CH646062A5 - Kontrastmittel fuer die angiographie. - Google Patents

Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Kon-35 trastmittel für die Angiographie bereitzustellen, die sich gegenüber herkömmlichen Kontrastmitteln dadurch auszeichnen, dass sie geringere Nebenwirkungen aufweisen, in höheren Dosen verträglich sind und über längere Zeiträume hinweg verabfolgt werden können. Diese Aufgabe wird mit ei-40 nem in den Ansprüchen definierten Kontrastmittel gelöst.

Überraschenderweise wurde erfmdungsgemäss festgestellt, dass sich verringerte Nebenwirkungen ergeben und die Mengen an zu verabfolgendem Kontrastmittel verringert werden können, wenn herkömmliche Kontrastmittel mit ei-45 ner der Perfluorverbindungen aus der Gruppe der Perfluor-kohlenstoffverbindungen und perfluorierten teritären Aminen, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist, versetzt werden.

Für die erfmdungsgemässen Kontrastmittel können die so organischen Jodverbindungen der Tabelle I verwendet werden. Diese Kontrastmittel sind im allgemeinen in Form von wässrigen Lösungen erhältlich, die ein wasserlösliches Salz einer organischen Jodverbindung, beispielsweise ein Natriumsalz, ein Methylglucaminsalz oder ein Gemisch dieser 55 Salze, enthalten. Derartige wässrige Präparate weisen einen Jodgehalt von 250 bis 500 mg/ml, eine Viskosität von 5 bis 11 Cp bei 37 °C und einen Gehalt an der Jodverbindung von 20 bis 85 Prozent auf.

Die Kontrastmittel der Erfindung lassen sich herstellen, 60 indem man eine entsprechende Jodverbindung, beispielsweise eine der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen, direkt zu einer Perfluorkohlenstoffemulsion mit Fähigkeit zum Transport von Sauerstoff gibt oder vorzugsweise unmittelbar vor der Anwendung oder vor diesem Zeitpunkt ein handelsübli-65 ches Präparat eines Kontrastmittels mit einem Gehalt an einer derartigen Verbindung und eine Perfluorkohlenstoffemulsion in einem für den beabsichtigten Zweck geeigneten Verhältnis mischt.

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Tabelle I

646062

Common name Strukturformel und Bezeichnung

Handelsbezeichnung (Lieferfirma)

Gehalt und Dosisform

Methiodal-natrium NFUSP NNR 1952

Jodopyracet-

diethanol-

aminsalz

USP

BP

Jodopyracet-

raethyigluc.

aminsalz

(Jodopyracet-

methylglumin-

salz)

Natrium-acetrizoat BP

NND 1964

Natrium-metrizoat

JCH2SO?Na

Natrium-jodmethan-sulfonat; wässrige Lösung

C H^OH

CHpCOOHpNC"

[ xc9hüoh

0

3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-diäthanolamin

CHnC00H2N \ " CHoOH

,CH2(CH0H)i)

M

CH.

0

3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-N'-methylglucamin-salz; wässrige Lösung

J

,NHC0CHo

J'J ' J COONa

Natrium-3-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoat; wässrige Lösung

CH,

h3coc-n

NHCOCH,

... x

-J

COONa

Natrium-3-acetamido-2,4,6-trijod-5N-methyl acetamido benzoat

Triodil Na-Salz : Mg-Salz : Ca-Salz =

69 : 2,5 : 3,5 Isopaque 370 Na-Salz : Mg-Salz : Ca-Salz =

10,1 : 65,7 : 1,13 Isopaque 280 Mg-Salz : Ca-Salz =

59,1 : 1,13

wässrige Lösung eines Gemisches aus Methylglucaminsalz und Natriumsalz von Acetrizoesäure Na-Salz : MeG-Salz =1:4

Abrodil

Injektionsflüssigk.

(Bayer, Jap.)

20%

Methiodal Guerbet

10 ml

(Kodama, Jap.)

Abrosil

(Bayer, BRD)

Skiodan

(Winthrop, US.)

