NO800460L - Fremgangsmaate ved fremstilling av teofyllinderivat - Google Patents

Description

Teofyllin er et naturlig forekommende xantinalkaloid med effektive bronkodilatoriske egenskaper. Det er spesielt anvende-lig ved behandling av bronkial-astma og finner utstrakt anvendelse ved behandling av astma hos barn. Teofyllin aksepterbar-het hos pasienter, særlig barn reduseres da den har en meget bitter smak som er vanskelig å skjule . Barn og en del'av den voksne befolkning kan ha vanskelig for å svelge tabletter og kapsler og har således behov for doseformer, som f.eks. tyggbare tabletter eller væsker. Da disse sistnevnte doseformer må ha en akseptabel smak, er det vanskelig å innarbeide teo-fyllin i slike orale formuleringer.

■Åminofyllin , etylendiaminsaltet av teofyllin , som er vanlig anvendt teo-fyllin -anvendelsesform, har også en uakseptabel bitter smak.

Da teofyllin og åminofyllin er vannoppløselig, 8 mg/ml henh. 200 mg/ml ved romtemperatur, er det vanskelig å skjule deres bitre smak, og oral administrering til barn er derfor vanskelig hvis ikke umulig.

J,. tillegg til smaksproblemet kan oralt administrert åminofyllin og teofyllin forårsake uønskete bivirkninger, spesielt magebesvær og irritasjon. En mulig årsak til dette, i tilfellet åminofyllin, er at åminofyllin hurtig hydrolyseres i mavens sure omgivelser, hvilket frigjør store mengde fri teo-fyllin og etylendiamin meget fort.

Teofyllin har et.snevert terapeutisk område og blodkonsentra-sjoner over dette, område kan. forårsake giftige bivirkninger.

På grunn av teofyllins- og aminofyllins oppløselighet, er det meget vanskelig å kontrollere blodkonsentrasjonsmønstret for teofyllin for å holde det innenfor det aksepterbare terapeutisk effektive område.

Hvis administrert som åminofyllin frigjøres, alt teofyllin meget hurtig i maven, hvor det absorberes og når en topp-blod-konsen tras jon meget hurtig. Denne topp kan lett være i .det giftige område, da effektive doseringer ligger meget nær opp til det giftige nivå. Denne kan overvinnes ved hyppigere ad-ministreringer, mens doseringsenhet pr. administrering reduseres en generelt uakseptabel fremgangsmåte.

Hvis administrert som teofyllin som sådant, absorberes teofyllinet meget fort og gir hurtig toppkonsentrasjoner i blod-strømmen, hvilket også resulterer i mulige giftige virkninger.

Forskjellige litteratursteder vedrørende en rekke teofyllin.-derivater, viser at teofyllinblodkbnsentrasjonene som oppnåes i mange tilfeller ligger under de verdier som er nødvendige for lettelse av bronkospasme, og selv når terapeutiske konsen-trasjoner erholdes faller disse ytterst fort i løpet av de første få timer som følger administrering av drogen. Således blir gjentatt dosering til.pasienten ca. hver tredje eller fjerde'time nødvendig. Generelt administreres drogen oralt, skjønt den kan administreres parenteralt. Oral administre-

ring er fortrukket på grunn av den nødvendige administrerings-.frekvens og av hensyn til pasienten.

Ved å utsettes for luft vil åminofyllin gradvis miste etylendiamin dg absorere karbondi.oksyd. Dette skaper et stabilitets-problem som kan kontrolleres ved omhyggelig formulering av doseformen og egnete lagringsbetingelser.

Det foreligger et behov for en lagringsstabil' teofyllinfor-bindelse med en akseptabel smak og kjemiske karakteristika som- gjør det mulig å oppnå.egnete terapeutiske blodnivåer for teofyllin og holde disse blodnivåer over et tilstrekkelig langt tidsrom til å eliminere faren for uønskete bivirkninger.

Nærværende oppfinnelse vedrører komplekser av et aminsalt av teofyllin med sink, deres fremstilling og deres anvendelse som en bronkodilator ved behandling av bronkospasmer.

Mere spesielt vedrører nærværende oppfinnelse sinkkomplekser anqitt med formelen

hvor R og R' hver er et primært monoamin eller ammoniakk eller tatt sammen er et lavere alkyl-primært diamin med fra 2 til 6 karbonatomer.

Det foretrukne primære amin er etylendiamin.

Forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse har bronkodilatorisk aktivitet og kan administreres i faste og flytende orale pre-. parater,. parenterale.preparater og suppositorier. Sinkkomplek-sene er spesielt egnet for orale preparater, slik som tygg-, bare tabletter og suspensjoner da de er forholdsvis uoppløse-. lige og meddeler ikke noen ubehagelig smak til formuleringen. De er lagringsstabile, slik at orale doseenhetsformer som inneholder forbindelsene som en.aktiv, bestanddel kan anvendes etter forlenget lagring. Dessuten frigir de metalliske komplekser av et aminsalt av teofyllin teofyllin i magen med en hastighet hvorved akseptable terapeutiske blodnivåer erholdes og holdes over en forholdsvis forlenget periode.

Hvis en fast enterisk belagt doseenhetsform anvendes, så frigis teofyilinet i tynntarmen, hvor pH'en er tilstrekkelig sur til å hydrolysere komplekset. Dette vil også gjøre materialet i stand til å frigis langsommere enn tilfellet ville være under de surere betingelser i magen.

Forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse fremstilles ved å omsette simple vannoppløselig sinksalter, f.eks. klorid-, sulfat- eller-nitratsaltene, med vandige oppløsninger av teofyllinaminsaltet, f.eks. åminofyllin, eller vandige oppløs-ninger av teofyllin og et primært amin eller ammoniakk.

Fig. 1 er en grafisk fremstilling som viser frigjøringshastig- hetene for sinkkomplekset ved forskjellige pH i vandige puf-feroppløsninger. Fig. 2 er en grafisk fremstillling som viser spyttkonsentrasjoner for teofyllin etter en enkelt dose av sinkkomplekset er administrert til et menneske. Fig. 3 viser en grafisk fremstilling av spyttkonsentrasjoner for teofyllin etter en enkelt dose av vannfritt teofyllin er ad-minstrert til et menneske.

Kompleksene angitt ved formel I fremstilles ved-å omsette en enkelt vannoppløselig sinksalt "med enten aminsaltet av teofyllin eller teofyllin og aminet i oppløsning.

Sink(II) er egnet for dannelse av kompleksene ifølge nærværende oppfinnelse, da det danner enkelte vannoppløselige salter og komplekser med et primært aminsalt av teofyllin i høye utbytter for å fremskaffe en smaksløs, i det vesentlige uoppløse-lig forbindelse med kontrollerbar oppløselighet i maven og tarmkanalen.

Sinksaltene. som er oppløselige er enkle vannoppløselige salter, slik som kloridet, sulfatet, nitratet og lignende. Generelt foretrekkes korid-<eller sulfatsaltene fordi de er lett til-gjengelige og er billigere.

Andre metaller som kan danne komplekser med aminsalter av.teofyllinet er di- og trivalente metaller, slik som kalium, jern(II), jern(Ili) og magnesium. Antallet aminligander bundet til- metal-let er avhengig av koordineringstallet for det aktuelle metall.

Aminene som er egnet er primært mono- og diaminer som kan

danne metallkomplekser og.danner aminsaltene med teofyllin. Ty-, piske egnete aminer er ammoniakk, monoetanolamin og etylendiamin. Etylendiamin er foretrukket på grunn av at åminofyllin er lett tilgjengelig.

Reaksjonsbetingelsene må. kontrolleres for å sikre de be,ste utbytter av forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse. Det er spesielt viktig at pH for reaksjonsblandingen holdes mellom ca. 3 og 11, fortrinnsvis 8,5 - 9. Dette sikrer at produktene er stabile og ikke vil hydrolysere og frigi teofyllin.

Når utgangsmaterialet er et aminsalt av teofyllin , f.eks. åminofyllin , vil den vandige oppløsning til hvilken det tilsettes bli alkalisk, med en pH mellom 3 og 10. pH kan justeres til å ligge innenfor dette område med aminet. Dette er det foretrukne pH område for utførelse av reaksjonen, da det er det område, hvor disse komplekser vil. være mest stabile. Det mest foretrukne pH område er mellom 8,5 og 9.

En vandig oppløsning av sinksaltet tilsettes til teofyllin-, aminoppløsningen eller aminsaltet av teofyllin i oppløsning.En.reaksjon får finne sted hvorunder et presipitat vil danne seg'. Presipitatet er kolloidalt av natur og oppvarmning er. nød-vendig for å fremskynde krystallvekst for komplekset. Reaksjon-nen fullføres i løpet av ca. 8-16 timer ved ca. 60° til 90°C. Generelt erholdes de beste utbytter i løpet av ca. 12 timer

ved ca. 80°C.

