verbindungen, die die Freisetzung von Histamin im Körper hervorrufen, und Histaminderivate, die eine ähnliche pharmakologische Wirksamkeit im Körper besitzen.

Hißtamin, dessen nicht-toxische Salze^Verbindungen, die die Freisetzung von Histamin verursachenjund Histaminderivate, die eine ähnliche pharmakologische Aktivität im ' Körper besitzen, sind bekannt und ihre Eigenschaften und pharmakologischen Wirkungen in der Literatur beschrieben. Alle derartigen Verbindungen sind wirksam so lange sie im Stande sind, direkt oder indirekt eine ausreichende Menge

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von Histamin in Kombination mit Hyaluronidase abzuscheiden, um zur-Analgesie oder Schmerzbefreiung zu führen. Die Aufgabe besteht darin, durch Injektion in den schmerzhaften Bereich oder die Akupunkturstellen Histamin oder eine verwandte Verbindung mit der gleichen pharmakologischen Wirksamkeit wie Histamin in Kombination mit Hyaluronidase zu verabreichen. Ob das unter Anwendung von Histamin selbst oder dessen nicht-:toxischen Salzen oder auf andere Weise erreicht wird, ist dabei gleichgültig.

Der die Ausbreitung herbeiführende Bestandteil kann eine Hyaluronidase verschiede!en Ursprungs sein, zum Beispiel von Bienengift, Schneckengift usw. z-N-acetylglucosamidase hat sich als besonders wirksam erwiesen. Diese Dispersionsmittel oder die Ausbreitung erleichternde Bestandteile und die Verfahren, nach denen sie erhalten werden können, sind bekannt.

Das erfindungsgemäße schmerzlindernde oder analgetische Mittel kann für Injektionszwecke hergestellt werden, indem man die Histaminverbindung und Hyaluronidase in ein geeignetes Medium wie V/asser, Salzlösung, isotonische Lösung usw. unter entsprechender Sterilisierung einbringt, wie es für den Fachmann offensichtlich ist.

Die Histaminverbindung und die Hyaluronidase können getrennt in den schmerzhaften Bereich oder die Akupunkturstellen des schmerzhaften injiziert werden, aber es ist natürlich bequemer, die Histaminverbindung und die Hyaluronidase in einer entsprechenden Lösung zusammenzubringen.

Die Konzentration des Hyaluronidase-Enzyms wird auf Grund seiner unterschiedlichen Aktivität je nach der Quelle von der es stammt und anderen bekannten Faktoren in Einheiten angegeben, wie von der National Formulary festgelegt.

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Die Einheitskonzentration ist auf jeder Packung in Einheiten NF (TR) pro Gewichtsvolumen angegeben.

Die Menge an Histamin und/oder Hyaluronidase, die injiziert werden kann, hängt von dem jeweils zu behandelnden Patienten, der Gröf3e des schmerzhaften Bereichs und dem Grad des Schmerzes ab. Eine ausreichende Menge an Histaminverbindung und Hyaluronidase sollte natürlich verabreicht werden, um den Schmerz zu bekämpfen, wie für den Arzt offensichtlich ist.

Bezüglich der Histaminverbindung wurde die minimale Menge bisher mit ungefähr 0,01 mg und bezüglich der Hyaluronidase auf ungefähr 10 Einheiten NF (TR) ( im folgenden als Einheiten oder Einheiten pro ml bezeichnet) bestimmt. Geringere Mengen können angewandt werden, wenn der Zustand des Patienten es angezeigt erscheinen läßt.

Die maximale Menge an Histaminverbindung, die angewandt werden kann, hängt etwas von dem Patienten und seiner Verträglichkeit gegenüber den durch die Histaminreaktion hervorgerufenen "Hitzewallungen¹¹ ab. Im allgemeinen können Mengen bis zu 0,5 mg vertragen werden.

Die maximale Menge an Hyaluronidase, die angewandt v/erden kann, hängt wieder von dem einzelnen zu behandelnden Patienten sowie der injizierten Histaminmenge ab. Untersuchungen haben gezeigt, daß nicht mehr als 50-Einheiten Hyaluronidase erforderlich sind.

