DE3304246C2

DE3304246C2 -

Info

Publication number: DE3304246C2
Application number: DE3304246A
Authority: DE
Inventors: Bertalan Dr. Csillik; Erzsebet Dr. Knyihar; Attila Dr. Szeged Hu Szuecs
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1982-02-09
Filing date: 1983-02-08
Publication date: 1991-03-07
Also published as: GB8303382D0; JPH0414081B2; DE3304246A1; JPS58198420A; US4602909A; GB2116037A; BE895850A; GB2116037B; HU185691B; FR2521007B1; CH660968A5; NL8300444A; FR2521007A1

Description

Die Erfindung betrifft eine Iontophorese-Zwischeneinlage zur Behandlung von Schmerzsyndromen durch Iontophorese, die als Wirkstoff ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder ein protoniertes Derivat eines Mikrotubulen hemmenden Mittels enthält. Die Erfindung betrifft ebenso die Verwendung einer zur Herstellung des elektrischen Kontakts zwischen der Iontophoreseelektrode und der zu behandelnden Hautoberfläche geeigneten Kontaktlösung, die ein pharmazeutisch anwendbares Salz oder ein protoniertes Derivat dieses Mikrotubulen-Inhibitors als Wirkstoff enthält.

Der als Wirkstoff eingesetzte Mikrotubulen-Inhibitor hat die allgemeine Formel (I)

worin
R eine Methyl- oder Formylgruppe,
R₁ Methoxy- oder Aminogruppe,
R₂ Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe,
R₃ Wasserstoff oder eine Ethylgruppe,
R₄ und R₅ zusammen eine Valenzbindung oder eine Epoxybrücke, oder
R₄ Wasserstoff oder eine Ethylgruppe und
R₅ Wasserstoff bedeuten,
enthält.

Iontophorese-Zwischeneinlagen zur Verabreichung von Medikamenten sind unter anderem aus den US-Patentschriften 19 67 927 und 36 77 268 bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind an sich schon bekannt, auch ihre cytostatischen Eigenschaften wurden in der Literatur beschrieben. Besonders Vincristin, Vinblastin, Vindesin und N-Formyl-leurosin wurden in der Literatur als therapeutisch anwendbare cytostatische Mittel beschrieben.

Vincristin und Vinblastin wurden auch als Mittel zur Behandlung von Psoriasis bekannt (US-PS 37 49 784). Nach dieser Patentschrift können 0,05% Vincristin oder Vinblastin enthaltende Salben oder mit Glycerin hergestellte Lösungen mit Erfolg zur Behandlung von Psoriasis verwendet werden.

Aufgabe der Erfindung ist, eine Iontophorese-Zwischeneinlage zur Behandlung von Schmerzsyndromen durch Iontophorese zur Verfügung zu stellen. Die Aufgabe wird durch die Iontophorese-Zwischeneinlage gemäß Anspruch 1 sowie durch die Verwendung einer zur Herstellung des elektrischen Kontakts zwischen der Iontophoreseelektrode und der zu behandelnden Hautoberfläche geeigneten Kontaktlösung gemäß Anspruch 2 erfindungsgemäß gelöst.

Mit Hilfe dieser Zwischeneinlage bzw. der den genannten Wirkstoff gemäß Formel (I) enthaltenden Kontaktlösung können sonst unerträgliche Schmerzsyndrome wie trigeminale, postherpetische, parästhetische und ischämische Neuralgie, alkoholische und diabetische Polyneuropathie, Meralgie, Brachialgie, Discopathie und Arthropathie erfolgreich behandelt werden, wenn die Behandlung durch Iontophorese oder durch perineurale Verabreichung vorgenommen wird. Die transcutane Iontophorese der als Mikrotubulen-Inhibitoren wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) induziert durch die Blockade des axoplasmischen Transports in den peripheren sensorischen Nerven eine transganglionale degenerative Atrophie der zentralen Terminale der primären nociceptiven Neuronen, wodurch eine schmerzstillende Wirkung von bisher noch nie erreichtem Ausmaß hervorgerufen wird.

