EP1353659A1 - Verwendung von neurotoxischen substanzen für die herstellung eines mittels zur behandlung von gelenkschmerzen - Google Patents

Verwendung von neurotoxischen substanzen für die herstellung eines mittels zur behandlung von gelenkschmerzen

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EP1353659A1
EP1353659A1 EP01900365A EP01900365A EP1353659A1 EP 1353659 A1 EP1353659 A1 EP 1353659A1 EP 01900365 A EP01900365 A EP 01900365A EP 01900365 A EP01900365 A EP 01900365A EP 1353659 A1 EP1353659 A1 EP 1353659A1
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EP
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neurotoxic
concentration
joint
cresol
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Withdrawn
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EP01900365A
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Mestex AG
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Publication date
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Definitions

  • the invention relates to the use of neurotoxic substances for the production of an agent for the treatment of joint pain according to the preamble of claim 1 and a method for applying this agent in the intracapsular space or in the joint lubrication bag of joints according to the preamble of claim 30.
  • an analgesic substance e.g. local anesthetics or morphine
  • the known method of synoviorthesis has the disadvantage of denaturing the structures, in particular the proteins, which are involved in the process of arthritis and sometimes arthrosis development also act as an inflammation trigger. This creates a fibrosis of the joint capsule which is less inflammatory and therefore less painful.
  • the fibrosis of the joint that occurs during the synoviorthesis reduces the hyperaemia that is usually present and is also to be treated, which also has therapeutic benefits.
  • the fibrotic scarring after synoviorthesis can lead to a reduced mobility of the joint, as well as to a reduced production of synovial fluid. This undesirable fibrosis of the joint capsule should be avoided and only the sensitive innervation of the joint should be switched off.
  • the invention seeks to remedy this.
  • the object of the invention is to search for suitable substances and to develop a method for injecting those substances which permanently damage the nerve endings responsible for nociception for prolonged analgesia without endangering the structures remote from the joint.
  • the invention solves the problem with the use of neurotoxic substances according to claim 1 and a method according to the features of claim 30.
  • the invention is described below for use in humans, in particular the doses indicated relate to human application. However, the invention is also suitable for the veterinary field, where adjustments in the dosage have to be made depending on the body weight of the respective animal.
  • Phenol and phenol derivatives including analogs and pharmacologically acceptable salts thereof, have proven to be particularly suitable substances for the preparation of an agent for the treatment of joint pain.
  • the cresols in particular ortho-, meta- and para-cresols and their derivatives, have proven to be effective.
  • the chloro-cresols are particularly suitable, in particular the 2-chloro-m-cresol, 3-chloro-p-cresol, 4-chloro-m-cresol, 3-chloro-o-cresol, 6-chloro-o -cresol, 2-chloro-p-cresol, 5-chloro-o-cresol, 6-chloro-m-cresol and 4-chloro-o-cresol.
  • Eugenol and thymol and their derivatives have also proven to be effective.
  • Alcohols especially ethyl alcohol, have proven to be a further preferred group of neurotoxic substances.
  • the cytostatics in particular those with neurophatic side effects, have proven to be a further preferred group of neurotoxic substances.
  • the so-called tubular and spindle poisons are particularly effective in disrupting axonal transport and reducing Waller's degeneration.
  • the taxanes have proven to be particularly efficient cytostatics, for example paclitaxel (> 200 mg / m 2 body surface), taxol (> 200 mg / m 2 body surface) and also vinca alkaloids such as: vincristine (1, 4 mg / m 2 body surface) , Vinblastine (6 mg / m 2 body surface), Vindesin (3 mg / m 2 body surface), Vinorelbine (30 mg / m 2 body surface), and finally also the marine cytostatics Aplidine, Didemnin B, Isohomohalichondrin B (IHB).
  • paclitaxel > 200 mg / m 2 body surface
  • taxol > 200 mg / m 2 body surface
  • cytostatic agents consists of alkylating substances, in particular of platinum complexes such as cisplatin (DDP) with 50-75 (up to 120) mg / m 2 body surface or 2 mg per kg body weight / week, or carboplatin (50 to 450 mgl ).
  • DDP cisplatin
  • carboplatin 50 to 450 mgl
  • the nitriles have proven to be a further preferred group of neurotoxic substances, preferably 1,3-butenenitrile (allyl cyanide) in an amount of> 20-40 mg / kg body weight; cis / trans-2-colored nitriles (crotonitriles) in an amount of> 50-100 mg / kg body weight; and 3,3'-iminodipropionitrile in an amount of 50-100 mg / kg body weight.
  • 1,3-butenenitrile allyl cyanide
  • crotonitriles crotonitriles
  • 3,3'-iminodipropionitrile in an amount of 50-100 mg / kg body weight.
  • Lidocaine preferably in a concentration of over 6%, max. Dose of 500 mg;
  • Prilocaine preferably in a concentration of over 3%, max. Dose of 600 mg;
  • Mepivacaine preferably in a concentration of over 5%, max. Dose of 500 mg; Bupivacaine, preferably in a concentration of over 1.5%, max. Dose of
  • Levobupivacaine preferably in a concentration above 5%
  • Etidocaine preferably in a concentration of over 2%, max. Dose of 300 mg;
  • Procaine preferably in a concentration of over 3%, max. Dose of 600 mg;
  • Chlorprocain preferably in a concentration of over 3%, max. Dose of 800 mg.
  • Tetracaine preferably in a concentration of over 2%, max. Dose of 100 mg.
  • the lidocaine compounds e.g. Lidocaine (8%) and its
  • Connections such as N-beta-phenylethyl lidocaine in high concentration.
  • the total amounts of local anesthetic to be used are approximately the same as the specified amounts for phenols and cresols.
  • acidic additives When using local anesthetics as a neurotoxic substance, acidic additives have been shown to have an effect-enhancing effect, for example NaHSO 3 to chloroprocaine. This lowers the pH to approximately 3, which increases the effect of the local anesthetic according to the invention.
