DK146434B - Fremgangsmaade til fremstilling af tabletter eller suppositorier med langvarig frigoerelse - Google Patents

Description

i 146434

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en tablet til oral administration med langvarig frigørelse til behandling af akutte og kroniske læsioner i munder samt systemiske tilstande eller et suppositorium til vaginal eller rectal administration 5 med langvarig frigørelse til behandling af systemiske tilstande, hvilken tablet eller suppositorium omfatter en større mængde af et bæremateriale bestående af 80%-100% hydroxypropylmethylcellulose i farmaceutisk kvalitet i blanding med 20%-0% ethylcellulose og let konprimeret sammen med en effektiv mængde af en aktiv bestanddel og i og for sig 10 kendte hjælpestoffer.

Hydroxypropylmethylcellulose er kendt og fås i handelen som "Methocel" ® (Dow Chemical Company), og en særlig fin kvalitet, der er kendt som "Methocel" 60 H.G.-50 viskositet, anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. "Met= 15 hocel" ® er blevet betragtet som mangelfuldt med hensyn til de mest ønskelige egenskaber til fremstilling af komprimerede langtidsvirkende tabletter, og som resultat heraf har man i stedet anvendt tørret skummetmælkspulver i kombination med et bindemiddel, såsom guargummi (U.S.A 20 patentskrift nr. 3.590.117). Carboxypolymethylen og na= triumcaseinat er også blevet anvendt til det samme formål (U, S . A. patentskrift nr. 3.594.467). Det er endvidere kendt, at piller til anvendelse under tungen, og tabletter som er beregnet til at blive slugt, er blevet fremstillet med 25 forskellige aktive midler og bærere, men når der ønskes en forlænget virkning, og en ensartet frigørelseshastighed er nødvendig, er der ikke tidligere blevet fremstillet en helt tilfredsstillende bærer med et ensartet frigørelsesmønster, hvorfor man inden for fagområdet stadig søger en 30 løsning på dette problem.

Det har nu vist sig, at ulemperne ved tidligere kendte produkter indeholdende "Methocel" ® , som er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3.594.467, kan overvindes ved hjælp af en særlig behandling deraf under regulerede tem-30 peratur-, fugtigheds- og tidsbetingelser, og at der således kan drages fordel af "Methocels" ®ønskværdige egenskaber 2 usm i en komprimeret tablet eller pille med langvarig frigørelse

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at baerematerialet i et lukket rum underkastes en befugtende 5 atmosfære med 85-90% fugtighed i mindst 24 timer, hvor efter befugtningen afbrydes, og det således behandlede bæremateriale udsættes for en styret temperatur på 43-49°C i ca. 12 timer, indtil fugtighedsindholdet i bærematerialet er 4-4 1/2%, hvorpå det behandlede bæremateriale 10 sigtes og eventuelt findeles og derpå blandes med den aktive bestanddel og tablet- eller suppositoriehjælpestoffer, hvorefter blandingen tabletteres eller formes til suppositorier.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen underkastes således hydroxypropylmethylcellulose (det kemiske navn for "Me= 15 thocel" ®) særlige temperatur-, fugtigheds- og bearbejdningsbetingelser i bestemte tidsrum, hvorved der opnås et modificeret bæremateriale med ca. den samme eller en lidt lavere molekylvægt bestemt ved lysspredningsfotometri. Materialet har vist sig at være særdeles tilfreds-20 stillende, og det udmærker sig ved at være mildt, ikke-irriterende, i alt væsentligt neutralt og klæbrigt, og det resulterer i en ensartet eller konstant hastighed af minimal effektiv frigørelse af en aktiv bestanddel, der er inkorporeret deri, samt en blødgørende og beskyttende 25 virkning på vævslæsioner. Det er således ikke nødvendigt at ty til andre materialer, som man tidligere var nødt til at benytte.

I en hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes nitroglycerol som aktiv bestanddel.

