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Verfahren zur Herstellung haltbarer Lösungen von Penicillin liefernden
Präparaten Es ist bekannt, daß wäßrige Lösungen von Penicillin nicht beständig sind,
und wenn man sie einige Tage bei gewöhnlicher Temperatur stehenläßt (15 bis 250),
so verlieren sie rasch den größten Teil ihrer antibiotischen Wirksamkeit. Jedoch
wurde festgestellt, daß, wenn man, statt das Penicillin in reinem Wasser zu lösen,
die Auflösung in einer Lösung von geeignetem pH-Wert vornimmt, man in sehr befriedigender
Weise eine Erhöhung der Beständigkeit der erhaltenen Lösung erzielt.
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Der optimale pH-Bereich liegt bei ungefähr 6,5 bis 8,. Unter diesen
Bedingungen kann man Penicillinlösungen herstellen, welche mehrere Tage hindurch
beständig sind und die auf Grund dieser Tatsache den Vorteil besitzen, daß man sie
während der Dauer ihrer klinischen Verwendung nicht mehr im Eisschrank aufbewahren
muß. (Vgl. insbesondere die folgenden Arbeiten: Pulvertaft und Udkin Lancet 251,
265, I946, Pratt Jrl. Amer.
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Pharm. Ass., 36, Nr. 3, S.69, I947, und Nature 159, Nr. 4033, S.233,
15. 2.47, Hahn Lancet 252, Nr. 6448, S.408, 29.3.47 und Nature I60, Nr.
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4071, S. 639, 8. 11.47.) Die zur Herstellung der Pufferlösungen verwendeten
Salze sind nach dem, was bisher bekannt ist, vorzugsweise Alkalicitrate oder Mischungen
von Alkaliphosphaten.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Penicillinpräparaten in Behältern, derart, daß man beim Lösen des Inhalts des
Behälters in einer geeigneten Wassermenge, z. B. 10 bis 20 ccm auf 100 000 bis 500
000 Einheiten, eine beständige, in den normalen Verwendungsgrenzen haltbare Lösung
erzielt, d. h. daß
diese, z. B. bei einer Aufbewahrung von 4 Tagen
bei 250, praktisch keinen Verlust ihrer Wirksamkeit erleidet.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Lösung
der Puffersalze in den für die Aufbewahrung des Penicillins bestimmten Behältern
verdampft, diese Behälter trocken sterilisiert und das feste Penicillin in dieXsterilen
Behälter einfüllt.
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Es ist bekannt, daß zur Erzielung einer vollkommenen Sterilisation
der für die Aufbewahrung des Penicillins bestimmten Flaschen diese eine Stunde lang
auf 2500 erhitzt werden müssen, so daß nicht nur die Mikroben und Sporen, sondern
auch die pyretogenen Substanzen zerstört werden.
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Eine solche Sterilisation schließt die Verwendung einer gewissen Zahl
von Puffersalzen aus, wie die Alkalicitrate, welche sich bei dieser Temperatur unter
Gelbfärbung zersetzen. Erfindungsgemäß werden daher als Puffersalze Alkaliphosphate
oder -pyrophosphate in solchen Mengen gewählt, daß sie nach einstündigem Erhitzen
auf 2500 eine wäßrige Lösung von einem p-Wert zwischen 7,0 und g,o und vorzugsweise
von 8,o ergeben. Die die besten Ergebnisse zeigenden Mischungen sind im Falle der
Anwendung von Mono- und Dinatriumphosphaten solche, die zwischen 10 und 50 0/o Mononatriumphosphat
enthalten, und im Falle der Anwendung von neutralen und sauren Natriumpyrophosphaten
solche, die zwischen 5 und 40 O/o saures I>yrophosphat enthalten, wobei die obengenannten
Prozente sich auf die kristallisierten hydratisierten Salze beziehen.
