DE2326600A1

DE2326600A1 - Arzneimittel zur behandlung von schocksymptomen

Info

Publication number: DE2326600A1
Application number: DE2326600A
Authority: DE
Inventors: Osamu Ikeda; Motohiko Kato
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-05-24
Filing date: 1973-05-24
Publication date: 1973-12-06
Also published as: ZA733500B; US3860706A; DE2326600C2; JPS497414A; CA1007161A

Description

"Arzneimittel zur Behandlung von Schocksymptomen"

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Schocksymptomen, insbesondere Arzneimittel, die N -2^I^O-ädenosin-^'jS'-cyclo-monophosphat (D-CAMP) und/oder 2'-Q-Monobutyryl-adenosin-3', 5' ~cyclo-mcmop^osphat(M-CAMP) als Wirkstoffe enthalten.

Es sind viele Schocks, z. B. Farkoseschocks, postoperative Schocks, Blutungsschocks oder Endotoxinschocks, bekannt. Beim Auftreten dieser Schocks werden beim lebenden Organismus Veränderungen, z. B. eine Erniedrigung der Blutmenge, eine Verminderung des Herzminutenvolumens , Elutdruckabfall oder schneller Puls, beobachtet. Es wurde gefunden, daß cyc.lisch.es Adenosinmonophosphat (CAMP) bei einigen der vorgenannten Symptome wirksam ist, CAMP kann jedoch nicht klinisch angewendet werden, da bei seiner Verwendung die Blutzufuhr der Arteria renalis rasch zurückgeht oder die Menge des ausgeschiedenen Urins abnimmt, .mit, dem Ergebnis, daß die Symptome ziemlich ernst werden.

Im Rahmen der Erfindung wurden ausgedehnte Untersuchungen über die Therapie von Schocksymptomen unter Verwendung verschiedener Substanzen durchgeführt, wobei gefunden wurde,-daß die vorgenannten D-CAMP und M-CAMP eine wirkungsvolle Behandlung dieser Schocles erlauben und ausgezeichnete'; Ver-

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bindurgen darstellen, die ohne den Abfall der Blutzufuhr der Arteria renalis und der Verminderung der ausgeschiedenen Urinmenge klinisch verwendbar sind.

Somit betrifft die Erfindung Arzneimittel zur Behandlung von Schocksymptomen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an IT -2' -O-Dibutyryl-adenosin-3', 5 ' -cyclo-monophosphat (D-CAMP) und/oder 2'-O-Monobutyryl-adenosin-3',5'-cyolo-monophosphat (M-CAMP) oder deren Salzen. ·

Bei der Untersuchung des Einflusses von D-CAMP und M-CAMP auf den Fließzustand des Blutes und auf verschiedene Faktoren des Blutgerinnungssystems von Hunden und Kaninchen mit künstlich hervorgerufenem Endotoxinschock wurden ausgezeichnete Ergebnisse erhalten. Der oben genannte Einfluß wird nachfolgend im einzelnen anhand der Beispiele und der Zeichnungen beschrieben, die den·Einfluß von D-CAMP und M-CAMP auf den Endotoxinschock zeigen und in denen zum Vergleich auch diejenigen Falle aufgeführt sind, in denen kein Wirkstoff verabreicht wurde.

In den Zeichnungen zeigt

Fig. 1 die Pulsfrequenz, Fig. 2 das Herzminutenvolumen, Fig. 3 den mittleren Arteriendruck, Fig. 4 den zentralen Venendruck, Fig. 5 die. Blutzufuhr . der Arteria mesenterica superior, Fig. 6 die Blutzufuhr . der Arteria renalis, Fig. 7 die Blutzufuhr der Arteria carotis,

Fig, 8 das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria

mesenterica superior,
Fig. 9 das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria

renalis,

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_ 3 —

Pig. 10 das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der

Arteria carotis und
Pig. 11 die Blutzufuhr der Arteria renalis, wenn zum

Zeitpunkt des Endotoxinschocks oyclisches Adenosin-

monophosphat verabreicht wurde.