So können die erfindungsgemäßen Mittel so hergestellt werden, daß der Patient ungefähr 0,01 bis 0,05 mg Histamin und ungefähr 10 bis ungefähr 50 Einheiten Hyaluronidase erhalten kann. Versuche haben gezeigt, daß eine Injektion von 0,02 mg Histamin und 10 Einheiten Hyaluronidase vorteilhaft ist.

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Die Lösungen können in unterschiedlichen Konzentrationen hergestellt v/erden und das injizierte Gesamtvolumen hängt natürlich von der Konzentration der Lösung ab. Zum Beispiel sollte, wenn die Lösung 0,02 mg Histamin pro ml und 10 Einheiten Hyaluronidase pro ml enthält eine Injektion von 1 ml dieser Lösung in den schmerzhaften Bereich oder die Akupunktursteile ausreichen.

Die Lösungen können in den schmerzhaften Bereich auf irgendeine Weise, die geeignet ist zur Schmerzlinderung zu führen, injiziert v/erden, zum Beispiel subkutan oder tiefer in das' Gewebe periatikular oder sogar in die Gelenke oder in die zur Akupunktur angewandten Stellen. Je nach dem schmerzhaften Bereich kann eine Injektion ausreichen, oder wenn der schmerzhafte Bereich größer ist, kann das Mittel an mehreren Stellen in den schmerzhaften .Bereich injiziert werden, wie es in Beispiel 1 angegeben ist. Ein solches Verfahren wird hier als Infiltration des schmerzhaften Bereichs bezeichnet. Zum Beispiel kann bei Bursitis (Schleimbeutelentzündung) manchmal kein Schleimbeutel lokalisiert werden und in diesem Falle kann der ganze schmerzhafte Bereich z.B. die Schulter infiltriert wer- ■ den, indem man die Gesamtmenge an Histamin und Hyaluronidase an einer Vielzahl von Stellen in die Schulter injiziert. In diesem Falle kann es manchmal wünschenswert sein, verdünntere Lösungen anzuwenden, so daß ein größerer Bereich infiltriert werden kann und gleichzeitig die Gefahr einer Histaminreaktion bei dem Patienten herabgesetzt wird. So werden die beiden Hauptnachteile des Verfahrens, das Fehlen der Schmerzpunkte und das Auftreten von Blutansammlungen bzw. Hitzewallungen durch die Histaminwirkung durch das Infiltrationsverfahren unter Anwendung verdünnter Lösungen von Histamin gesteuert.

Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäßen Mittel auch angewandt werden, indem sie an den Akupunkturstellen

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für den Bereich, an dem der Schmerz beseitigt oder die Analgesie hervorgerufen werden soll, injiziert werden. Diese Stellen sind bekannt und zum Beispiel beschrieben in Acupuncture Therapy, Current Chinese Practice, von T. Tan, Y-C. Tan und Veith, Temple University Press, Philadelphia, 1973.

Ein Vorteil dieses Akupunkturverfahrens ist die Tatsache, daß die Ergebnisse nicht abhängen von der Fähigkeit des Einzelnen auf den Nadeleinstich und die Freisetzung von Histamin zu reagieren und die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel führt zu einer stärkeren Reaktion bei den Patienten. Ein anderer Vorteil ist die Tatsache, daß die Injektion der erfindungsmäßen Mittel auf den gesamten Bereich oder die Akupunkturstelle wirkt und nicht nur auf einen einzelnen Punkt und die Chance, daß die erforderliche Akupunkturstelle erreicht wird, ist wesentlich größer. Die erfindungsgeraäßen Mittel können so zur Behandlung verschiedener Zustände angewandt werden, die zur Zeit mit Akupunktur behandelt werden, zum Beispiel zur Einleitung der Anästhesie für chirurgische Eingriffe.

Es wurde auch beobachtet, daß neben der Unterdrückung von Schmerz die Entwicklung von Verletzungen ebenfalls beeinflußt zu werden scheint.