30 Fra britisk patentskrift nr. 1.171.691 kendes tabletter med langvarig frigørelse, hvilke tabletter kan fremstilles ved hjælp af den i kravets indledning angivne kendte teknik. Det i tabeletteme benyttede bæremateriale har før inkorporeringen af den aktive bestanddel et fugtigheds-indhold på ca. 5-25%, det vil sige et fugtighedsindhold, 3 U6A34 som er større end det der indgår i det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen benyttede bæremateriale. Fugtigheds-indholdet består endvidere i "vådhed", det vil sige ukom-bineret vand eller overfladisk vand, således at der er 5 tale om fugtighed af en anden kategori end i det bærema teriale, der færdigbehandles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Dette medfører, at selv om det ifølge det britiske patentskrift benyttede fugtigheds-indhold muliggør fremstilling af tabletter indeholdende 10 visse aktive bestanddele på standard tabletteringsmaskineri, er det ikke muligt ved anvendelse af eksempelvis nitroglyce-rol sammen med det ifølge patentskriftet fremstillede færdigbehandlede bæremateriale at opnå et produkt med et tilfredsstillende frigørelsesmønster for nitroglycerol. Dette er der-15 imod muligt ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende op findelse, således som det vil fremgå af nedenstående forsøgsrapport .

Ved fremgangsmåden ifølge britisk patentskrift nr. 1.171.691 Bliverbæreren (85% "Methocel" ® og 15% ethylcellulose) sam-20 men med de øvrige bestanddele tørret og formalet, hvorpå det resulterende materiale anbringes på bakker, der anbringes i et dampholdigt rum natten over under betingelser med 80% fugtighed, hvorpå det således behandlede materiale tabletteres .

25 Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse bliver bærematerialet bestående af 80-100% "Methocel"®i blanding med 20-0% ethylcellulose som sådant underkastet en befugt-ende atmosfære med 85-90% fugtighed i mindst 24 timer og derpå tørret under luftcirkulation ved 43-49°C i ca. 12 timer 30 til sænkning af fugtighedsindholdet til 4-4,5%, før iblanding af øvrige bestanddele og tablettering eller formning af suppositorier finder sted.

Ved hjælp af disse procedurer fremstilledes f.éks. tabletter med følgende sammensætning, hvor bæreren i begge tilfælde var 4 U 6434 hydroxypropylmethylcellulose ("Methocel" ®), der var behandlet på henholdsvis den i nævnte patentskrift anførte måde og i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Efter tablettering blev hårdheden 5 og opløsningshastighederne bestemt ved hjælp af rotationsflaskemetoden under anvendelse af "USP XX Dissolution test" i fluida med varierende pH-værdi.

De fremstillede tabletter havde følgende sammensætning:

Bestanddel mg/tablet 10 Nitroglycerol 3,12

Lactose 27,9

Behandlet hydroxypropylmethylcellulose 250,0

Yellow nr. 10 1,25 "Syloid" ® 244 silicagel 2,5 15 Stearinsyre 10,0 294,77

Herved opnåedes følgende resultater:

Fremstillings- Fremgangsmåden Fremgangsmåden metode ifølge britisk ifølge op- patentskrift nr. findelsen.

1.171.691.

Tablethårdhed, kg 2-3 6-8

Opløsningsforsøg tid i frigjort frigjort frigjort frigjort timer jH-værdi maengde mængde mængde mængde nitrogly- nitrogly- nitrogly- nitrogly cerol, % cerol, kurnu- cerol, % cerol, kumu-_,_lativt i %_lativt i % 1 . 1,2 33,5 33,5 22,7 22,7 2 2,5 18,5 52,0 13,2 35,9 3 4,5 16,6 68,6 11,6 47,5 4 4,5 14,0 82,6 10,7 58,2 5 ' 7,0 7,4 93,0 10,1 68,3 6 7,0 7,3 100,3 9,3 77,6 7 7,0 - - 7,9 85,5 8 7,0 - 5,9 91,4 9 7,0 - - 8,4 99,8

Disse resultater viser tydeligt, at tabletterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er betydeligt hårdere 5 146434 og frigør medikamentet over et betydeligt længere tidsrum end tilfældet er for tabletterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge britisk patentskrift nr. 1.171.691.

Forsøg vedrørende frigørelsen af nitroglycerol fra tablet-5 ter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er endvidere blevet udført med mennesker.

260 individuelle forsøg er blevet udført med 31 personer, som har indtaget såvel piller til slugning som tabletter til indsættelse i enten kindposen eller under tungen. Her-10 ved opnåedes følgende resultater i form af repræsentative frigørelsesmønstre:

Piller.

1) Tid til delvis opløsning: Middelinterval for 0,1 gram bæremateriale, 15,8 til 21,5 minutter.