  • the method according to the invention consists in injecting a neurotoxic, neurolytic, neuroparalytic or long-term analgesic substance (hereinafter referred to as "neurotoxic” substance in general and in particular in the claims) into a painful or diseased joint of the body in humans or animals.
  • the substance can either be left there or, after a certain exposure time, can be completely or partially sucked off again.
  • the therapeutic substance now diffuses to the sensitive nerve endings, which Directly or indirectly innervating the area of the joint, predominantly inhibits or damages it and thus leads to a reduced perception of the joint pain.
  • the joint capsule or the joint lubrication bag is used to concentrate the effect of the therapeutic substance on the location of the pain and thereby locally allow a higher concentration of the therapeutic substance than is possible without the protective joint capsule or the joint lubrication bag in the same concentration and tolerance would be possible and at the same time protect the vascular / nerve structures and other structures in the vicinity of the joint relatively.
  • long-term relief of the pain sensation emanating from the diseased ligament-capsule-joint complex is achieved by inhibiting or switching off the stimulus conduction.
  • This procedure can be used preventively or therapeutically.
  • the disinfectant effect of the neurotoxic substance kills potential infectious agents, a fact that can also be used therapeutically.
  • the procedure can be carried out with a thin, also non-arthroscopic needle.
  • the procedure does not pose a risk of infection, in contrast to the popular procedure of cortisone injection, which is highly locally promoting infection, since cortisone locally inhibits the immune system. • The procedure leads to sensitive denervation, ie the elimination of pain-guiding nerves.
  • an X-ray contrast agent e.g. a barium additive or an MRI contrast agent is used so that imaging control of the distribution of the neurotoxic substance in the intracapsular space is possible.
  • the following substances can be used as contrast agents: X-ray, CT: iodine-containing substances, e.g. triiodinated benzoates or lopamidol, ideally 30 - 80g / 100ml or z.
  • CT iodine-containing substances, e.g. triiodinated benzoates or lopamidol, ideally 30 - 80g / 100ml or z.
  • B. 5-10% of another contrast agent e.g. Barium.
  • MRI e.g. Gadolinium, e.g. per 1 ml: 469.01 mg gadopentate dimeglumide,
  • an antibiotic, disinfectant and / or sterilizing substance is added to the neurotoxic substance.
  • a viscous additive for example hyaluronic acid
  • a vasoconstrictor is used in addition to the neurotoxic substance, preferably adrenaline, noradrenaline or other similar, preferably alpha-adrenergic vasoconstrictors.
  • adrenaline the total dose of neurotoxin (ie toxic substance for the peripheral nervous system) and about a factor of 2 can be increased, since this increases the systemic
  • the adrenaline concentration can be (1: 10,000 to) 1: 80,000 to 1: 200,000.
  • the total dose of adrenaline is ⁇ 0.25 mg.
  • a 50 ml solution of 1: 200,000 adrenaline contains 0.25 mg of adrenaline.
  • an anti-inflammatory substance in addition to the neurotoxic substance, is used, e.g. non-steroidal anti-inflammatory drugs such as COX-2 inhibitors, acetylsalycylic acid, etc.
  • a steroid is used in addition to the neurotoxic substance in order to control an inflammatory reaction if this occurs. It can also be used to add a more causal treatment for painful, inflammatory joint diseases that supports symptomatic, neurolytic therapy.
  • Betamethasone has proven to be particularly suitable; e.g. 5 mg betamethasone as diproprionate (crystalline suspension) and 2 mg betamethasone as disodium phosphate (solution in 1 ml, can be added to the total amount to be injected). This solution is equivalent to 45/23 mg prednisone / prednisolone.
  • glycerol is used as a solvent in addition to the neurotoxic substance.
  • Glycerin also has neurotoxic properties (especially when it is injected intraneurally).
  • Glycerin also has a lubricating ability for the joint, so that a physical effect also occurs.
  • the concentration of glycerin is preferably between 10 and 95%.
  • an analgesic is used in addition to the neurotoxic substance in order to induce short-term analgesia cause in the event that the neurolytic effect is delayed and a painful period occurs first.
  • Highly concentrated, but normally dosed local anesthetics, for example the substances listed above, have proven to be particularly efficient.
  • glycerin as a solvent is that it is hyperbaric and in itself somewhat neurotoxic.
  • Some substances have been shown to have an effect-enhancing effect on the neurotoxic substances, for example antioxidants, preservatives and excipients, in particular sodium bisulfite (> 0.2%), NaHSO 3 , ammonium compounds, such as ammonium sulfate (NH) 2 SO , 2 - 10 (- 30%), polysorbate 80 (PS80) 0.025 mg / ml.
  • the neurotoxic substance is preferably dissolved in a solvent which is compatible with the body and is expediently injected in a volume which corresponds to the available space in the joint to be treated, so that it becomes bulky.
  • the advantage of an optimal distribution of the neurolytic substance is thus achieved.
  • the volume of liquid to be injected into the intracapsular area can be from 0.1 to 150 ml. For a finger joint, about max. 1ml, for the shoulder joint max. 10 ml, for the knee joint about 30 - 50 ml.
  • the dosage of the neurolytic substance depends on its absolute solubility in the chosen solution medium.
  • the capsule thickness of the affected joint has a significant influence on the dosage. The thicker the capsule, the more neurolytic substance is necessary.
  • the therapist After an optional, immediate or longer previous diagnostic injection of local anesthetics, the therapist inserted a syringe needle under the optional, simultaneous (image converter, CT, sonography, MRI, etc.) or subsequent (X-ray, CT, MRI, sonography, etc.) imaging control Joint space of a knee joint and injected 40 ml of a solution of m-chloro-cresol in glycerin into the intracapsular space. The patient felt significant relief from his symptoms just 14 hours after the procedure. This lasted for over 6 months.