In allen Fällen, in denen ein Patient behandelt wurde, wurde als Vorsichtsmaßnahme eine Histamininjektion oder Adrenalin zur Injektion bereit gehalten, im Falle einer Uberempfindlichkeit gegen Histamin. Es ist jedoch interessant festzustellen, daß in über 100 Fällen es nicht notwendig war, das Histaminpräparat oder Adrenalin anzuwenden, sogar in einem Falle (Beispiel 10), wo ein Patient zu starken Histaminreaktionen neigte.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

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Deispiel 1

Es wurde ein 60 Jahre alter Mann mit starken Schmerzen und völliger Unbeweglichkeit der Schulter auf Grund einer Schleimbeutelentzündung behandelt. Der Zustand war innerhalb der letzten zwei Monate zunehmend^clilechter geworden und sprach auf andere Behandlungen nicht an. Von einer Lösung enthaltend 0,2 ml Histaminphosphat und 10 Einheiten Hyaluronidase pro ml wurden 2 ml aufgeteilt in 4 einzelne Injektionen in die schmerzhaften Stellen eingespritzt. Der Schmerz verschwand in weniger als 6 Minuten, wobei die Beweglichkeit zurückkehrte. Nach 2 Wochen hielt die gute Wirkung noch an.

Beispiel 2

Es wurde eine 5^-jährige Frau behandelt, die seit einigen Monaten schwere arthritische Schmerzen im Ko.itialbereich hotte. Der Schmerz konnte durch verschiedene Behandlungen nicht bekämpft werden. Von einer Lösung enthaltend 0,05 ml Histaminphosphat und 10 Einheiten Hyaluronidase pro ml wurde 1 ml in den schmerzhaften Bereich injiziert. Der Schmerz verschwand innerhalb von 4 Minuten und war bei einer Untersuchung nach 1 Monat noch nicht wieder aufgetreten.

Beispiel 3

Es wurde ein 50 Jahre alter Mann behandelt mit Ischiasschmerzen im linken Bein, die innerhalb des letzten Monats auf Behandlungen nicht ansprachen. Es wurden insgesamt 3 ml eines Mittels enthaltend 0,05 mg Histamin und 10 Einheiten Hyaluronidaae pro ml tief subkutan an fünf verschiedenen schmerzhaften Stellen injiziert» Der Schmerz verschwand und trat innerhalb von zwei Monaten nicht wieder auf.

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Beispiel 4

Es wurde eine 38-jährige Frau behandelt, die seit Monaten an Bauchschmerzen von einer Entzündung beider Eierstöcke litt. Ihr wurden 3 ml einer Lösung enthaltend 0,04 mg pro ml Histaminphosphat und 10 Einheiten Hyaluronidase pro ml subkutan in die rechte Seite des schmerzhaften Bereiches injiziert. Der Schmerz verschwand innerhalb von 5 Minuten und trat nicht wieder auf. Der Schmerz in der linken Seite wurde nicht beeinflußt und wurde 4 Tage später mit der gleichen Dosis behandelt. Die Patientin blieb mindestens 6 Wochen schmerzfrei.

Beispiel 5

Es wurde eine 70-jährige Frau behandelt, die Schmerzen im linken Knie hatte und den Schmerz nicht anders lokalisieren konnte, als in dem gesamten vordeieiBereich des Knies. Eine subkutane Infiltration dieses Bereichs mit 10 ml einer Lösung enthaltend 0,01 mg pro ml Histaminphosphat und 10 Einheiten Hyaluronidase pro ml führte zu einem Verschwinden des Schmerzes, der innerhalb von 12 Tagen nicht wieder auftrat.

Beispiel 6

Es wurde eine 62-jährige Frau behandelt mit schweren Schmerzen im linken Sakroilialgelenk, die seit Monaten bestanden. Eine subkutane Injektion von 0,5 ml einer Lösung enthaltend 0,2 mg pro ml Histamin und 10 Einheiten Hyaluronidase pro ml in den schmerzhaften Bereich führte nach 15 Minuten nicht zu einer vollständigen Unterdrückung des Schmerzes. Die gleiche Menge der Lösung führte bei tiefer Injektion in das Gelenk zu einer vollständigen Schmerzbefreiung, die nach 3 Wochen noch anhielt.

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Beispiel 7

Es wurde ein 50 Jahre alter Mann behandelt, der ^wirbelsäulenkrebs an 10 bis 12 D und 1 D hatte und bei dem
eine Druckentlastungsoperation vorgenommen worden war.
Der Patient hatte sehr starke Schmerzen auf beiden Seiten der Schädigung, die durch Opiate nur unzureichend
bekämpft werden konnten. Von einer Lösung enthaltend
0,2 mg Histaminphosphat pro ml und 10 Einheiten Hyaluronidase pro ml wurden dem Patienten 1,5 ml nur auf der rechten Seite der Wirbelsäule in einzelnen Injektionen* verabreicht. Der Schmerz verschwand nach 6 Minuten und trat nach einer Woche noch nicht wieder auf, während der Schmerz auf der linken Seite der Wirbelsäule unverändert blieb. Die gleiche Injektion in der linken Seite führte zu der gleich guten Wirkung.