15 2) Tid til fuldstændig opløsning: Middelinterval for pille på 0,4536 gram, 81 til 108 minutter.

3) Tid til fuldstændig opløsning: Middelinterval for tablet på 0,9072 gram, 158 til 215 minutter.

Tabletter indsat i kindhulen eller benyttet under tungen.

20 1) Tid til delvis opløsning: Middelinterval for 0,1 gram bærer, 29,4 til 42,1 minut.

2) Tid til fuldstændig opløsning: Middelinterval for tablet på 0,0648 gram, 149 til 212 minutter.

3) Tid til fuldstændig opløsning: Middelinterval for 25 tablet på 0,9072 gram, 294 til 421 minutter.

146434 6

Hydroxypropylmethylcellulosen, som anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kendes som nævnt under betegnelsen "Methocel" 60 H.G.-50 viskositet, som er en særlig fin kvalitet, der har vist sig bedst 5 til farmaceutiske produkter, og denne hydroxypropylmethyl= cellulose indeholder desuden ca. 0-20% ethylcellulose. Materialerne blandes grundigt og sigtes om nødvendigt og bearbejdes derefter i det i det følgende beskrevne udstyr under de angivne betingelser, og efter at materialerne er 10 blevet bearbejdet som beskrevet, inkorporeres en aktiv bestanddel i en passende mængde deri til tilvejebringelse af en effektiv enhedsdosis pr- tablet, pille eller suppositorium, hvilken bestanddel kan være en hvilken som helst type materiale, som virker gennem mundens kindvæv eller vaginas eller rectums væv til over-15 førelse af den aktive bestanddel direkte til blodstrønrnen, idet man således går uden orrumave-log tarmvæskerne, som ofte kan have en uheldig inaktiverende eller ødelæggende virkning på mange aktive bestanddele, medmindre de beskyttes specielt over for sådanne væsker, såsom ved hjælp af et først i tarmen op-20 løseligt overtræk eller lignende. Repræsentative aktive bestanddele er konventionelle syreneutraliserende midler, antiinflammatoriske steroider, vasodilaterende midler, antihistaminer, laksativer, decongestanter, vitaminer o.s.v..

Det må imidlertid forstås, at der ikke blot kan 25 fremstilles tabletter til anvendelse under tungen, men at der også ved fremgangsmåden kan fremstilles komprimerede piller, som skal siuges, og som ikke desto mindre giver en langsem og ensartet frigørelse af aktiv bestanddel i den almindelige tarmkanal. Hydroxypropylmethylcellulose alene eller 30 sammen med 0-20 vægts ethylcellulose danner, hvad der her betegnes som en langtidsvirkende langsomt i opløsning gående oral bærer, og denne bærer har en sådan karakter, at den har en beskyttende, lindrende og stødpudeagtig virkning på læsioner i munden og andre steder i legemet og forårsager, 35 at den aktive bestanddel udøver sin optimale virkning, så- 7 146434 ledes at man kan drage fuld fordel af hele eller i alt væsentligt hele mængden af den tilstedeværende aktive bestanddel. Denne uventet høje virkningsgrad er en særlig fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