Es wurde weiterhin festgestellt, daß die durch Iontophorese verabreichten Mikrotubulen-Inhibitoren nicht in den Blutkreislauf gelangen und deshalb die Blutkörperchen zahl, das Ionogramm und die Elektrocardiogrammkurve des Patienten nicht beeinflussen.

Durch die iontophoretische Verabreichung der Mikrotubulen-Inhibitoren wird an der Haut an der Behandlungsstelle keine Veränderung verursacht, so daß die mit der invasiven Therapie verbundene starke Beanspruchung des Organismus hier vermieden wird.

Erfindungsgemäß werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I mit Hilfe der oben erwähnten Iontophorese- Zwischeneinlage durch Iontophorese auf die zu behandelnde Hautoberfläche appliziert. Die erfindungsgemäße Iontophorese- Zwischeneinlage kann 0,01 bis 300 µg/cm², vorteilhaft 1 bis 100 µg/cm² Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemäße Zwischeneinlage besteht aus einem, vorteilhaft der Form und der Größe des zu behandelnden Körperteils bzw. Körperoberfläche entsprechend geformten, ein- oder mehrschichtigen, feuchtigkeitssaugenden, faserigen oder porösen Stoff, z. B. aus einem Textilmaterial, etwa aus dem bei physikotherapeutischen Behandlungen üblichen Frottierstoff, oder aus Schwamm, Schaumschwamm, Gaze, Verbandmaterial, Papier, Papierwatte oder aus beliebigen anderen Stoffen, welche zur Herstellung des Kontakts zwischen der Iontophorese-Elektrode und der zu behandelnden Hautoberfläche geeignet sind.

Die Zwischeneinlage kann zweckmäßig unmittelbar vor der Behandlung zubereitet und während der Behandlung von Zeit zu Zeit erneuert werden, die Zubereitung kann entweder durch Benetzung der vorher entsprechend zugeschnittenen trockenen Zwischeneinlage und Bespritzen mit der erfindungsgemäßen Wirkstofflösung, oder durch eine auf andere Weise durchgeführte Imprägnierung oder Benetzung der trockenen Zwischeneinlage mit der erfindungsgemäßen Wirkstofflösung erfolgen. Man kann aber die erfindungsgemäße Zwischeneinlage auch voraus schon in gebrauchsfertigem Zustand herstellen, da sie bei fachgemäßer Verpackung und Lagerung auch lange Zeit bis zur tatsächlichen Benützung gelagert werden kann.

Die erfindungsgemäße Zwischeneinlage kann aber auch so hergestellt werden, daß sie den Wirkstoff in trockenem Zustand enthält, in diesem Zustand kann sie dann beliebig lange gelagert werden. Vor der Anwendung wird dann die trockene wirkstoffhaltige Zwischeneinlage mit dem separat verpackten und beigelegten Lösungsmittel benetzt und so in feuchtem Zustand zur iontophoretischen Behandlung verwendet.

Die erfindungsgemäße Wirkstofflösung ist vorzugsweise eine wäßrige Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I; außer dem Wirkstoff kann die Lösung auch eine die Permeabilität erhöhende Verbindung, z. B. Dimethylsulfoxyd und/oder Hyaluronidase enthalten. Die in den einzelnen Fällen optimale Zusammensetzung und Konzentration der Lösung ist außer dem zu behandelnden Fall auch von der Art und Herstellungsmethode der Zwischeneinlage abhängig.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird die wäßrige Lösung des Wirkstoffs auf die mit lauwarmem Wasser befeuchtete Zwischeneinlage aufgespritzt. In diesem Fall kann die Lösung 0,001 bis 0,5% Wirkstoff und gegebenenfalls 1 bis 10% einer permeabilitäterhöhenden Verbindung enthalten. Wird die Zwischeneinlage auf eine andere Weise hergestellt, so kann auch die Zu sammensetzung und die Konzentration der Lösung - in Abhängigkeit von der Art und Qualität der Zwischeneinlage - verschieden sein. Die Wirkstofflösung kann übrigens auf bekannte Weise hergestellt werden.