Beispiel 1

Einfluß von D-CAMP und M-CAMP auf den Fließzustand des Blutes:

Es wurden Bastardhunde mit einem mittleren Körpergewicht von 13 kg als Versuchstiere verwendet, die in drei Gruppen eingeteilt wurden, nämlich eine mit D-CAMP zu behandelnde Gruppe, eine mit M-CAMP zu behandelnde Gruppe und eine Vergleichsgruppe (unbehandelt), wobei jede Gruppe 8 Hunde umfaßte. Bei jeder Gruppe von Hunden wurde der Fließzuständ des Blutes gemessen.

Der Schock wurde durch intravenöse Injektion von 3 mg/kg eines gereinigten Escherichia coli -Endotoxins innerhalb von 30 see ausgelöst; während des gesamten Tests wurden Endotoxine gleicher Menge verwendet. Bei dem Test wurde jeder Hund einer Allgemeinnarkose durch intravenöse Injektion von 0,3 ml/kg eines 1:1-Gemisches von Diallylbarbitürsäure und Pentobarbitalnatrium unterworfen, wobei ein Sauerstoffapparat verwendet wurde, um eine intermittierende Atmung bei positivem Druckmittels einer Trachea-Kanüle aufrechtzuerhalten. Jede Verbin- dung wurde 30 min nach der Verabreichung des Endotoxins' intravenös injiziert. Die verabreichte Menge betrug bei D-CAMP 3 mg/kg und bei M-CAMP 5 mg/kg. In diesem Fall wurden Veränderungen im Herzminutenvolumen, der Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior, , der Blutzufuhr - der Arteria renalis und der Blutzufuhr der Arteria carotis mittels eines elektromagnetischen Rechteckwellen-Strommessers gemessen, und zur gleichen Zeit die Pulsfrequenz, der

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mittlere Arteriendruck und der zentrale Venendruck gemessen wurden, um das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria renalis, das Verteilungsverhältnis der Blutzu-

superior
fuhr der Arteria mesentericäVünd das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria carotis zu messen. Diese Ergebnisse, die in den Figuren 1 "bis 10 dargestellt sind, werden nachfolgend erläutert.

(1) Pulsfrequenz:

Im Fall der Vergleichsgruppe nahm die Pulsfrequenz nach der Verabreichung des Endotoxins allmählich ah und erreichte nach 120 min ein Minimum von 50 ^. Im Fall der mit D-CAMP und M-CAMP behandelten Gruppe stiegen die Pulsfrequenzen nach der Verabreichung an und erreichten im wesentlichen 100 fo nach 120 min im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und nach 150 min im Fall der mit M-CAMP behandelten Gruppe.

(2) Herzminutenvolumen

Im Fall der Vergleichsgruppe verringerte sich das Herzminutenvolumen allmählich nach der Verabreichung des Endotoxins, erreichte im wesentlichen 48 f° nach 60 min und blieb danach konstant. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe stieg das Herzminirfcenvolumen ' in gleicher Weise wie oben und ging nach 70 min auf 73 1° bzw. 70 % zurück.

(3) Mittlerer Arteriendruck:

Im Fall der Vergleichsgruppe fiel der Arteriendruck auf im wesentlichen 47 % in 60 min nach der Verabreichung des Endotoxins und wurde danach konstant. Im Fall der mit

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D-CAMP "behandelten Gruppe und der mit M-CAiCP behandelten Gruppe stiegen die mittleren Arteriendrucke in gleicher Weise wie oben beschrieben an und erreichten naeh 90 min 58 i> bzw. 62 io. - .

(4) Zentraler Venendruck:

Im Pail der Vergleichsgruppe fiel der zentrale Venendruck nach der Verabreichung des Endotoxins allmählich ab, verringerte sich nach 60 min auf im wesentlichen 80 fo und wurde konstant. Im Pail der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP-behandelten Gruppe stiegen die zentralen Venendrucke nach der Verabreichung des Endotoxins allmählich an und erreichten nach 120 min Maximalwerte <von 98 % bzw. 94 $.

(5) Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior?

Im Pail der Vergleichsgruppe zeigte die Blutzufuhr der Arteria mesenterica superior nach der Verabreichung des Endotoxins einen allmählichen Abfall und. erreichte nach 180 min im wesentlichen 37 #." Im Pail der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe stieg die Blutzufuhr . in einigen Minuten nach der Verabreichung des Endo toxins rasch auf 78 $> bzw. 71 °/°_t fielen danach allmählich ab und erreichten nach 180^vmin 58 i» bzw. 65 f°<, .