5 Fremgangsmåden udføres ved at indføre hydroxypropylmethyl= cellulosen eller en blanding af hydroxypropylmethylcel-lulosen og ethylcellulose i et ovnkammer med en udblæsningsåbning, som på det tidspunkt er i lukket eller spærret stilling, hvilket kammer er forsynet med en opvarmningsenhed 10 og en trykluftblæser, som er ude af funktion på dette fremgangsmådetrin, idet varme og trykluft kun anvendes på et følgende trin. Materialet, som skal behandles, anbringes i tynde lag (ikke mere end ca. 6 mm tykke) på bakker i ovnkammeret, som er foret med varmebestandigt pergamentpapir, 15 og bakkerne placeres på stativer i ovnkammeret, idet kun hver anden hylde anvendes, hvorved der opnås et forudbestemt mellemrum mellem materialelagene, som behandles. I ovnkammeret anbringes derpå en befugter udstyret med en humidistat, som er forudind-stillet til at holde fugtigheden i ovnkammeret på 85-90%, 20 idet befugteren er fyldt med en tilstrækkelig mængde destilleret eller deioniseret vand til at befugtningen kan vare i 24-36 timer. Befugteren bliver derefter aktiveret, ovnkammeret lukkes, og processen får lov til at foregå ved 85-90%’s fugtighed i mindst 24 timer. Denne minimums-25 tid er af afgørende betydning, men befugtningen kan fortsættes i op til 36 timer eller om ønsket endnu længere, selvom der ikke er nogen særlig fordel ved at overskride 36 timer, og alt for lange tidsrum har tilbøjelighed til at være uøkonomiske. Efter den netop angivne minimumstid 30 på 24 timer fjernes befugteren fra ovnkammeret, udblæsningsåbningen åbnes ved at betjene dens sædvanlige ventil eller lukkeorgan, og trykluftblæseren aktiveres, hvorved der tilføres varme ved en styret temperatur i området 43-49°C. 12 timer efter fjernelsen af befugteren kontrolleres 35 fugtighedsindholdet i det behandlede materiale ved at 146434 8 fjerne en prøve, og fugtighedsindholdet må ikke ligge uden for intervallet 2-2g% udtrykt som vægtforøgelse af materialet., der behandles. Den tilførte fugtighedsmængde svarer til et målt fugtighedsindhold på 4-4\% bestemt med et stan-5 dard fugtighedsbestemmeIsesapparat, idet udgangsmaterialets fugtighedsindhold andrager 2%. Det netop angivne 12 timers tidsrum er omtrentligt, da varigheden af tidsrummet kan variere noget oyer eller under 12 timer, men det har i praksis vist sig, at tidsrummet helst må være ca. 12 timer.

10 Opnåelse af den angivne forøgelse af fugtighedsprocenten er vigtig og betragtes som afgørende for en vellykket udøvelse af opfindelsen.

Når det nødvendige forøgede fugtighedsindhold er nået, idet der nu henvises til behandlingen af hydroxypropyl= 15 methylcellulose alene, fjernes det behandlede materiale fra ovnen og føres gennem en nr. 2 sigte af rustfrit stål under anvendelse af et findelingsapparat af Fitzpatrick-type, som har sine knive rettet fremad og arbejder med middelstor hastighed. Derefter blandes det behandlede ma-20 teriale med den aktive bestanddel. Med hensyn til behandlingen af en blanding af hydroxypropylmethylcellulose og ethylcellulosa., hvori den aktive bestanddel er blevet inkorporeret, udelades findelingstrinnet, og der tilføres varme, indtil fugtighedsindholdet er mellem 0,7 og 1,0% 25 bestemt ved hjælp af det sædvanlige fugtighedsbestemmelses-apparat. Da materialet er frit strømmende og pulverformet, kræves der ingen yderligere behandling deraf.

Ved fremstillingen af piller eller tabletter, som indeholder en oralt administrerbar i kindvæv absorberbar aktiv 30 komponent, såsom et af de kendte syreneutraliserende midler, blandes det behandlede orale bæremateriale, f.eks. grundigt med det pågældende syreneutraliserende middel, såsom alu-miniumhydroxidgel eller en sådan gel sammen med magnesium= trisilikat, som også har pulverform, og om ønsket vilkår- 9 146434 lige andre nødvendige bestanddele, som er almindelige ved pille- eller tabletfremstilling, såsom magnesiumstearat, lactose, stivelse og generelt bindemidler, fyldstoffer, desintegrationsmidler og lignende. Den fuldstændige bland-5 ing - i en tilstrækkelig mængde til fremstilling af en portion piller eller tabletter, såsom 50.000, hvoraf hver indeholder en effektiv mængde aktiv bestanddel - underkastes derefter tabletpresning i en almindelig tabletfremstillingsmaskine ved tryk på f.eks. 1,085-2,015 kg 10 pr. cm , og på grund af anvendelsen af det særligt behandlede bæremateriale ved fremstillingen af tabletterne og pillerne opnås et produkt med et forudbestemt sæt egenskaber, såsom forlænget opløselighed og et forsinket frigørelsesmønster, således at det pågældende syreneutrali-15 serende middel eller et andet aktivt lægemiddel eller en anden aktiv bestanddel står til rådighed i et tidsrum på 1-8 timer eller mere afhængigt af tablethårdheden og den særlige bæreblanding. Det er på denne måde muligt at fremstille tabletter eller piller med forsinket eller langsom 20 frigørelse på forholdsvis enkel økonomisk måde sammenlignet med de mere arbejdskrævende og mere komplicerede materialer og fremgangsmåder, som hidtil er blevet anvendt eller foreslået.