Die iontophoretische Behandlung wird unter Anwendung von Bleielektroden durchgeführt. Die Größe und die Form der positiven Elektrode entspricht der Größe und der Form der zu behandelnden Körperoberfläche, die Dicke der Bleiplatte kann 0,5 bis 2 mm sein. Die der Form und Größe der Bleielektrode entsprechend geformte Zwischeneinlage, deren Größe 10 bis 2000 cm² betragen kann, wird auf die zu behandelnde Körperoberfläche aufgebracht, wobei darauf zu achten ist, daß die Elektrodenplatte nirgends unmittelbar mit der Hautoberfläche in Berührung kommen soll. Die indifferente negative Elektrode, gegebenenfalls eine Bleiplatte entsprechender Größe, wird auf eine beliebige Stelle der Körperoberfläche aufgebracht, wobei hier ein befeuchtetes Textilstück von entsprechender Größe als Zwischeneinlage zwischen Elektrode und Hautoberfläche dient. Die Iontophorese kann mit einem üblichen Iontophorese-Apparat, z. B. "Nervostat®" mit Gleichstrom durchgeführt werden. Soll die Behandlung am Hals oder Kopf des Patienten stattfinden, so wird die Iontophorese mit einer Stromstärke von 1 bis 10 mA angefangen und dann wird die Stromstärke langsam erhöht, wenn aber der Patient ein unangenehmes Gefühl empfindet, dann wird keine weitere Erhöhung der Stromstärke vorgenommen. Bei der Behandlung des Rumpfes oder der Extremitäten wird in ähnlicher Weise, aber mit Stromstärken von 10 bis 30 mA gearbeitet. Die Zeitdauer der iontophoretischen Be handlung beträgt 10 bis 80, vorteilhaft 30 bis 60 Minuten. Wird die Behandlung mit kleineren Elektroden durchgeführt (wie z. B. in Fällen von trigeminalen Neuralgien), so ist es zweckmäßig die Zwischeneinlage etwa in jeder Viertelstunde erneut mit der Wirkstofflösung zu bespritzen, um dem Austrocknen der Einlage vorzubeugen. Die Behandlung wird anfangs, etwa in den ersten fünf Tagen täglich wiederholt, dann werden 1 bis 3, vorteilhaft 2 Ruhetage gehalten. Die gesamte Zeitdauer einer vollständigen Kur kann 10 bis 60 Tage sein; im allgemeinen ist eine 26tägige Kur (20 Behandlungen und 6 Ruhetage) als optimal zu betrachten. In gewissen Fällen, z. B. bei trigeminaler Neuralgie kann eine Kur von längerer Zeitdauer erforderlich sein.

Unsere Erkenntnisse bezüglich der durch die Blockade des axoplasmischen Transports hervorgerufene transganglionale degenerative Atrophie der zentralen Terminalen der primären nociceptiven Neuronen, sowie die darauf gegründete iontophoretische Behandlung von Schmerz-Syndromen haben vollständig neue Wege auf dem Gebiet der Schmerztherapie eröffnet. Die iontophoretisch angewendeten Mikrotubulen- Inhibitoren zeigen praktisch keine toxischen Nebenwirkungen. Diese Feststellung wurde auch durch radiochemische Untersuchungen, sowie durch die Tatsache bestätigt, daß weder die Blutkörperchenzahl, noch das Ionogramm der behandelten Patienten irgendwelche Veränderungen zeigen.