  • the injected solution corresponded to that of Example 1, with the difference that for the imaging method to be used, 5 ml of a visible contrast medium (lopamidol in a concentration of 50 g / 100 ml) was added, which spread within the joint capsule after the injection and thus the The location of the injection needle and the distribution of the therapeutic substance within the capsule were documented.
  • the neurotoxic substance contained in the injected solution was aspirated again immediately after the injection. However, it can also be drawn off after a defined substance-dependent exposure time or not at all. The patient felt significant relief from his symptoms as early as 15 hours after the procedure. This lasted for over 8 months.
  • the therapist inserted a thin infusion catheter analogous to an epidural catheter into the affected joint and injected with a perfusor the neurotoxic substance, which in this case was low in concentration (2-5% chlorocresol, 5% hydrocortisone (optional), 80-95% glycerin, 0- 10% contrast agent) in the affected joint at a rate of 1- 10 ml / h for 12 h.
  • a drain catheter with an optionally defined drain resistance (eg 20 mm Hg) in order to achieve a fluid turnover.
  • the therapist After implantation of an artificial joint (e.g. knee), the therapist injected 50 ml of the neurotoxic substance into the resealed joint capsule (in another embodiment: in the periprosthetic area without a capsule). This minimized postoperative pain.
  • the neurotoxic substance was also concentrated in this case (5% chlorcresol in glycerol as solvent) to enable later re-innervation.
  • the neurotoxic substance (here highly concentrated: 5% chorosol in glycerol) could be injected into the (Neo) capsule around the prosthesis, which led to the patient having a permanent (over a year ) Pain relief was experienced within a few (6-12) hours.
  • the infection around the prosthesis was largely contained and, in some cases, even completely eliminated by diffusion of the neurotoxic substance (which also had an antiseptic effect) along the prosthesis socket and around the socket.
  • This treatment can optionally be supported with systemically administered antibiotics (e.g. with rifampicin 450 mg, ciprofloxacin 750 mg).
  • the neurotoxic substance was injected into the joint. Again, the distribution of the substance could be checked by imaging with the addition of the appropriate contrast agents. An anti-inflammatory substance was optionally added A few minutes after the injection, the pain persisted permanently, so that the patient with physiotherapy regained the mobility lost due to the capsulitis.With this application, only a temporary analgesia (2-3 weeks) is sometimes desired, which is why the concentration of the neurotoxic substance is here was kept rather low (2-3% chlorocresol).
  • the therapist injected 5 ml of a neurotoxic substance consisting of 8% phenol and 5% cortisone in glycerol as a solvent into a chronically inflamed bursa trochanterica (trochanter major) of the hip.
  • the therapist injected 1 ml of a neurotoxic substance consisting of 15% lidocaine, adrenaline (1: 80000) and 5% contrast medium in physiological saline as a solvent into a painful, arthrotic finger joint. After about 15 minutes, the patient's symptoms disappeared for several months. The correct position of the injection needle could be documented using the contrast medium.
  • the therapist injected a mixture of 5% chlorocresol, 10% lidocaine and vinkristine in an amount of 0.7 mg / m 2 body surface in glycerol as a solvent.
  • This mixture was particularly effective because its components injure the nerves to be damaged in different ways.
  • the effect of chlorocresol is that it dissolves the nerve membrane, that of lidocaine, that it nerves via irreversible receptor blocking, as well as toxic intracellular Ca release and destroyed that of Vinkristin that it was the
  • Nerve regeneration is permanently prevented and axonal transport inhibited.
  • the mixture additionally contained adrenaline 1: 80000 and 10%

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von neurotoxischen Substanzen, welche insbesondere für das Axon und die nociceptiven Nervenendigungen toxisch wirken, für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gelenkschmerzen.

Description

VERWENDUNG VON NEUROTOXISCHΞN SUBSTANZEN FÜR DIE HERSTELLUNG EINES MITTELS ZUR BEHANDLUNG VON GELENKSCHMERZΞN
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von neurotoxischen Substanzen für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gelenkschmerzen gemäss dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1 und ein Verfahren zur Applikation dieses Mittels in den intrakapsulären Raum oder in den Gelenkschmierbeutel von Gelenken gemäss dem Oberbegriff des Patentanspruchs 30.
Von Gelenken ausgehende Schmerzen haben ihren Ursprung häufig im Bereich der Gelenkkapsel oder im gelenknahen Bereich des Knochens. Dabei können viele Ätiologien in Frage kommen, z.B. arthrotische oder arthritische Krankheitsformen, mechanische oder andere Reizung der gelenknahen Knochenoberfläche, Reizung oder Verletzung der Gelenksbandstrukturen, Infekte, autoimmune Prozesse, u.s.w.. In allen Fällen, welche im Rahmen dieser Erfindung von Interesse sind, gehen die entstehenden Schmerzen von nociceptiven Nervenfasern im gelenknahen Bereich aus. Nociceptive Nervenfasern werden auch als C-Fasern und A-delta Fasern bezeichnet. Wird in ein so erkranktes Gelenk eine analgetische Substanz (z.B. Lokalanästhetika oder Morphine) injiziert, so werden die Beschwerden des Patienten gelindert. Allerdings haben die heute gebräuchlichen Substanzen eine nur beschränkte Wirkdauer, weshalb die Beschwerden meistens zurückkehren.
Zur Therapie schmerzhaft erkrankter Gelenke werden heute generell folgende Verfahren angewendet:
• Physiotherapie/Bewegungstherapie
• Systemische analgetische/antiphlogistische Therapie (etc.)
• Lokale analgetische/antiphlogistische Verfahren (etc.)
• Operative Verfahren:
• Arthroskopisch: Debridement, Gelenkstoilette, etc.