Den benyttede befugter er en "Arvin Model" 50 H 42 (Sears-25 Roebuck) - med kapacitet på 37,85 liter og med lave og høje lufthastigheder, og humidistaten har 9 indstillinger til fugtighedsregulering. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indstilles humidistaten på position 7, som holder en fugtighed på 85-90% i ovnkammeret pr. 7 kubikmeter luft og ved 30 en temperatur på 24°C. Det vil forstås, at man også kan anvende andre befugtere eller andet udstyr.

Opfindelsen belyses yderligere ved hjælp af følgende eksempler .

EKSEMPEL 1.

146434 ίο

Lindrende middel og adsorbent.

Der blev fremstillet en lindrende og adsorberende tablet ud fra følgende bestanddele i de følgende relative mængder.

5 Bestanddele mg/tablet 1 Behandlet "Methocel"^), 60 HG.-50 viskositet 232 2 Mavemucin 25 3 Aluminiumhydroxidgel, tørret,granulært 250 4 Magnesiumtrisilikat, granulært 250 10 5 Methylparaben U.S.P. 0,8 6 Propylparaben U.S.P. 0,08 7 "Felcofix" cherrysmag nr. 1265 16 8 "Syloid" ®244 (silicaaerogel) 5 9 "Carbowax" ® 6000W (Polyethylenglycol med 6,81 molekylvægt på 6000) 15 10 Stearinsyre 8,0

Der blev under anvendelse af bestanddelene ovenfor fremstillet en portion, som vejede 793,69 g, ved at afveje be-tanddelene 1-4, sigte bestanddelene 5-10 og sammenblande alle bestanddelene i et tidsrum på 20 minutter, hvorefter 20 de blev underkastet komprimering i en tabletfremstillingsmaskine med en matricestørrelse på 1,27 cm og et hulstempel på 1,27 cm til fremstilling af tabletter med en gennemsnitlig vægt på 0,794 g og en tykkelse på 5,334 mm - 0,254 mm.

2 Hårdheden af tabletten var 1,705-2,015 kg/cm .

11 146434 EKSEMPEL 2.

Analgetikum.

Bestanddele mg/tablet 1 Aspirinpulver U.S.P. 525,0 5 2 Behandlet "Methocel"® 60 HG.-50 viskositet 325,5 3 Glycin 45,0 4 "Syloid" ®244 (Silicaaerogel) 4,5

Bestanddelene 1, 2 og 3 blandes i en skål, hvortil bestanddel 4 tilsættes efter sigtning, og det hele sammenblandes 10 i 20 minutter og komprimeres på den i eksempel 1 beskrevne måde. Hver tablet vejede 0,9 g.

E-KSEMPEL 3.

Antihistamin.

Bestanddele mg/tabiet 15 1 Chlorpheniraminmaleat U.S.P. 12,60 2 Behandlet "ffethocel"®, 60 HG-50 viskositet 509,20 3 Methylparaben U.S.P. 0,52 4 Propylparaben U.S.P. 0,06 5 "Syloid" ®244 (Silicaaerogel) 2,63 20 Bestanddel 2 blev anbragt i en passende skål eller beholder, og bestanddelene 1, 3, 4 og 5 blev afvejet og tilsat efter sigtning, og det hele blev blandet i 20 minutter, hvorefter komprimeringen til tabletter fandt sted på en tabletfremstillingsmaskine under anvendelse af en matrice-25 størrelse på 1,11 cm med et hulstempel på 1,11 cm til op-naelse af en tablettykkelse på 0,635 mm - 0,254 mm med en tablethårdhed på 1,705-2,015 kg/cm^. Hver tablet vejede 0,525 g.

EKSEMPEL 4.

12 146434

Appetitmatter.

Bestanddele rog/tablet 1 Behandlet "Methocel"®60 HG-50 viskositet 60,0 5 2 Benzocaln 9,9 3 Saccharin 0,3 4 "Felcofix" pebermynte 1,5 5 "Felcofix" cherrysmag nr. 1265 2,5 6 "Carbowax" ®6000W 0,4 10 7 "Syloid" ®244 (Silicaaerogel) 0,4 8 Methylparaben U.S.P. 0,075 9 Propylparaben U.S.P. 0,0075

Bestanddel 1 blev anbragt i en beholder af rustfrit stål, som i de tidligere eksempler, bestanddelene 2-9 blev også 15 afvejet og sigtet, og alle bestanddelene blev sammenblandet grundigt og blandet i en skål i 20 minutter, hvorefter de blev komprimeret til tabletter på en tabletfremstillingsmaskine med en matricestørrelse på 5,55 mm og et hulstempel på 5,55 mm til dannelse af tabletter med en tykkelse på 2 20 2,79 mm og en hårdhed på 1,085-1,550 kg/cm . Hver tablet vejede 0,075 g.