Bei Tieren, welche mit einem in der Formylgruppe durch ¹⁴C markierten N-Formylleurosin-sulfat 1 Stunde lang iontophoretisch behandelt waren, konnten 3 Stunden nach der Behandlung weder im Blut, noch im Urin Spuren von Radioaktivität nachgewiesen werden. Bei sämtlichen iontophoretisch behandelten Personen wurden während der Kur sowohl die Blutkörperchenzahl, als auch das Elektrocardiogramm und das Ionogramm wöchentlich einmal kontrolliert; dann wurden 3 und 6 Monate nach der Beendigung der Behandlung dieselben Parameter wieder kontrolliert. Es wurden keine signifikanten Veränderungen gefunden und auch auf der Haut der behandelten Patienten konnten keine pathologischen Veränderungen gefunden werden.

Sowohl die Tierversuche, als auch die an Menschen durchgeführten klinischen Experimente haben wesentlich bessere Ergebnisse gezeigt, als die bisher bekannten bzw. in der Literatur beschriebenen Methoden der Schmerzstillung. Die mit Menschen durchgeführten Experimente haben die Ergebnisse der Tierversuche in jeder Hinsicht bestätigt. In den klinischen Versuchen konnten auch die aus außerordentlich hartnäckigen Neuralgien stammenden starken und dauerhaften Schmerzen innerhalb von 3 Wochen völlig beseitigt werden. Einige ambulant behandelten Patienten haben nach der schon nach etwa 6 Tagen eingetretenen wesentlichen Linderung ihrer Schmerzen die Kur willkürlich unterbrochen. In solchen Fällen traten die Schmerzen nach 3-4 Wochen wieder auf und die wiederholt angefangene Behandlung zeigte dann weniger dramatische Wirkungen, als bei Patienten, bei welchen die Kur ohne Unterbrechung bis zum Ende fortgeführt wurde.

Die Wirkungen der erfindungsgemäßen iontophoretischen Behandlung wurden in den folgenden Tierversuchen getestet:

I. "Hot plate test"

Es ist bekannt, daß perineurale Behandlungen degenerative Atrophie verursachen. Auf Grund dieser Kenntnis haben wir das Ausmaß der bei der perineuralen Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auftretenden Schmerzstillung untersucht. Die Versuche wurden mit 13 weiblichen Ratten mit je 200-250 g Körpergewicht durchgeführt. Bei 6 Ratten wurden mit je 50 µg Vinblastinsulfat in physiologischer Kochsalzlösung durchgetränkte Manschetten aus künstlichem Fibrinschwamm Gelaspon® um beide unter Nembutal-Anästhesie freigelegten Ischiasnerven (Nervus ischiadicus) appliziert und 30 Minuten lang dort gelassen. Nach dem Entfernen der Manschetten wurden die Wunden mit Seidenfaden zugenäht. Bei den übrigen 7 Tieren wurden auf beide Ischiasnerven unter denselben Bedingungen mit physiologischer Kochsalzlösung getränkte Manschetten appliziert. Dann wurden sämtliche Tiere auf einer auf 54°C erwärmte Platte dem üblichen "hot plate test" unterworfen. Die bis zum Anlecken der hinteren Pfote verlaufene Zeit wurde in Sekunden registriert und die Ergebnisse wurden auf Grund des Student'schen t-Testes ausgewertet. Die Zeit- Latenz bis zum Anlecken der Hinterpfote wurde täglich bestimmt; die Ergebnisse der Einzelversuche wurden kumuliert und statistisch ausgewertet. Die statistische Analyse der Reaktionszeiten der mit Vinblastinsulfat behandelten Ratten zeigte einen signifikanten Unterschied gegenüber den Reaktionszeiten der nur mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Ratten. Angefangen von dem zehnten Tag der Behandlung hat sich die Zeitdauer zwischen Reiz und Reaktion graduell bis zum zwei- bis dreifachen der bei den Kontrolltieren beobacheten Zeitdauer erhöht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1

Wirkung der transganglionären degenerativen Atrophie auf die Zeit-Latenz des Pfotenanlecken-Reflexes bei weiblichen Ratten "Hot-plate test bei 54°C"

Ergebnis des t-Testes zwischen der Kontrollgruppe (1-7) und der mit Vinblastinsulfat behandelten Gruppe (8-13): signifikanter Unterschied bei 99%igem Niveau; p<0,001. Freiheitsgrad: 11; t-Wert: -11,0329, wobei "p" den zugelassenen prozentualen Fehler bedeutet.