• Offen/Mini-offen: Gelenksersatz, Gelenkversteifung, etc. In der Literatur wurden auch schon eine Reihe von bekannten Substanzen zur Therapie schmerzhafter, entzündlicher Gelenke vorgeschlagen, insbesondere:
• Osmiumsäure oder radioaktive Substanzen wie Technetium 99, welche zu einer Synoviorthese führen;
• Injektion von Lokalanästhetika, Hyaluronsäurepräparaten (etc.)
• Injektion von Antiphlogistika
• Injektion von Kontrastmitteln zur Gelenksdiagnostik
• Gelenkspülung zur Gelenkstoilette
• Chemische, thermische, elektrische oder chirurgische Ablation der gelenksversorgenden Nerven.
Alle bisher verwendeten Substanzen und Verfahren führen nur zu einer relativ kurzfristigen oder unvollständigen Schmerzfreiheit oder verursachen bleibende Schädigungen am Gelenk.
So besteht beispielsweise beim bekannten Verfahren der Synoviorthese der Nachteil der Denaturierung der Strukturen, insbesondere der Proteine, welche im Prozess der Arthritis und z.T. auch Arthroseentwicklung als Entzündungsauslöser wirken. Dabei entsteht eine Fibröse der Gelenkkapsel welche weniger entzündlich und somit auch weniger schmerzhaft ist. Gleichzeitig wird durch die bei der Synoviorthese auftretende Fibröse des Gelenkes die zumeist vorhandene und dabei ebenfalls zu behandelnde Hyperämie vermindert, woraus sich ebenfalls therapeutischer Nutzen ergibt. Die fibrotische Vernarbung nach Synoviorthese kann aber zu einer verminderten Beweglichkeit des Gelenkes führen, sowie zu einer verminderten Produktion von Synovialflüssigkeit. Diese unerwünschte Fibröse der Gelenkskapsel sollte vermieden und nur die sensible Innervation des Gelenkes ausgeschaltet werden.
Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde geeignete Substanzen zu suchen und ein Verfahren zur Injektion solcher Substanzen zu entwickeln, welche die für die Nociception verantwortlichen Nervenendigungen zur längerdauernden Analgesie dauerhaft schädigen, ohne die gelenkfernen Strukturen zu gefährden. Die Erfindung löst die gestellte Aufgabe mit der Verwendung neurotoxischer Substanzen gemäss Anspruch 1 und einem Verfahren gemäss den Merkmalen des Anspruchs 30.
Die Erfindung wird im folgenden für die Anwendung beim Menschen beschrieben, insbesondere beziehen sich die angegeben Dosierungen auf die Humanapplikation. Die Erfindung eignet sich aber auch für den Veterinärbereich, wobei dort Anpassungen in der Dosierung vorgenommen werden müssen in Abhängigkeit vom Körpergewicht des jeweiligen Tieres.
Als besonderes geeignete Substanzen zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gelenkschmerzen haben sich Phenol und Phenolderivate, einschliesslich von Analogen und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon erwiesen. Von den Phenolderivate haben sich vorallem die Kresole, insbesondere ortho-, meta-, und para- Kresole und ihre Derivate als wirksam erwiesen. Von den Kresolderivate eigenen sich vorallem die Chloro-Kresole, insbesondere das 2-Chloro-m-kresol, 3-Chloro-p-kresol, 4-Chloro-m-kresol, 3-Chloro-o-kresol, 6-Chloro-o-kresol, 2-Chloro-p-kresol, 5-Chloro- o-kresol, 6-Chloro-m-kresol und 4-Chloro-o-kresol. Auch Eugenol und Thymol und ihre Derivate haben sich als wirksam erwiesen.
Als weitere bevorzugte Gruppe von neurotoxischen Substanzen haben sich die Alkohole, insbesondere Aethylalkohol erwiesen.
Als weitere bevorzugte Gruppe von neurotoxischen Substanzen haben sich die Zytostatika, insbesondere solche mit neurophatischen Nebenwirkungen, erwiesen. Von besonderer Wirksamkeit sind die sogenannte Tubulus- und Spindelgifte zur Störung des axonalen Transportes und zur Verminderung der Wallerschen Degeneration. Als besonderes effiziente Zytostatika haben sich die Taxane erwiesen, z.B. Paclitaxel (>200 mg/m2 Körperoberfläche), Taxol (>200 mg/m2 Körperoberfläche) sowie auch die Vinca Alkaloide wie: Vincristin (1 ,4 mg/m2 Körperoberfläche), Vinblastin (6 mg/m2 Körperoberfläche), Vindesin (3 mg/m2 Körperoberfläche), Vinorelbine (30 mg/m2 Körperoberfläche), sowie schliesslich auch die marinen Zytostatika Aplidine, Didemnin B, Isohomohalichondrin B (IHB). Eine weitere wirksame Gruppe von Zytostaktika besteht aus alkylierenden Substanzen, insbesondere von Platin-Komplexen wie Cisplatin (DDP) mit 50-75 (bis 120) mg/m2 Körperoberfläche oder 2 mg pro kg Körpergewicht/Woche, oder Carboplatin (50 bis 450 mgl).
Als weitere bevorzugte Gruppe von neurotoxischen Substanzen haben sich die Nitrile erwiesen, vorzugsweise 1 ,3-Butennitril (Allylcyanid) in einer Menge von > 20-40 mg/kg Körpergewicht; cis/trans-2-Buntennitrile (Crotonitrile) in einer Menge von > 50-100 mg/kg Körpergewicht; sowie 3,3'-lminodipropionitrile in einer Menge von 50-100 mg/kg Körpergewicht.
Als weitere bevorzugte Gruppe von neurotoxischen Substanzen haben sich die
Lokalanästhetika erwiesen. Als besonders effizient wirkend haben sich hochkonzentrierte, jedoch normal dosierte Lokalanästhetika erwiesen, z.B.