EKSEMPEL 5.

Laksativ.

Bestanddele mg/tablet 25 1 Phenolphthalein UJ3.P. 33,0 2 Behandlet "ffethocel"®, 60 HG.-50 viskositet 513,64 3 Methylparaben U.S.P. 0,55 4 Propylparaben U.S.P. 0,06 5 "Syloid" ®244 (Silicaaerogel) 2,75 13 146434

Bestanddelene 1 og 2 blev anbragt i en skål af rustfrit stål, hvortil bestanddelene 3, 4 og 5 blev tilsat efter sigtning, og det hele blev blandet i 20 minutter og komprimeret som i eksempel 3. Tablettykkelsen var 0,635 mm ί o 5 0,254, og hårdheden var 1,550 kg/cm . Hver tablet vejede 0,55 g.

EKSEMPEL· 6.

Laksativ.

Bestanddele mg/tablet 10 1 Phenolphthalein UJ3.P. 66,0 2 Behandlet "Methocel"©', 60 HG.-50 viskositet 480,64 3 Methylparaben U.S.P. 0,55 4 Propylparaben U.S.P. 0,06 5 "Syloid" ®244 (Silicaaerogel) 2,75 15 Der fulgtes samme fremgangsmåde som i eksempel 5 med de samme resultater.

EKSEMPEL 7.

Åndeoblater.

Bestanddele mg/tablet 20 1 Behandlet "Msthocel"®, 60 HG.-50 viskositet 629,9’ 2 Sorbitol 37,5 3 Mannitol 37,5 4 Natriumbicarbonat U.S.P., granulært 15,0 5 Stearinsyre 15,0 25 6 "Syloid" ®244 (Silicaaerogel) 7,5 7 Pebermynteolie U. S. P. 3,8 8 Vintergrøntolie U. S. P. 3,8 14 1Λ 6 Λ 3 Λ

Bestanddelene 1-5 blev anbragt i en skål af rustfrit stål, og bestanddelene 7 og 8 blev adsorberet på bestanddel 6 og sigtet og anbragt i den rustfri stålskål. Alle bestanddelene blev sammenblandet i 20 minutter, og efter sammenbland-5 ing med hydroxypropylmethylcellulose blev blandingen kom primeret som beskrevet tidligere med undtagelse af, at tabletterne var i oblatform med en tykkelse på 4,445 mm - o 0,254 mm med en hårdhed på 1,240-1,550 kg/cm . Hver tablet vejede 0,75 g.

1Q EKSEMPEL 8.

Dekonges tant.

Bestanddele mg/tablet 1 Behandlet "Mstbocel"®/ 60 HG.-50 viskositet 728,5 2 Sorbitol 42,5 15 3 Mannitol 42,5 4 Stearinsyre 17,2 5 Menthol 4,3 6 Eucalyptusolie 2,1 7 Kamfer 4,3 20 8 "Syloid" ®244 (Silicaaerogel) 8,6

Bestanddelene 1-4 blev sigtet og anbragt i en skål af rustfrit stål, og bestanddelene 5, 6 og 7 blev findelt, indtil de blev flydende, hvorefter de blev adsorberet på bestanddel 8. Blandingen af bestanddelene 5,6, 7 og 8 25 blev sigtet og ført ned til de andre bestanddele, som allerede var blevet anbragt i skålen, og efter sammenblanding og blanding med hydroxypropylmethylcellulose blev blandingen komprimeret som beskrevet tidligere. Tabletterne havde en tykkelse på 5,080 mm - 0,254 mm og en hårdhed på 1,240-2 30 1,550 kg/cm . Hver tablet vejede 0,85 g.

U6434 EKSEMPEL 9.

15

Vitamin.