Zwei Ratten wurden nach der Beendigung der Behandlung mit den mit Vinblastinsulfatlösung getränkten Manschetten 80 Tage weiter beobachtet. Nach dem 70. Tag nach der Beendigung der Behandlung ist die Latenzzeit allmählich gesunken und hat sich den bei den Kontroll-Tieren erhaltenen Werten genähert (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2

Wirkung der synoptischen Restitution auf die Latenz des Hinterpfoten-Anlecken- Reflexes bei weiblichen Ratten

II. Radiochemische Untersuchung der Haut nach iontophoretischer Behandlung mit ¹⁴C-markierten Mikrotubulen-Inhibitoren

Um nachzuweisen, daß die Mikrotubulen-Inhibitoren tatsächlich transcutan transportiert werden haben wir feuchte Gaze mit einer [¹⁴C]-Formyl-leurozinsulfatlösung (spezifische Aktivität (5,55 × 10⁵ Bq)) bespritzt; die Elektrophorese wurde mit runden Bleielektroden (Durchmesser 14 mm), mit höchstens 5 mA Gleichstrom, mit einem Nervostat® Apparat durchgeführt. Ratten wurden mit 60 mg/kg i. p. Nembutal [5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure-natriumsalz] anästhetisiert; am Bauch der Tiere wurden auf beiden Seiten je eine etwa 12 cm² große Hautoberfläche manuell enthaart. Die positive Elektrophorese-Elektrode (Oberfläche 6 cm²) wurde mit einer aus mit Wirkstofflösung (in 5 ml einer 5% Dimethylsulfoxyd enthaltenden physiologischen Kochsalzlösung gelöstes Vinblastin- bzw. Vincristinsulfat) durchgetränkter Gaze bestehenden Zwischeneinlage auf eine der beiden enthaarten Stellen der Hautoberfläche gelegt; die indifferente negative Elektrode (Oberfläche 12 cm²) wurde mit nur mit physiologischer Kochsalzlösung durchgetränkter Gaze umgegeben und auf die andere enthaarte Stelle der Hautoberfläche gelegt. Die Strömstärke wurde langsam bis 5 mA erhöht. Während der eine Stunde lang dauernden Elektrophorese wurden die Tiere sorgfältig überwacht und die Lage der Elektroden wurde nach Bedarf korrigiert. Dann wurden die Tiere enthauptet, die Haut unter der positiven Elektrode ausgeschnitten und es wurden mit einem Kryostat 25 µm dicke, mit der Hautoberfläche parallele Schnitte hergestellt. Die Schnitte wurden mit Soluen® solubilisiert und ihre Radioaktivität wurde mit einem Scintillationsapparat bestimmt. Die Ergebnisse wurden in der Tabelle 3 zusammengestellt.

Die in der Tabelle 3 aufgezählten Ergebnisse zeigen, daß insgesamt 1% der an der Elektrophorese-Elektrode anwesenden ¹⁴C-Formyl-leurosin Kationen in die Haut eindringen, und etwa ein Fünftel dieser Menge (also nur 0,2% der gesamten Radioaktivität) bis jenen Schichten der Haut eindringt, wo sensorische Nervenendungen vorhanden sind.