Lidocain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 6 %, max. Dosis von 500 mg;
Prilocain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %, max. Dosis von 600 mg;
Mepivacain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 5 %, max. Dosis von 500 mg; Bupivacain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 1 ,5 %, max. Dosis von
150 mg;
Levobupivacain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 5 %;
Ropivacain in einer Konzentration von über 2 %;
Etidocain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 2 %, max. Dosis von 300 mg;
Procain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %, max. Dosis von 600 mg;
Chlorprocain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %, max. Dosis von 800 mg.
Tetracaine, vorzugsweise in einer Konzentration von über 2 %, max. Dosis von 100 mg.
Im weiteren auch die Lidocain-Verbindungen, z.B. Lidocain (8%) und seine
Verbindungen, wie z.B. N-beta-phenylethyl-Lidocain in hoher Konzentration.
Die zu verwendenden Gesamtmengen an Lokalanästhetikum sind ungefähr gleich wie die angegebenen Mengen für Phenole und Kresole.
Bei der Verwendung von Lokalanästhetika als neurotoxische Substanz haben sich saure Zusatzstoffe als wirkungsverstärkend erwiesen, so z.B. NaHSO3 zu Chlorprocain. Dadurch wird der pH-Wert auf ca. 3 erniedrigt, was die erfindungsgemässe Wirkung des Lokalanästhetikums verstärkt.
Die oben aufgeführten erfindungsgemässen Substanzgruppen zeichnen sich durch folgende vorteilhafte Eigenschaften aus:
Langzeitige Wirkung
Einzeitig einsetzbar
Systemisch nicht toxisch in wirksamer Dosis
Prädominant neurotoxisch/-lytisch für sensible Fasern, weniger für proprioceptive
Fasern und für motorische Fasern
Schnell wirksam
Nicht toxisch für Synovia
Nicht toxisch für Knochen
Nicht toxisch für Ligamente
Nicht toxisch für Knorpel
Nicht toxisch für Blutgefässe
Nicht schmerzhaft bei Injektion
Wenig oder reversibel schädlich bei Austritt aus der Gelenkskapsel
Löslich und injizierbar
Mit den gewünschten Zusatzstoffen vermischbar
Bei Läsion von Motoneuronen Erholung möglich
Nicht entzündungsfördernd
Keimtötend
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, eine neurotoxische, neurolytische, neuroparalytische oder langfristig analgetische Substanz (im folgenden und insbesondere in den Patentansprüchen insgesamt als "neurotoxische" Substanz bezeichnet), in ein schmerzhaftes oder erkranktes Gelenk des Körpers bei Mensch oder Tier zu injizieren. Die Substanz kann entweder dort belassen werden oder nach einer gewissen Einwirkzeit wieder vollständig oder teilweise abgesogen werden. Die therapeutische Substanz diffundiert nun zu den sensiblen Nervenendigungen, welche direkt oder indirekt den Bereich des Gelenkes innervieren, hemmt oder schädigt diese prädominant und führt damit zu einer verminderten Wahrnehmung der Gelenkschmerzen. Neu an diesem Verfahren ist, dass die Gelenkskapsel oder der Gelenkschmierbeutel dazu verwendet wird die Wirkung der therapeutischen Substanz auf den Ort der Schmerzentstehung zu konzentrieren und dadurch lokal eine höhere Konzentration der therapeutischen Substanz zu erlauben, als es ohne die schützende Gelenkskapsel oder den Gelenkschmierbeutel in der gleichen Konzentration und Verträglichkeit möglich wäre und gleichzeitig die Gefäss-/Nervenstrukturen und andere Strukturen in der Nähe des Gelenkes verhältnismässig zu schonen. Somit wird eine langfristige Linderung der vom dem erkrankten Band-Kapsel-Gelenk-Komplex ausgehenden Schmerzempfindung durch Hemmung oder Ausschaltung der Reizleitung erlangt. Dieses Verfahren kann sowohl präventiv oder therapeutisch angewandt werden. Gleichzeitig werden durch die desinfizierende Wirkung der neurotoxischen Substanz potentielle Infektionserreger abgetötet, ein Umstand, der auch therapeutisch genutzt werden kann.
Die Vorteile der erfindungsgemässen Verwendung der neurotoxischen Substanzen und des erfindungsgemässen Verfahrens zu deren Injektion in die Gelenkkapsel oder in den Gelenkschmierbeutel sind die folgenden:
• Die intraartikuläre Injektion von selektiv neurotoxischen Substanzen zur analgetischen Therapie von Gelenken führt zu einer weitgehenden Schonung der Kapsel-Bandstrukturen, der Synovia und der Knorpel-Knochenstrukturen und somit zur Erhaltung der physiologischen Verhältnisse.
• Die Nutzung der Gelenkskapsel als natürliche Grenze der Verteilung einer neurotoxischen Substanz.
• Die Wirkungsentfaltung der neurotoxischen Substanzen ist nicht von spezifischen neuronalen Epitopen abhängig.
• Das Verfahren ist durch Nicht-Spezialisten durchführbar.
• Das Verfahren ist mit einer dünnen, auch nicht-arthroskopischen Nadel durchführbar.
• Das Verfahren ist nicht infektionsgefährdend, im Gegensatz zum beliebten Verfahren der Cortisoninjektion, welches stark lokal infektionsfördernd ist, da Cortison lokal das Immunsystem hemmt. • Das Verfahren führt zu einer sensiblen Denervation, d.h. einer Ausschaltung von schmerzleitenden Nerven.
• Erweiterung des Gelenksbeweglichkeit durch Aufhebung der schmerzhaften Bewegungseinschränkung im Gegensatz zur Synoviorthose, bei welcher durch die entstehende Kapselfibrose eine Bewegungseinschränkung erfolgt.
• Positive Vorbereitung für eine spätere Arthroplastik. Durch die skierotisierende Wirkung der neurotoxischen Substanz (einerseits als Folge einer chemischbiologischen Reaktion anderseits durch die mechanische Belastung bei der schmerzfreien Gelenksbenutzung) erhält der gelenknahe Knochen eine für den späteren Halt einer Prothese vorteilhaftere Struktur.