Mengdene av reaksjonsmidlet som anvendes skulle være.tilstrekkelig til å fullende reaksjonen, f.eks..inneholder sinkkomplekset av åminofyllin 74% teofyllin og 13,5% sink, og resten er etylendiamin. For å oppnå en fullstendig reaksjon, må minst disse relative mengder av reaksjonskomponenter være tilstede, f.eks. ett mol sink, ett mol etylendiamin og to mol teofyllin. Generelt anvendes en større mengde av aminet for å sikre at in-tet teofyllin presipiterer ut av oppløsningen i løpet av. reaks jonen.

Sinkkomplekséne ifølge nærværende oppfinnelse er mindre opp-løselige i vann enn teofyllin og dets aminsalter. Sinkkomplekset for åminofyllin er i det vesentlige uoppløselig ved romtemperatur (25°C), da en ultrafiolett spektroskopisk måling av teofyllinmengden i en mettet oppløsning ved 25°C viste at bare 85 jug pr. ml teofyllin er i oppløsning. Dette kompleks

er krystallinsk og foreligger som langstrakte monokliniske prismer-.

Da oppløseligheten for sinkkomplekset for åminofyllin er meget lavt, er materialet smaksløst enten i fast eller mettet oppløsningsform. Det kan derfor'lett formuleres i orale doseenhetsformer, slik som suspensjoner eller tyggbare tabletter,

de foretrukne doseringsformer.

Kompleksene ifølge nærværende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt eller som suppositorier. De orale doseringsformer kan være tabletter, dragéer, kapsler eller flytende suspensjoner. Tablettene kan være overtrukket, uovertrukket eller tyggbare. Overtrekket på tabletten kan bestå av shellakk- eller sukkerovertrekk eller kan være et overtrekk som forsinker fri-gjøringen eller et overtrekk som frigjøres i tarmen.

Ved fremstilling av disse farmasøytiske preparater anvendes vanlige farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffer og eksipienter, enten organiske eller uorganiske. Slike hjelpemidler og eksipienter omfatter vann, gelatin, laktose, stivelser, magnesium-'. stearat, talkum, vegetabilske oljer, gummier, petroleumsgelé, glycerol, etylalkohol,, propylenglykol, polyalkylenglykoler og lignende. Slike farmasøytiske" preparater kan foreligge i en enhetsdoseform og kan dessuten inneholde andre konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer, slik som preserveringsmidler, pufre, og lignende. Preparatene kan underordnes vanlige farmasøytiske ekspedienter, slik som sterilisering og lignende. Den eneste begrensning ved formuleringen av hjelpemidlene og eksipientene er at de må være inerte under.anvendelsesbetingelsene, farma-søytisk akseptable og forenelige med de aktive midler.

Mengden av slike eksipienter og hjelpemidler anvendt ved frem-stillingen av forskjellige doseringsformer vil variere avhengig av egenskapene og karakteristika for eksipientene og hjelpemidlene og type doseringsform som skal formuleres. Generelt inneholder imidlertid farmasøytiske preparater av■sinkkomplek-sene ifølge nærværende oppfinnelse, i hver enhetsdoseform, tilstrekke kompleks til å gi ekvivalenten av ca. 50 mg teo-fyllin. I flytende suspensjoner skal tilstrekkelig kompleks anvendes for å gi ekvivalenten av- ca. 100 mg teofyllin pr.

10 ml suspensjon. Mengdene av komplekset i disse doseringsfor mer representerer mengder som kan.anvendes for effektiv behandling av bronkospasmer..

Kompleksene ifølge nærværende oppfinnelse har det samme spek-trum av biologisk aktivitet som teofyllin, dvs. de kan anven^. des for å avspenne glattmuskulaturen, en egenskap som gjør dem i stand til å anvendes for den symptomatiske avhjelpning av bronkial astma, lungeemfysem,. kronisk bronkitt og andre lunge-sykdommer forbundet' med bronkospasmer.

Doseringsmengden og kuren som anvendes for å fremskaffe effektiv terapeutisk respons avhenger av pasientens tilstand og le-gens bedømmelse. Den vanlige pediatriske dose for vannfritt teofyllin er 5 mg/kg legemsvekt hver 6. time. Den totale admi-nistrerte dose til barn i løpet av en 24-timers periode skal vanligvis ikke overstige 20 mg teofyllin pr, kg legemesvekt. Dosen for voksne er vanligvis 200-300 mg teofyllin tre eller fire ganger om dagen. Da. f.eks. sinkkomplekset av åminofyllin er 74 vekt-% teofyllin , skal passende justering foretas ved bestemmelse av dosekuren.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1.