Tabelle 3

Verteilung der Radioaktivität in der Haut von Ratten nach 1 Stunde elektrophoretische Behandlung mit ¹⁴C-Formyl-leurosinsulfat

III. Klinische Untersuchungen

51, von Schmerz-Syndromen verschiedenen Ursprungs leidende Patienten wurden 8 bis 24 Tage lang täglich mit Vinblastin- oder Vincristinsulfat iontophoretisch behandelt. Die Umstände und Bedingungen der Behandlung sind in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengefaßt.

Beispiel für Iontophorese-Therapie (Fig. 1)
Konzentration der Wirkstoffe:
Vinblastinsulfat 0,01% oder Vincristinsulfat 0,001%
Lösungsmittel:	isotonische Kochsalzlösung + 5% Dimethylsulfoxyd
Volumen:	100 ml
Strom:	10-30 mA Gleichstrom bei Rumpf- und Extremitäten-Dermatomen
Elektroden:	1 mm dicke Bleiplatten,
	20 × 40 cm bei Rumpf- und Extremitäten-Dermatomen
	10 × 15 cm bei Kopf-Dermatomen
Zwischeneinlage:	hydrophiles Textilgewebe
Behandlungszeit:	täglich 1 Stunde, 8 bis 24 Tage lang

Vor Beginn der Behandlung wurden die Patienten über die wesentlichen Einzelheiten der iontophoretischen Behandlung mit Vinca-Alkaloiden unterrichtet; sie wurden nur nach einer schriftlichen Zustimmungserklärung der Behandlung unterzogen. Vor der Behandlung mit den Wirkstoffen wurden sämtliche Patienten 7 bis 14 Tagen täglich einmal mit Placebo (Kochsalzlösung) iontophoretisch behandelt. Die Patienten wurden sowohl während der Placebo- Vorbehandlung, als auch im Laufe der eigentlichen Behandlung aufgefordert, sich laufend über ihren Zustand zu äußern und falls sie die Linderung ihrer Schmerzen empfinden, diese möglichst prozentual anzugeben (100%: vollständiges Aufhören der Schmerzen; 0%: keine Änderung; negative Prozente: Verschlechterung des Zustandes).

Während der Placebo-Vorbehandlung hat kein Patient über günstige Veränderung des Zustandes berichtet; während der Vinblastin- bzw. Vincristin-Iontophorese haben sie im allgemeinen nach 5 bis 7 Tagen schon eine wesentliche Besserung empfunden. Die Patienten wurden nach einem Jahr wieder untersucht. Bei 40 Patienten konnte ein vollständiges und permanentes Aufhören der Schmerzen festgestellt werden; bei 8 Patienten war die Schmerzenlinderung nur partiell oder zeitweilig, während in 3 Fällen die Behandlung wirkungslos geblieben ist. Diese Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt.

Im Hinblick auf die Tatsache, daß die erfindungsgemäß behandelten Personen vorher schon nach sämtlichen üblichen Methoden der Schmerztherapie, wie Behandlung mit Opiaten, mit Carbamazepin (5-Carbamoyl-5H-dibenz[b]azepin), Infiltrationstherapie, Iontophorese mit Dionin (Äthylmorphin-HCl) bzw. mit Histamin, sogar auch durch Neurochirurgie ohne nennenswerte Erfolge behandelt waren, sind die ausgezeichneten Ergebnisse der erfindungsgemäßen iontophoretischen Behandlung mit Mikrotubulen- Inhibitoren der allgemeinen Formel I als überaus überraschend zu betrachten. Dabei ist es besonders zu betonen, daß diese iontophoretische Methode wirksam gegen die pathologischen Schmerzen ist, ohne dabei Anästhesie oder Analgesie auf die Haut auszuüben.