• Keine lokale Fettgeweberesorption (Lipolyse)
• Keine Schwächung von kollagenen Sehnen/Band/Kapsel-Strukturen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein Röntgenkontrastmittel, z.B. ein Bariumzusatz oder ein MRI-Kontrastmittel verwendet, so dass eine bildgebende Kontrolle der Verteilung der neurotoxischen Substanz im intrakapsulären Raum möglich ist. Als Kontrastmittel können je nach Verfahren folgende Substanzen verwendet werden: Röntgen, CT: Jodhaltige Substanzen, z.B. trijodierte Benzoate oder lopamidol, idealerweise 30 - 80g/100ml oder z. B. 5 - 10% eines anderen Kontrastmittels, z.B. Barium. MRI: z.B. Gadolinium, z.B. pro 1 ml: 469,01mg Gadopentat Dimeglumid,
0,99mg Meglumin, 0,4mg Diethylentriamin-pentaacetät.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz eine antibiotische, desinfizierende und/oder sterilisierende Substanz beigefügt.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein viskoser Zusatzstoff, z.B. Hyaluronsäure, vorzugsweise mit einer Konzentration von 0,1-10,0 mg/ml Injektionslösung verwendet, was zu einer mechanischen Gleitverbesserung des Gelenkes führt. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein Vasokonstriktor verwendet, vorzugsweise Adrenalin, Noradrenalin oder andere, ähnliche, vorzugsweise alpha-adrenerge Vasokonstriktoren. Mit Adrenalin kann die Gesamtdosis des Neurotoxins (d.g. für das periphere Nervensystems toxische Substanz) und zirka den Faktor 2 gesteigert werden, da so die systemische
Wirkung durch die verminderte Resorption reduziert wird. Die Adrenalinkonzentration kann (1 :10'000 bis) 1 :80'000 bis 1 :200'000 betragen. Die Gesamtdosis an Adrenalin liegt bei < 0,25 mg. Eine 50 ml Lösung von 1 :200'000 Adrenalin enthält 0,25 mg Adrenalin.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz eine antiphlogistisch wirkende Substanz verwendet, z.B. nicht-steroidale Antirheumatika wie COX-2 Hemmer, Acetylsalycylsäure, u.s.w.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein Steroid verwendet, um beim allfälligen Auftreten einer entzündlichen Reaktion diese zu kontrollieren. Ausserdem kann man damit eine eher kausale Behandlung von schmerzhaften, entzündlichen Gelenkserkrankungen hinzufügen, welche die symptomatische , neurolytische Therapie unterstützt. Als besonders geeignet hat sich Betamethason erwiesen; z.B. 5 mg Betamethason als Diproprionat (kristalline Suspension) und 2 mg Betamethason als Dinatriumphosphat (Lösung in 1 ml, kann der total zu injizierenden Menge beigefügt werden). Diese Lösung ist äquivalent zu 45/23 mg Prednison/Prednisolon.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz Glyzerin als Lösungsmittel verwendet. Glyzerin besitzt ebenfalls neurotoxische Eigenschaften (insbesondere aber wenn es intraneural gespritzt wird). Im weiteren besitzt Glyzerin eine Schmierfähigkeit für das Gelenkes, so dass auch eine physikalische Wirkung auftritt. Die Konzentration an Glyzerin beträgt vorzugsweise zwischen 10 und 95 %.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein Analgetikum verwendet, um eine kurzzeitige Analgesie zu bewirken, für den Fall dass die neurolytische Wirkung sich verzögert und zuerst eine schmerzhafte Periode auftritt. Als besonders effizient wirkend haben sich hochkonzentrierte, jedoch normal dosierte Lokalanästhetika erwiesen, z.B. die weiter oben aufgeführten Substanzen.
Als Lösungsmedium kann anstelle von Glyzerin auch Wasser, Kochsalzlösung, Sodiumiothalamate, lophendylat, Ricin, Poly-Ethlenglycol oder Propylenglycol verwendet werden . Der Vorteil von Glyzerin als Lösungsmittel ist, das dieses hyperbar und an sich auch schon etwas neurotoxisch ist.
Einige Stoffe haben sich als wirkungsverstärkend für die neurotoxischen Substanzen erwiesen, so z.B. Antioxidantien, Preservative und Excipienten, insbesondere Natriumbisulfit (> 0,2 %), NaHSO3, Ammonium-Verbindungen, wie Ammoniumsulfat (NH )2SO , 2 - 10 (-30%), Polysorbat 80 (PS80) 0,025 mg/ml.
Die neurotoxische Substanz ist bevorzugt in einem körperverträglichen Lösungsmittel gelöst und wird zweckmässigerweise in einer Volumenmenge injiziert, welche dem verfügbaren Platz im zu behandelnden Gelenk entspricht, so dass dieses prallvoll wird. Damit wird der Vorteil einer optimalen Verteilung der neurolytischen Substanz erreicht. Es ist aber auch möglich weniger Flüssigkeit zu injizieren, dann muss aber das Gelenk gut bewegt werden zur besseren Verteilung der neurolytischen Substanz. Das in den intrakapsulären Bereich zu injizierende Flüssigkeitsvolumen kann von 0,1 bis 150 ml betragen. Für ein Fingergelenk genügen etwa max. 1ml, für das Schultergelenk max. 10 ml, für das Kniegelenk etwa 30 - 50 ml.
Die Dosierung der neurolytischen Substanz hängt von der deren absoluten Löslichkeit im gewählten Lösungsmedium ab. Einen wesentlichen Einfluss auf die Dosierung hat die Kapseldicke des betroffenen Gelenkes. Je dicker die Kapsel, desto mehr neurolytische Substanz ist notwendig.