(6) Blutzufuhr der Arteria renalis ι ·

Im Pail der Vergleichsgruppe verminderte sich die Blutzufuhr der Arteria renalis allmählich und erreichte nach 180 min 32 %. Im Pail der mit D-CAMP behandelten Gruppe erreichte die Blutzufuhr nach 80 min einen Maximalwert von 73 i° und im Pail der mit M-CAMP behandelten Gruppe erreichte die Blutsnzfuhr ein Maximum von 64 %<, "Danach fielen

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diese Werte der zwei Gruppen allmählich ab, waren jedoch erheblich höher als der Wert der Vergleichsgruppe.

(7) Blutzufuhr der Arteria carotis:

Im Fall der Vergleichsgruppe verminderte sich die Blutzufuhr

der Arteria carotis nach der Verabreichung des Endotoxins allmählich und erreichte nach 180 min 58 °ß>„ Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe stieg die Blutzufuhr nach der Verabreichung des Endotoxins auf im wesentlichen 90 °/o. Danach fielen die Werte -dieser beiden Gruppen allmählich ab, waren jedoch höher als bei der Vergleichsgruppe.

superi_or

(8) Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria mesenteries:

Im Fall der Vergleichsgruppe verminderte sich das Verteilungs-

superior verhältnis der Blutzufuhr der Arteria mesentericäTin. einigen Minuten nach der Verabreichung des Endotoxins um einige Prozent . und stieg dann innerhalb von 30 min auf etwa 109 fo an. Danach fiel dieser Wert allmählich ab und erreichte nach 140 min ?1 $. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe zeigten die Verteilungsverhältnisse der Blutzufuhr Maximalwerte von 115 f°, fielen dann allmählich ab und erreichten nach 180 min 103 f° bzw. 95 f<

(9) Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria renalis:

Im. Fall der Vergleichsgruppe stieg das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria renalis nach der Verabreichung , des Endotoxins um einige Prozent, fiel nach etwa 30 min allmählich ab und erreichte nach 120 min einen Minimalwert von 69 fi* Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe besaßen die Verteilungsverhältnisse

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_ 7 —

dieser Blutzufuhr nach der Verabreichung des Endotoxins im wesentlichen Werte von 100 %_o

(10) Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria carotis:

Im Pail der Vergleichsgruppe stieg das Verteilungsverhältnis der Blutzufuhr der Arteria carotis nach der Verabreichung des Endotoxins rasch auf 130 $, fiel nach 30 min allmählich ab, erreichte nach 40 min ein Minimum von 110 % und stieg dann allmählich an, wobei nach 180 min ein Wert von 146 $> erreiqht wurde. Im Fall der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe besaßen die Verteilungsverhältnisse dieser Blutzufuhr 80 min nach der Verabreichung des Endotoxins erhöhte Werte, wobei die Maximalwerte 145 i° bzw. 138 $ betrugen. Danach fielen die Verteilungsverhältnisse allmählich ab und erreichten nach 140 min niedrigere· Werte als den der Vergleichsgruppe.

Aus den oben genannten Ergebnissen geht hervor, daß D-CAMP und M-CAMP kardiotonische Wirkungen besitzen, eine Erhöhung der Bluizufuhr verschiedener wichtiger innerer Organe sowie eine Erhöhung des mittleren Arteriendrucks .und des zentralen Venendrucks bewirken und somit verschiedene Schocksymptome zu beheben vermögen. Darüber- hinaus verursachen sie keine Erniedrigung der Blutzufuhr der Arteria renalis, die als. Ursache für die verminderte Urinaus scheidung angesehen wird·..