Bestanddele mer/tab let 1 Ascorbinsyre U.S.E^ pulver 105 5 2 Behandlet "Msthocel"©, 60 HG.-50 viskositet 691 3 "Syloid" ® 244 (Silicaaerogel) 4

Bestanddelene 1 og 2 blev afvejet som i de foregående eksempler og anbragt i en skål af rustfrit stål, hvortil bestanddel 3 blev tilsat efter sigtning, og det hele blev 10 blandet i 20 minutter og komprimeret som beskrevet tidligere. Tabletterne havde en tykkelse på 5,334 mm - 0,254 mm og en hårdhed på 1,705-2,015 kg/cm . Hver tablet vejede 0,8 g.

Eksempel 10.

15 Vasodilator.

Bestanddele. mg/tablet 1 Behandlet "Methocel" 60HG.-50 viskositet 425,0 2 Ethylcellulose 50,0 3 Nitroglycerol 6,5 20 4 Lactose 59,5 5 "Syloid" ®244 (Silicaaerogel) 1,0 6 Kirsebæraromastof 1,5 EKSEMPEL 11.

Nystatinholdige vaginale suppositorier U.S.P. fremstilles 25 ud fra følgende bestanddele: 100.000 enheder nystatin 16 U6434 400 mg lactose 400 mg behandlet "Methocel"®, 60 HG.-50 viskositet 5 mg stearinsyre og blandingen formes til vaginal suppositorieform.

5 EKSEMPEL 12.

Hydrocortisonacetatholdige rectale suppositorier fremstilles ud fra følgende bestanddele: 10 mg hydrocortisonacetat 500 mg stivelse 1500 10 500 mg behandlet "Methocel" ® , 60 HG.-50 viskositet 5 mg stearinsyre og blandingen formes til rectal suppositorieform.

Frigørelsesmønstret for aktiv bestanddel fra den hidtil u-kendte orale bærer til langtidsbehandling kan varieres i 15 overensstemmelse med den særlige type medicin og dens tilsigtede administrationsmåde. Til tabletter eller -piller til anvendelse under tungen varierer frigørelsesmønstret fra ca. 1/4 time til 2 timer, og dette styres i det mindste delvis ved hjælp af størrelsen og komprimeringsgraden, som 20 anvendes ved formning af tabletten eller pillen, da større tabletter varer længere, og større kompressioner giver en langsommere frigørelseshastighed. For orale tabletter, som siuges, er frigørelseshastigheden sædvanligvis 8-10 timer, og dette er blevet bekræftet ved hjælp af røntgenstråler 25 med bariumsulfat til påvisning af bevægelighed og desintegration i fordøjelseskanalen. For vaginale og rectale suppositorier er frigørelseshastigheden 12-36 timer, selvom den kan være mindre, når dette er tilrådeligt. Ved at forudbestemme størrelsen af tabletten eller suppositorien og den anvendte karpres-

Claims (2)

146434 sion ved dens formning fra pulverform og ved at holde slutproduktets fugtighedsindhold mellem 0,7 og 1,0%, kan man sikre forudbestemte frigørelsesmønstre af pålidelig og konstant karakter. Detter er ofte medicinsk meget vigtig, 5 især ved behandling af patienter med coronarsygdommé, såsom med nitroglycerol, eller beslægtede kredsløbsforstyrrelsés-problemer eller unormalt blodtryk. Opfindelsen er endvidere særlig vigtig ved behandling af sådanne tilstande som ulcerøse vævs- eller slimhindelæsioner og andre tilstande, 10 som stammer fra lokal hyperaciditet eller metabolisk dysfunktion i det fysiologiske system. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er derfor en meget alsidig, og den kan tilpasses efter omstændighederne, hvilket giver den et stort anvendelses- og brugsområde. 15. det foregående er anført eksempler på midler og produkter, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, men der kan anvendes mange aktive bestanddele af forskellige typer i den hidtil ukendte langvarige orale bærer, 20 når blot de kan adsorberes gennem kindvæv, den almindelige tarmkanal o.s.v. Tabletterne og pillerne virker især på orale, oropharyngeale og pharyngeale områder. Den totale dosis bestemmes ved hjælp af almindelige medicinske betragtninger eller lægens retningslinier, og når der in-25 korporeres tilstrækkeligt store doser af aktivt middel i tabletterne og pillerne, opnås systemisk såvel som lokal virkning. Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en tablet til oral administration med langvarig frigørelse til behandling af akutte og kroniske læsioner i munden samt systemiske til-