Bei einer Verwendung von Chlorocresol als neurolytische Substanz in Glyzerin als körperverträgliches Lösungsmittel sollte zweckmässigerweise ein Mengenverhältnis von Chorokresol : Glyzerin im Bereich von 1:5 bis 1 :70, vorzugsweise von 1 :40 bis 1 :50 gewählt werden. Bei einer Verwendung von Phenol in Glyzerin sollte zweckmässigerweise ein Konzentrationsbereich von 0,5 - 40,0 %, vorzugsweise von 3 - 12% gewählt werden.
Um die Erfindung besser zu verdeutlichen, werden nachstehend einige Beispiele vorteilhafter Ausführungsformen beschrieben.
Beispiel 1 :
Nach fakultativer, unmittelbar oder länger vorhergehender diagnostischer Injektion von Lokalanästhetika brachte der Therapeut unter fakultativer, simultaner (Bildwandler, CT, Sonographie, MRI, etc.) oder nachträglicher (Röntgen, CT, MRI, Sonographie, etc.) bildgebender Kontrolle eine Spritzennadel in den Gelenksraum eines Kniegelenkes und injizierte 40 ml einer Lösung von m-Chlor-kresol in Glycerin in den intrakapsulären Raum. Der Patient verspürte bereits 14 Stunden nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 6 Monate an.
Beispiel 2:
Die injizierte Lösung entsprach derjenigen von Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass für das zu verwendende bildgebende Verfahren 5 ml eines sichtbaren Kontrastmittels (lopamidol in einer Konzentration von 50g/100 ml) zugesetzt wurde, welches sich nach der Injektion innerhalb der Gelenkskapsel ausbreitete und so die Lage der Injektionsnadel und die Verteilung der therapeutischen Substanz innerhalb der Kapsel dokumentierte. Die in der injizierten Lösung enthaltene neurotoxische Substanz wurde unmittelbar nach erfolgter Injektion wieder abgesogen. Sie kann aber auch nach einer definierten substanzabhängigen Einwirkzeit oder gar nicht wieder abgesogen werden. Der Patient verspürte bereits 15 Stunden nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 8 Monate an.
Beispiel 3:
Der Therapeut legte einen dünnen Infusionskatheter analog zu einem Epiduralkatheter in das betroffene Gelenk ein und injizierte mit einem Perfusor die in diesem Falle niedrig konzentrierte neurotoxische Substanz (2-5% Chlorkresol, 5 % Hydrocortison (fakultativ), 80-95 % Glyzerin, 0-10% Kontrastmittel) in das betroffene Gelenk mit einer Rate von 1- 10 ml/h während 12 h. Fakultativ legte er noch einen Abflusskatheter ein mit einem fakultativ definierten Abflusswiderstand (z.B. 20 mm Hg), um einen Flüssigkeitsumsatz zu erreichen. Mit dieser Methode erreichte der Therapeut eine gleichmässige Infiltration des schmerzhaften Gelenkes, ohne grosse Konzentrationsspitzen. Ausserdem konnte so die Einwirkzeit besser definiert werden.
Bei einer nachfolgenden Arthroskopie nach 1 , 2, 7, 14 und 28 d konnte gezeigt werden, dass nur sehr wenig entzündliches Gewebe vorhanden war. Der Patient verspürte bereits 12 Stunden nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 1 Jahr an.
Beispiel 4:
Nach Implantation eines Kunstgelenkes (z.B.. Knie) injizierte der Therapeut 50 ml der neurotoxischen Substanz in die wieder verschlossene Gelenkskapsel (bei einem weiteren Ausführungsbeispiel: in den periprothetischen Bereich ohne Kapsel). Dadurch konnten die postoperativen Schmerzen minimiert werden. Die neurotoxische Substanz war aueh in diesem Falle niedrig konzentriert (5 % Chlorcresol in Glyzerin als Lösungsmittel), um eine spätere Reinnervation zu ermöglichen.
Beispiel 5:
Bei einem Patienten mit schmerzhafter septischer Lockerung einer Hüfttotalendoprothese konnte die neurotoxische Substanz (hier hochkonzentriert: 5 % Chorkresol in Glyzerin) in die (Neo)-Kapsel um die Prothese gespritzt werden, was dazu führte, dass der Patient darauf eine dauerhafte (über ein Jahr) Linderung der Schmerzen innerhalb von wenigen (6-12) Stunden erfuhr. Ausserdem wurde die Infektion um die Prothese durch die Diffusion der neurotoxischen Substanz (welche ebenfalls antiseptisch wirkte) entlang des Prothesenschaftes und um die Pfanne stark eingedämmt und in einigen Fällen sogar komplett eliminiert werden. Fakultativ kann diese Behandlung mit systemisch verabreichten Antibiotika (z.B. mit Rifampicin 450 mg, Ciprofloxacin 750 mg) unterstützt werden.
Radiologisch konnte eine Konsolidierung der Knochensubstanz um die Prothese gezeigt werden. Beispiel 6:
Bei einem Patienten mit schmerzhafter Kapsulitis von Gelenken (z. B. „Frozen shoulder") wurde die neurotoxische Substanz in das Gelenk injiziert. Wiederum konnte die Verteilung der Substanz, bei Zusatz der entsprechenden Kontrastmittel bildgebend kontrolliert werden. Fakultativ wurde eine antiphlogistisch wirksame Substanz beigemischt. Wenige Minuten nach der Injektion Hessen die Schmerzen dauerhaft nach, so dass der Patient mit Physiotherapie die durch die Kapsulitis verlorene Beweglichkeit wiedergewann. Bei dieser Anwendung ist manchmal lediglich eine vorübergehende Analgesie (2-3 Wochen) gewünscht, weshalb hier die Konzentration der neurotoxischen Substanz eher tief gehalten wurde (2-3 % Chlorocresol).