Beispiel 2

Einfluß von D-CAMP und M-CAMP auf das Blutgerinnungssystem:

Es wurden Kaninchen mit etwa 4 kg Körpergewicht als Versuchstiere verwend-et, die in drei Gruppen von jeweils 5 Kaninchen eingeteilt wurden, nämlich eine mit D-CAMP zu behandelnde Grup-

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pe, eine mit M-CAMP zu "behandelnde Gruppe und eine Vergleichsgruppe (unbehandelt).

die Zentralvene des Ohres Ein Katheter wurde in^\ /Jedes Kaninchens eingeführt;

nach der Verabreichung des Endotoxins und der Wirkstoffe wurde das Blut mittels des Katheters abgenommen. Als Endotoxin wurde das gleiche gereinigte Escherichia coli-Endotoxin wie in Beispiel 1 verwendet. Als Wirkstoffe wurden jeweils D-CAMP (3 mg/kg/h; insgesamt 30 mg/kg) und M-CAMP (6 mg/kg/h; insgesamt 60 mg/kg) verwendet. Jeder Wirkstoff wurde zusammen mit dem Endotoxin (90 ug/kg/h; insgesamt 900 pg/kg) in einer isotonischen Natriumchloridlösung gelöst, die dann kontinuierlich mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 h verabreicht wurde. Der Vergleichsgruppe wurde nur das Endotoxin verabreicht.

2, 4, 6 und 8 h vom Beginn der Verabreichung des Wirkstoffs ab, wurde das Blut zur Messung des TEG {ind verschiedener Faktoren des Blutgerinnungssystems abgenommen. Das TEG wurde nach der Methode von Hartert (Zeitschrift Ges. Exp. Med. 117« 189-203 (1951)) unter Verwendung einer Vorrichtung "Modell 2601D" (Hersteller Hellige Co.) gemessen. Die Faktoren des Blutgerinnungssystems wurden nach der von Maki et al. (Tohoku J. Exp. Med. 99, 347-360 (1969)) vorgeschlagenen Methode gemessen. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.

' Thrombelastogramm

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	Zeit	T E	r (mm)	Qr	8	(mm)^	ma (mm)⁰'
		33+7	k	11	i 4	62 + 11
Vergleich.	2	40 + 15	11	13	+ 5	49 + 13
Endotoxin	4	49 + 18	14	22	+ 23	30 + 15
(900 pg/kg)	6	183+ 43	42		oo	9+5
	8	31 + 8	I	9	+ 2	61+4
D-GAMP	2	34 + 6	15	+ 1	59+3
JEndo toxin	4	43 +'19	21	+ 6	63 + 1
(900 pg/kg)	6	59 + 22	29	+ 6	48+15
+ D-CAMP	8
(30 mg/kg)]		35+6		+ 4	59+7
M-GAMP	2	37 + 11	+ 2	58 + 10
{Endo toxin	4	50+8	+ 13	65 + 13
(900 pg/kg)	6	53 + 17	+ 8	45 +12
+ M-GAMP	8
(60 mg/kg)J

¹ Reaktionszeit = r ' Gerinnselbildungszeit = k ' maximale Amplitude = ma

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I

CaJ

Vergleich

Zeit

41

Anzahl

Pitrinoge

in- Plasmino

P ¹S

• ■*·* ·*-*

Paktor p?aktor

58,5+7,0

\

11,5+1,8

16/2+0/8

Faktor

10,3+0,9

15,9+1,0

Grad d.

5+3,7

U)
to

i
I

O
CD

Endotoxin

(h)

24

d.Throm-

"bildung

gen (χ 10~⁵
Einheiten)

(sec)

Y(sec)VII(sec)

53/1 + 11/0

YIII

renalen-

O

I

OQ

(900 pg/kg)

13

"bozyten
( x 10⁴)

(mg/dl)

13,3+3/2

34,7+6,5

(sec)

Fitirin-
ablage-
<rung (fo)

O

I
i

CD

2

6

52,7+0,8

377+94

10,9+2.3

7,9+1,0

38,5+11^

11,4+1,4 15,4+2,7

1

I

_i

D-CAMP

4

23₍8+9p

258+55

10,4+3,0

9,1+0,8

I
!

i
,

cn
-J

[Endotoxin

6

47

9,2+5,5

206+77

7/8+2,5

10p+0,8

11,4+2,1 '16,0+0,8

7+4,5

(900 Hg/kg)

8

3C

5/3 +1,0

179+69.