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Die Menge an wasserfreien Salzen einer Mischung aus festen Phosphaten
oder Pyrophosphaten, die mit dem Penicillin aufgelöst werden, liegt zwischen 1 und
10 Gewichtsprozent des zu stabilisierenden Penicillins. Größere Mengen sind offensichtlich
überflüssig.
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Eine praktische Ausführungsform der Erfindung besteht in der Einbringung
eines möglichst kleinen, jedoch noch mit Genauigkeit meßbaren Volumens, z. B. 0,5
bis I ccm, einer Lösung der oben angegebenen Phosphate oder Pyrophosphate von bekanntem
Titer in die für die Konditionierung des Penicillins üblichen Behälter, ohne daß
besondere Sterilitätsmaßnahmen notwendig sind. Man erhitzt diese Behälter offen
1 Stunde lang auf 2500, kühlt sie staubdicht ab und nimmt die Einfüllung des Penicillins
in die Behälter unter den üblichen aseptischen Bedingungen vor.
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Es wurde festgestellt, daß die Anwesenheit der oben angegebenen Mengen
an Natriumphosphaten oder -pyrophosphaten in den Penicillinflaschen nicht im geringsten
die Beständigkeit des darin enthaltenen Penicillins beeinträchtigt. Im Falle von
Penicillin G wurde gefunden, daß dieses in trockenem Zustand ein viertägiges Erhitzen
auf I00° ohne nennenswerten Verlust seiner Wirksamkeit verträgt.
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Die folgenden Beispiele zeigen die praktische Anwendung der Erfindung,
ohne sie zu beschränken.
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Beispiel I In eine Flasche von ungefähr 20 ccm, wie sie allgemein
für Penicillin verwendet wird, gibt man 0,5 ccm folgender Lösung: Na H, P O, I aq.
6,9 g Na2HP04- I2 aq. . . I7,9 g Wasser ad .. .. .. I 1000 ccm.
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Diese Maßnahme kann fortschreitend oder gleichzeitig für eine große
Zahl von Flaschen erfolgen, entweder mit der Hand oder mit einer geeigneten Maschine
von bekanntem Typ. Die Flaschen werden anschließend eine Stunde lang auf 2500 erhitzt.
Man führt nun anschließend unter den bekannten und üblicherweise angewendeten Sterilitätsmaßnahmen
das Füllen der Flaschen mit 200 000 Einheiten Penicillin G, das ist 120 mg je Flasche,
durch.
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Zum Zeitpunkt der Verwendung löst man den Inhalt der Flasche in beispielsweise
20ccm sterilem destilliertem Wasser oder gewöhnlicher physiologischer Traubenzucker-
oder Kochsalzlösung auf.
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Man erhält eine Lösung, welche ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen bei
Zimmertemperatur aufbewahrt werden kann.
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Nachfolgend sind die Veränderungen des Titers der hergestellten Lösungen,
einerseits aus einer Flasche von Penicillin G, welches gemäß der Erfindung erhalten
wurde, und andererseits mit einer Flasche desselben Penicillins G ohne Zugabe von
Phosphaten, angeführt. Die Lösungen werden durch Auflösen von 200 000 Einheiten
in jeder Flasche in 20 ccm sterilem destilliertem Wasser erhalten.
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Die Aktivitäten sind auf das als Ausgangsprodukt verwendete feste
Penicillin bezogen und in Einheiten/mg desselben ausgedrückt.
| Verlust |
| Aktivität in Olo |
| Anfangs- nach 4 Tagen inner- |
| aktivität halb |
| bei bei 250 von |
| 4 Tagen |
| Flasche ohne |
| Phosphat .. 1660 350 bis 355 79 olo |
| Flasche mit |
| Phosphat . . I660 I595 bis I605 3,60in |
Beispiel 2 Man arbeitet, wie im vorhergehenden Beispiel angegeben, jedoch ersetzt
man die Lösung der Natriumphosphate durch folgende Lösung von Pyrophosphaten: Na2
H2 P2 07 1 aq. .... 6,zog Na4 P2O7.ioaq. . II,ISg Wasser ad .... 1000 ccm.