Beispiel 7:
Der Therapeut injizierte in einen chronisch entzündeten Schleimbeutel (Bursa trochanterica) übenden Trochanter major der Hüfte 5 ml einer neurotoxischen Substanz bestehend aus 8 % Phenol und 5 % Cortison in Glycerin als Lösungsmittel.
Innerhalb von 60 Minuten verschwanden die Beschwerden des Patienten, der mehrere
Jahre an dieser Stelle beschwerdefrei blieb.
Beispiel 8:
Der Therapeut injizierte 1 ml einer neurotoxischen Substanz bestehend aus 15 % Lidocain, Adrenalin (1:80000) sowie 5 % Kontrastmittel in physiologischer Kochsalzlösung als Lösungsmittel in eine schmerzhaftes, arthrotisches Fingergelenk. Nach circa 15 Minuten verschwanden die Beschwerden des Patienten für mehrere Monate. Die korrekte Position der Injektionsnadel konnte mittels des Kontrastmittels dokumentiert werden.
Beispiel 9:
Der Therapeut injizierte eine Mischung aus 5 % Chlorkresol, 10 % Lidocain sowie Vinkristin in einer Menge von 0,7 mg/m2 Körperoberfläche in Glycerin als Lösungsmittel. Dies Mischung zeigte ein besonders nachhaltige Wirksamkeit, da ihre Komponenten die zu schädigenden Nerven auf verschiedene Weise verletzen. Die Wirkung des Chlorkresols besteht darin, dass es die Nervenmembran auflöst, diejenige des Lidocains, dass es die Nerven über irreversible Rezeptoblockierung, sowie über toxische intrazelluläre Ca-Freisetzung zerstört und diejenige des Vinkristin, dass es die
Nervenregeneration dauerhaft verhindert und den axonalen Transport inhibiert.
Bei einer Variante enthielt die Mischung zusätzlich Adrenalin 1 :80000 und 10 %
Kontrastmittel als Hilfsstoffe.
Alle Varianten dieser Mischung erwiesen sich als besonders wirkungsvoll für die dauerhafte Nervenzerstörung.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von neurotoxischen Substanzen für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gelenkschmerzen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen prädominant toxisch für schmerzleitende (nociceptive) Nervenfasern sind.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen aus derjenigen Gruppe ausgewählt sind, welche für das Axon und die nociceptiven Nervenendigungen toxisch sind.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen für motorische und für propioceptive Nervenfasern weniger neurotoxisch sind als für sensible Nervenfasern.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen zur folgenden Gruppe gehören: Phenol und Phenolderivaten einschliesslich von Analogen und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolderivate zur Gruppe der Kresole, insbesondere ortho-, meta, und para-Kresole und ihrer Derivate gehören.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kresolderivate die Chloro-Kresole umfassen, insbesondere 2-Chloro-m-kresol, 3-Chloro-p-kresoI, 4- Chloro-m-kresol, 3-Chloro-o-kresol, 6-Chloro-o-kresol, 2-Chloro-p-kresol, 5- Chloro-o-kresol, 6-Chloro-m-kresol und 4-Chloro-o-kresol.
8. Verwendung nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolderivate zur Gruppe der Eugenole und seiner Derivate gehören.
9. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolderivate zur Gruppe der Thymole und seiner Derivate gehören.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen zur folgenden Gruppe gehören: Alkohole, vorzugsweise Aethylalkohol.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen zur folgenden Gruppe gehören: Lokalanästhetika, vorzugsweise zusammen mit einem sauren, den pH-Wert senkenden Zusatzstoff.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Lidocain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 6 %.
13. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Prilocain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %.
14. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Mepivacain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 5 %.
15. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Bupivacain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 1 ,5 %.
16. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Levobupivacain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 5 %.
17. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Ropivacain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 2 %.
18. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Etidocain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 2 %.
19. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Procain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %.
20. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Chlorprocain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %.
21. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Tetracain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 2 %.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen zur folgenden Gruppe gehören: Zytostatika, vorzugsweise Paclitaxel, Taxol, Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbine, Aplidine, Didemnin B, Isohomohalichondrin B (IHB), Cisplatin oder Carboplatin.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen zur folgenden Gruppe gehören: Nitrile, vorzugseise 1 ,3- Butennitril (Allylcyanid), cis/trans-2-Buntennitrile (Crotonitrile), 3,3'- Iminodipropionitrile.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zu den neurotoxischen Substanzen ein Röntgenkontrastmittel verwendet wird, vorzugsweise gadoliniumhaltige, jodhaltige oder bariumhaltige Substanzen.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zu den neurotoxischen Substanzen Glyzerin verwendet wird, vorzugsweise in einer Konzentration von 10 bis 95 Gew.-Prozent.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zu den neurotoxischen Substanzen Steroide verwendet werden.
27. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zu den neurotoxischen Substanzen ein Vasokonstriktor verwendet wird, vorzugsweise Adrenalin, Noradrenalin, Phenylephrin oder Omipressin.
28. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen in einem körperverträglichen Lösungsmittel gelöst sind, vorzugsweise Glyzerin, lophendylat oder Propylenglykol.
29. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen zur Denervation in den degenerativ erkrankten Gelenken verwendet werden.
30. Verfahren zur Behandlung von Gelenkschmerzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine neurotoxische Substanz in den intrakapsulären Bereich oder in den Gelenkschmierbeutel des von Schmerzen betroffenen Gelenkes injiziert wird.
31. Verfahren zur Behandlung von Gelenkschmerzen nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxische Substanz in einem körperverträglichen Lösungsmittel gelöst ist und vorzugsweise ein Flüssigkeitsvolumen von 0,1 bis 150 ml in den intrakapsulären Bereich oder in den Gelenkschmierbeutel des von Schmerzen betroffenen Gelenkes injiziert wird.
32. Verfahren nach Anspruch 30 oder 31 , dadurch gekennzeichnet, dass die nociceptiven Nervenfasern durch die neurotoxische Substanz für mindestens 14 Tage schmerzunempfindlich gemacht werden.
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