Beispiel G

Ein 40-jähriger Mann mit schweren Rückenschmerzen wurde behandelt. In den schmerzhaften Bereich wurden 2 ml
einer 0,1 ^igen Lösung der Verbindung 48/80 und 10 Einheiten Hyaluronidase pro ml in Salzlösung (sterilisiert durch Filtration) injiziert. Der Schmerz konnte innerhalb von 15 Minuten bekämpft werden und die Wirkung
hielt nach einer V/oche noch an.

Beispiel 9

Es wurde ein 63-jähriger Mann behandelt, der nach dem
Tennisspielen Schmerzen im Ellbogen hatte. Der Schmerz hielt trotz Behandlung seit einigen Wochen an. Eine lokale Infiltration von 7,5 ml einer Lösung enthaltend 0,2 mg pro ml Histamin und 20 Einheiten Hyaluronidase pro ml wurde durchgeführt. Der Schmerz verschwand innerhalb von 5 Minuteri. Es traten keine Hitzeempfindungen auf.

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Beispiel 10

Ein 30-jähriger Mann mit einer sehr schmerzteften Schulter aufgrund einer Osteoarthritis wurde behandelt. Der gesamte schmerzhafte Bereich wurde mit 20 ml einer Lösung enthaltend 0,1 mg Histamin pro ml und 10 Einheiten Hyaluronidase pro ml infiltriert. Der Schmerz konnte innerhalb von 10 Minuten bekämpft werden. Der Patient blieb innerhalb von 6 Wochen nach der Infiltration schmerzfrei. Bei dem Patienten, der unter einer starken Histaminreaktion litt, aufgrund einer früheren Anwendung von Histamin zu einem Magentest unter Auftreten von Kopfschmerzen, Jucken und Sehstörungen, trat keine nachteilige Reaktion nach der Behandlung ein.

Wie aus den obigen Beispielen hervorgeht, konnten Leibschmerzen auf Grund einer Eierstockentzündung und Gallenblasenkoliken durch tiefe subkutane Injektionen in den schmerzhaften Bereich bekämpft werden. Selbst Krebsschmerzen sprachen gut auf die Injektionen en. Gute Ergebnisse wurden bei verschiedenen Neuralgien wie Ischias, Trigeminusneuralgien, Neuralgien nach Gürtelrose durch Injektionen in die schmerzhaften Stellen ("locus dolendi")* Die Wirkungen waren auch bei Brüchen und besonders bei Restschmerzen nach Traumata gut. Im allgemeinen waren die Ergebnisse bei mehr als 100 behandelten Fällen ungewöhnlich gut, wobei nicht nur der Schmerz sofort bekämpft v/erden konnte und die Beweglichkeit zurückgewonnen werden konnte, sondern die Wirkung hielt auch lange Zeit an - Wochen oder sogar Monate nach den Injektionen. Der Schmerz verschwand in den meisten Fällen in weniger als 15 Minuten vollständig. In einigen Fällen trat der Schmerz nach 1 oder 2 Tagen wieder auf, aber in diesen Fällen trat er in anderen Bereichen auf als denjenigen, in denen das erfindungsgemäße Mittel injiziert worden war. Es wurde keine örtliche Gefühllosigkeit beobachtet. ^erzielt

Patentansprüche %

Claims

Patentansprüche

1. Mittel zur Bekämpfung lokaler Schmerzen, dadurch gekennzeichnet , daß es eine Lösung aus Histamin oder Verbindungen, die die Freisetzung von Histamin im Körper hervorrufen und/oder Histaminderivaten, die eine ähnliche pharmakologisclie Wirksamkeit im Körper besitzen und einer Hyaluronidase umfaßt, wobei die Menge an Histamin ungefähr 0,01 bis ungefähr 0,5 mg pro ml und die Menge an Hyaluronidase ungefähr 10 bis ungefähr 50 NF (TR) Einheiten beträgt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile in einem nichttoxischen flüssigen Träger enthalten sind.

;·. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger Wasser, Salzlösung oder eine isotonische Lösung ist.

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