Per-Abrodil

Injektionsflüssigk.

(Bayer, BRD)

70%

Diodrast

5 ml

(Winthrop, US.)

70%

Neo-Skiodan

30 ml

(Winthrop, US.)

35%

Diodone

30 ml

(Guerbert, Fr.)

Pyelosil

(Glaxo. GB)

Per-Abrodil M

Injektionsflüssigk.

(Y oshitomi-

45%

Bayer, Jap.)

10 ml

Glucadiodone

60%

(Guerbert, Fr.)

20 ml

Per-Abrodil

80%

(Bayer, BRD)

10 ml

80%

20ml

Diaginal

Injektionsflüssigk.

(Banyu, Jap.)

30%

Acetiodone

25 ml

(Guerbert, Fr.)

70%

Urokon Sodium

25 ml

(Mallinkrodt,

US.)

Tri-Abrodil

(Bayer, BRD)

Triopac

(Cilag, CH)

Triodil 75

Injektionsflüssigk.

(Glaxo, GB)

75% 20 ml

Isopaque 370

Injektionsflüssigk.

(Winthrop, US.)

76% 20 ml

Isopaque 280

Injektionsflüssigk.

(Winthrop, US.)

60% 20 ml

Urokolin

(Dai-ichi, Jap.) Vesamine (Gulden, BRD)

Injektionsflüssigk.

60%

20 ml

75%

20 ml

646062

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Tabelle I (Fortsetzung)

Common name Strukturformel und Bezeichnung

Handelsbezeichnung (Lieferfirma)

Gehalt und Dosisform

Natrium-diatrizoat BP ÜSP

NND 1964

Meglucamin-diatrizoat

Natrium-

Jothalamat

USP

Meglucamin-Jothalamat

HgCOCHN

NHCOCH.

COONa

Natrium-3,5-diacetamido-2,4,6,-trijodbenzoat; wässrige Lösung j

NHCOCH,

h3cochn

V«3

coonh, v

'CH2(CHOH)i}CH2OH

Methylglucamin-3,5-diacetamido-2,4,6-lrijodbenzoat; wässrige Lösung wässrige Lösung mit einem Gehalt an Methylglucamin und Natriumdiatrizoat Na-Salz : Meg-Salz = 10:66 Hypague M:

Na-Salz: Meg-Salz = 1:2 Na-Salz : Meg-Salz = 40:18 Na-Salz : Meg-Salz = 10:66

H3C0CHN

conhch.

Natrium-5-acetoamido-N-methyl-2,4,6-trijod-isophthala-mat; wässrige Lösung

H^COCHN

CONHCH.

i CHq

/ 3

coo-n+h2

CHg { CHOH ) jjCHgOH

Methylglucamin-5-acetamido-2,4,6-trijod-isophthalamat; wässrige Lösung

Hypaque Sodium (Winthrop, US.)

Injektionsflüssigk.

50%

30 ml

Cardiografin

Injektionsflüssigk.

{Squibb, US.)

85%

Angiografin

50 ml

(Schering, BRD.

&GB)

Angiografin

Injektionsflüssigk.

(Schering, Jap.)

65%

10 ml

20 ml

50 ml

Urografln

Injektionsflüssigk.

(Schering, Jap.)

60%

{Squibb, US.)

20 ml

Renografin

60%

{Squibb, US.)

100 ml

Hypaque M

76%

(Winthrop, US.)

20 ml

Urografin

{Schering AG,

BRD)

Urovison

Injektionsflüssigk.

{Schering, Jap.)

56%

Urotrast

25 ml

(Mochida, Jap.)

Injektionsflüssigk.

Urotrast

60%

(Krka,

20ml

Jugoslawien)

75%

20ml

Angio-Conray

Injektionsflüssigk.

(Mallinckrodt,

80%

US.)

20 ml

Conray 400

Injektionsflüssigk.

(Dai-ichi, Jap.)

66,8%

(Mallinckrodt,

20 ml

US.)

Conray

Injektionsflüssigk.

(Mallinckrodt,

60%

US.)