50 g teofyllin veies inn i en 4-liters Ehrlenmeyer-flaske. Til dette tilsettes 250 ml av en etylendiaminoppløsning (4,2 vdlum% etylendiamin i vann). Denne resulterende oppløsning fortynnes med. vann til 2,5 liter. pH for oppløsningen skal være 8,5 eller høyere, opp til ca. 9. Den resulterende oppløsning oppvarmes til tilnærmet 60°C for å sikre fullstendig oppløsning av teofyllinet, og 250 ml av en 10%'ig vandig oppløsning av sinksulfat tilsettes til oppløsningen. Når sinksaltet tilsettes.blir reaksjonsblandingen uklar under dannelse av et presipitat av gel-type. Reaksjonsflasken dekkes til og oppvarmes til ca. 80 . oC i 12 timer, eller inntil krystaller av sinkkomplekset dannes.. Blandingen avkjøles deretter til romtemperatur. Krystallene samles opp ved filtrering og vaskes med kaldt vann, og tørkes derpå. Det resulterende produkt er sammensatt av fargeløse langstrakte monokliniske prismer, som i det vesentlige er uoppløse-lige i vann. Sink(II)etylendiamin-teofyllin-komplekssaltet, den foretrukne forbindelse ifølge nærværende oppfinnelse, som dannes inneholder 13,5 vekts% sink og har den empiriske formel ZnGlgNlO°4H18" Det sPalter.ved 405°C uten smeltning og en mettet vandig oppløsning har en pH på 8,0 - 8,3. .En-krystall-røntgendiffraktometri ble anvendt for'å bestemme forbindelsens molekylære struktur. Det viser at det er to teo-fyllinmolekyler og ett etylendiaminmolekyl koordinert til hvert sinkion. Teofyllinmolek.ylene foreligger i anionisk form, dvs. de er negativt ladete. De to aminofunksjoner av etylendiamin koor-dineres til sinken. Ligandene er tetrahedrisk anbragt rundt sinken. Komplekset har en karakteristisk røntgensttåle-pulver-diffraksjon som kan skjelnes fra materialene fra hvilke det er dannet. Ultrafiolett adsorpsjon av de sure oppløsninger av forbindelsen viser at disse spaltes of frigir teofyllin i sure oppløsninger.

Når produktet i eksempel 1 anbringes i oppløsninger med en pH lavere enn pH 8, hydrolyseres det og nøytralt teofyllin frigis. I pH-området som er typisk for magen, pH 1 - pH 4, frigir materialet raskt teofyllin. Ved pH-er mellom 6 og 8 er.oppløsningen og hydrolysen av komplekset langsommere. Når 300 mg av komplekset ble tilsatt til 200 ml pufrete vandige oppløsninger ved 25°C under omrøring, ble teofyllinfrigivelseshastighetene vist

i fig. 1 erholdt. Det ble iakttatt at alt teofyllinet i komplekset tilsatt til oppløsningen ble frigitt i løpet av ett minutt. Ved høyere pH-er er hastigheten langsommere. Frigivelsen av teo-fyllin fra komplekset, når anbragt i magen, vil være meget ra-skere enn dets frigivelse, i tarmene, hvor pH'ene ligger mellom 6 og 7. En meget mere langsom frigivelse ville finnes i tarmene. Komplekset er stabilt i oppløsninger mellom.pH 8<p>g 9.

Når komplekset administreres oralt, frigies teofyllin i mage-

og tarmkanalen og absorberes deretter. Til et hankjønnsindivid ble administrert en kapsel som inneholder 405 mg av komplekset (ekvivalent til 300 mg teofyllin) og ved hensiktsmessige tids-intervaller ble spyttprøver samlet opp. Teofyllininnholdet i spyttet, som er proposjonelt til serumkonsentrasjonen, ble be-stemt ved bruk av en væskekromatografisk fremgangsmåte med høy yteevne. De erholdte data er vist i fig. 2. Et lignende for-søk ble utført med en kapsel som inneholder 300 mg vannfritt teo-fyllin. De erholdte data er vist i fig. 3. Det ble funnet at teofyllinet frigitt fra.sinkkomplekset er bio-tilgjengelig og dets absorpsjonsfase er langsommere enn den angitt for vannfritt teofyllin. Denne langsommere absorpsjonshastighet skyl-des hovedsakelig kompleksets lave oppløselighet, hvilket igjen influerer på oppløsnings- og hydrolysehastigheten. Det yann-frie teofyllin gir en skarp toppkonsentrasjon i løpet av 1 time etter administrering. Toppkonsentrasjonen for teofyllinet fremstilt av sinkomplekset er langt bredere og opptrer ca. 2 timer etter administrering.