Die Zusammensetzung und die Herstellung der erfindungsgemäßen Iontophorese-Zwischeneinlage bzw. der Kontaktlösung sind durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser konkreten Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Mehrschichtige Gaze werden entsprechend der Größe und Form der Iontophorese-Elektrode zugeschnitten; die auf diese Weise hergestellte Zwischeneinlage wird mit lauwarmem Wasser angefeuchtet und mit 0,5 ml/cm² einer Kontaktlösung der nachstehend angegebenen Zusammensetzung bespritzt:

Vinblastinsulfat\|5 mg
physiologische Kochsalzlösung	30 ml
10%ige Dimethylsulfoxydlösung	20 ml

Die auf diese Weise behandelte Zwischeneinlage wird noch im feuchten Zustand auf die Haut appliziert zur Durchführung der iontophoretischen Behandlung.

Beispiel 2

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 0,5 mg Vincristinsulfat hergestellt wird.

Beispiel 3

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 10 mg N-Desmethyl-N-formyl-leurosinsulfat hergestellt wird.

Beispiel 4

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 15 mg Vindesinsulfat hergestellt wird.

Beispiel 5

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 10 mg Desacetoxy-vinblatinsulfat hergestellt wird.

Claims

1. Iontophorese-Zwischeneinlage zur Behandlung von Schmerzsyndromen durch Iontophorese aus ein- oder mehrschichtigem saugfähigen Material, dadurch gekennzeichnet, daß sie in ihrer mit der Hautoberfläche in Berührung zu bringenden Schicht als Wirkstoff ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder ein protoniertes Derivat von mindestens einem Mikrotubulen-Inhibitor der allgemeinen Formel (I) worin
R eine Methyl- oder Formylgruppe,
R₁ Methoxy- oder Aminogruppe,
R₂ Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe,
R₃ Wasserstoff oder eine Ethylgruppe,
R₄ und R₅ zusammen eine Valenzbindung oder eine Epoxybrücke, oder
R₄ Wasserstoff oder eine Ethylgruppe und
R₅ Wasserstoff bedeuten,
in einer Konzentration von 0,01 bis 300 µg/cm² enthält.

2. Verwendung einer zur Herstellung des elektrischen Kontakts zwischen der Iontophorese-Elektrode und der zu behandelnden Hautoberfläche geeigneten Kontaktlösung, die ein pharmazeutisch anwendbares Salz oder ein protoniertes Derivat von Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel (I) worin
R eine Methyl- oder Formylgruppe,
R₁ Methoxy- oder Aminogruppe,
R₂ Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe,
R₃ Wasserstoff oder eine Ethylgruppe,
R₄ und R₅ zusammen eine Valenzbindung oder eine Epoxybrücke, oder
R₄ Wasserstoff oder eine Ethylgruppe und
R₅ Wasserstoff bedeuten,
enthält, zur Behandlung von Schmerzsyndromen durch Iontophorese.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Kontaktlösung eine die Permeabilität der Lösung erhöhende Verbindung, insbesondere Dimethylsulfoxid und/oder Hyaluronidase enthält.

4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung der allgemeinen Formel (I) und die permeabilitätserhöhende Verbindung in wäßriger Lösung enthält.

5. Verwendung nach einer oder mehrerer der vorhergehenden Ansprüche 2-4, wobei der Mikrotubulen-Inhibitor der allgemeinen Formel (I) Vinblastin, Desacetoxy-vinblastin, Vincristin, Vindesin, Leurosin und/oder N-Formyl-leurosin darstellt.

6. Verwendung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche 2-5, wobei die Iontophorese mittels einer Iontophorese- Zwischeneinlage aus ein- oder mehrschichtigem saugfähigen Material durchgeführt wird, die die Kontaktlösung in ihrer mit der Hautoberfläche in Berührung zu bringenden Schicht enthält.

7. Verwendung nach Anspruch 6, daß die Iontophorese- Zwischeneinlage in einer der Oberfläche des zu behandelnden Körperteils angepaßten Form ausgebildet ist.

8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Konzentration des Mikrotubulen-Inhibitors 0,01-300 µg/cm² beträgt.