16,2+3,8

10p+1,4

101,0^5N5^+2> ^4+06-57,4+1

j

93+6

+ D-CAMP

2

11

,2+8,3

307+53

9,9+2,5

7,2+0,2

34,3+7,8

i

(30 mg/kg)]

4

C

,0+5,0

201+23

11,1+5,7

7,6+0,8

42,0+1,4

40,3+10,715,2 + 1,8:16,3+1,1'

/5C N_x

M-CAMP

6

,8+1,0

231+67

9,7+3,0

8,3+1,2

60,5+24,0

36,5+5,7

•

[Endotoxin

8

,8+0,8

319+12"

8,3*0,5

43,7+7,5

' (900 |ig/kg)

15,7+4,0

-

+ M-CAICP

2

»5+3,2

352+65

11,8+1,7

7,5+0,8

36,4+6,7

51,3+0,4

(60 mg/kg)]

4

,1+7,0

313+15

10,9+4,2

8,0+0,3

43,1+8,0

6

»5+2,8

341+83

8,9+2,6

8,4+1,3

51,5+23,3

32,3+8,9

8

>. 2+1,1

345+23

9,5+0,7

•

a)
' Prothrombinzeit;

48,3+4,2

' partielle

Thromboplastinzeit;

Obige Ergebnisse zeigen deutlich, daß die TEG der mit D-CAMP behandelten Gruppe und der mit M-CAMP behandelten Gruppe·, im Vergleich zu der Vergleichs gruppe, eine geringere Ausdehnung der Reaktionszeit (r) und der Gerinnselbildungszeit (k) sowie keine Neigung zur Erniedrigung der maximalen Amplitude (ma) besitzen und daß die Faktoren des Blutgerinnungssystems keine Abnahme der Fibrinogenbildung und keine Ausdehnung der partiellen Thromboplastinzeit besitzen. Somit sind die Wirkungen von D-CAMP und M-CAMP geeignet, öle Schwierigkeiten des distalen Blutgerinnungssystems zu überwinden. Darüber hinaus zeigt die pathologischhistologische Untersuchung der Nierenblutgefäße, daß die mit D-CAMP behandelte Gruppe und die mit M-CAMP behandelte Gruppe geringere !Fibrinablagerungen als die Vergleichsgruppe besitzen, Somit vermögen D-CAMP und M-CAMP Schwierigkeiten mit der Niere zu überwinden. M-CAMP zeigt bei Anwendung in halber Menge, bezogen auf D-CAMP, einen im wesentlichen mit D-CAMP identischen Effekt. In der Humanmedizin wird D-CAMP vorzugsweise in einer Menge von- 2 bis 50 mg/kg und M-CAICP in einer Menge von 5 bis 100 mg/kg angewendet. Der Wirkstoff wird vorzugsweise mittels intravenöser Injektion, insbesondere mittels der intravenösen Infusion verabreicht. Alternativ hierzu können nach Maßgabe der Art der Symptome und des Zwecks der Verabreichung beliebige Verabreichungsarten angewendet werden. Zur Herstellung einer

isotonischen Injektion werden 2,5 bis 5,0 g des Wirkstoffs · in 1000 ml einer isotonischen Lösung, z.B. physiologische Salzlösung, Ringer¹s-Lösung, Rocke's-Lösung, Hartmann¹s-Lösung, Dextranlösungen, Sorbitlösungen, Xylitlösungeri, Plasma, Blut oder Glucoselösungen, gelöst.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

Arzneimittel zur Behandlung von Schocksymptomen, gekennzeichnet durch den Geahlt an Ή -2'-O-Dibutyryladenosin-3',5'-cyclo-monophosphat (D-GAMP) und/oder 2'-O-Monobutyryl-adenosin-3',5'-cyclo-monophosphat (M-CAMP) oder deren Salzen.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis 2 bis 50 mg/kg an D-CAMP oder dessen Salz oder 5 bis 100 mg/kg M-CAMP oder dessen Salz beträgt.

5. Arzneimittel nach Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet, daß 2,5 bis 5,0 g D-CAMP oder M-CAMP oder deren Salze in 10OO ml
einer isotonischen Lösung der Gruppe physiologische Salzlösung, Ringer's-Lösung, Rocke's-Lösung, Hartmann ¹S-Lösung, Dextranlösungen, Sorbitlösungen, Xylitlösungen, Plasma^ Blut und
Glucoselösungen, gelöst sind.

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