Da teofyllin har et snevert terapeutisk område kan serumkonsen-tras joner over det terapeutiske område forårsake giftige bivirkninger. Det er viktig for pasienter som inntar vedlikeholdelses-doser, ikke å overstige det terapeutiske område. Slik som det er vist i fig. 3. kan vannfritt teofyllins hurtige absorpsjon gi en "depot"-virkning, hvor for en kort periode pasienten kan ha teofyllin i blodet innen det giftige område. Med den langsommere absorpsjonshastighet funnet for forbindelsen fremstilt

i eksempel 1, minimaliseres "depot"-effekten.

Administreringen av forbindelsen -fremstilt i eksempel 1 gir ik-ke noen vesentlig magebesvær hos individet. Da åminofyllin er kjent for å gi magebesvær når inntatt oralt, har forbindelsen ifølge nærværende oppfinnelse en fordel overfor åminofyllin

i så henseende.

Forbindelsen fremstilt i eksempel 1 ble lagret under en rekke forskjellige betingelser og funnet å være stabil. Fuktighet og temperaturer opp til 100°C synes ikke å ha noen ugunstig virk-ning på forbindelsen. Suspensjoner av forbindelsen i vann var stabile. Ingen forandring ble oppdaget i de suspenderte fast-stoffers struktur eller pH for den ovenstående væske når lagret ved romtemperatur. Suspensjonen forble smaksløs under lange lagringsperioder.

EKSEMPEL 2 - Suspensjon for oral administrasjon

De følgende bestanddeler ble anvendt for å danne en vandig suspensjon: 1,35 g av sinkkomplekset av åminofyllin som den aktive bestanddel, 1,5 g "Veegum HV" (kolloidalt magnesiumalumi-niumsilikat) som det suspenderende middel, 30 ml sukrosesirup U.S.P., 0,25 g metylparaben, 0,02 g propylparaben, 0,01 ml imi-tert sjokoladeolj-e / tilstrekkelig alkaliboratpufferoppløsning (USPXIX) for justering av systemets pH til 8,2 (området skal være mellom 8,1 og 8,5) og tilstrekkelig vann til å gi et suspen-sjonsvolum på 100 ml.

Forannevnte bestanddeler, når kombinert sammen med farmasøytisk aksepterbare fremgangsmåter, vil danne en vandig suspensjon som inneholder 135 mg aktiv forbindelse pr. 10 ml..

EKSEMPEL 3 - Tyggbare barnetabletter

De følgende bestanddeler ble blandet sammen i en blandeanordning og direkte komprimert til tabletter for å gi tyggbare tabletter som inneholder. 68 mg av sinkkomplekset av åminofyllin pr.

tablett som den aktive bestanddel: 68 mg av sinkkomplekset av åminofyllin pr. tablett. 10 mg pre-gelatinert stivelse, 1

mg mikronisert syntetiske siliciumoksyd, 0,2 mg natriums^kka-

rin, 0,4 mg forstøvningstørket appelsin, og 20,4 mg Nu-Tab (medium kvalitet) (Nu-Tab - solgt av Mallinckrodt Chemical Works, St. Louis, Missouri), en direkte kompresjonssukkerblanding som inneholder små mengder maiss.tivelse og magnesiumstearat.

Claims (7)

1. Forbindelse, karakterisert ved . den generelle formel

hvor R og R' hvert er et primært monoamin eller ammoniakk eller tatt sammen er et lavere-alkyl-primært diamin med fra 2-6 karbonatomer.

2 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved denne er sinkkomplekset av åminofyllin.

3 . Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved omsetning av enkle vannoppløselige salter av sink(II) med et primært mono- eller diaminsalt av teofyllin.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at aminsaltet av teofyllin er åminofyllin og at reaksjonen utføres ved en pH på 8 - 10 i vandig medium i ca. 8 - 16 timer ved 60° - 90°C.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at nevnte oppløselig salt er sinkklorid.

6 . Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at det nevte oppløselige salt er sink-sul fat.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at nevnte oppløselige salt er sinknitrat.