20 ml

DIP Conray

Injektionsflüssigk.

(Dai-ichi, Jap.)

30%

220 ml

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Tabelle I {Fortsetzung)

646062

Common name Strukturformel und Bezeichnung

Handelsbezeichnung (Lieferfirma)

Gehalt und Dosisform

Meglucamin-Jodamid chgcohn ch2nhcoch3

3-Acetamido-methyl-5-acetamid-2,4,6-trijodbenzoesäure Methylglucaminsalz von Jodamid wässrige Lösung eines Gemisches aus Methylglucaminsalz und Natriumsalz von Jodamid im Verhältnis 86:14

Conraxin L (Takeda, Jap.)

Uromiro (Dr. Franz Köhler Chemie, BRD.)

Conraxin L (DIP) (Takeda, Jap.)

Conraxin D (DIP) (Takeda, Jap.)

Conraxin H (Takeda, Jap.)

Injektionsflüssigk.

64,9%

20 ml

100 ml

Injektionsflüssigk.

32,45%

200 ml

Injektionsflüssigk.

80%

20 ml

Was die Emulsion der Përfluorverbindung betrifft, so sind eine grosse Anzahl von entsprechenden Präparaten als Blutersatzmittel vorgeschlagen worden. Es können beliebige flüssige Perfluorpräparate ohne besondere Beschränkungen verwendet werden, sofern sie eine zur Verabreichung in menschliche Blutgefässe geeignete Teilchengrösse aufweisen und weder zur Zusammenballung in inneren Organen neigen, noch eine störende Wirkung auf diese Organe oder den Blutstrom aufweisen.

Entsprechende Emulsionen lassen sich herstellen, indem man Perfluorkohlenstoffverbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und Perfluorkohlenstoffverbindungen von tertiären Aminen allein oder in entsprechenden Gemischen in Gegenwart eines hochmolekularen, nicht-ionogenen grenzflächenaktiven Mittels und/oder eines Phospholipids als Emulgator und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Fettsäureverbindung {in Form der freien Säure, eines Alkalimetallsalzes oder Monoglycerids) mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen als Hilfsemulgator zu einer Teilchengrösse von 0,3 ji oder weniger emulgiert. Eine ausfuhrliche Beschreibung derartiger Emulsionen findet sich in folgenden Literaturstellen: JP-PSen 69 219/1975 und 96 722/1977, US-PS 3 962 439 und GB-PSen 1 445 925 und 1 549 038.

Beispiele für entsprechende Perfluorkohlenstoffverbin-dungen sind solche mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Per-fluorcycloalkane, Perfluoralkylcycloalkane, Perfluorcyclo-hexan, Perfluordecalin, Perfluoralkyldecaline, Perfluoralkyl-tetrahydropyrane, Perfluoralkyltetrahydrofurane, Perfluor-alkane, Perfluor-tert.-alkylamine, Perfluor-N,N-dialkyl-cyclohexylamine, Perfluoralkylpiperidine, Perfluoralkylmor-pholine, Perfluoradamantan und Perfluroalkyladamantane. Besonders bevorzugt sind Emulsionen, die Perfluorkohlen-wasserstoffe als Hauptbestandteile und Perfluor-tert.-amine als untergeordnete Bestandteile enthalten und bei Zusatz von Plasmaexpander, wie Dextran, Hydroxystärke und modifizierter Gelatine (vgl. JP-OS 96 722 und GB-PS 1 549 038) keine Fällung ergeben. Das Perfluor-tert.-amin kann durch Adamantan oder ein Alkylderivat davon ersetzt werden.

Bei den Emulagatoren handelt es sich um hochmolekulare, nicht ionogene, grenzflächenaktive Mittel mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 20 000, wie Polyoxy-äthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisate, Polyoxyäthylen-alkyläther und Polyoxyäthylenalkylaryläther, und/oder Phospholipide, wie Eigelblipide und Sojabohnenlipide.

Bei den als Hilfsemulgatoren verwendeten Fettsäureverbindungen handelt es sich um Fettsäuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen und physiologisch verträgliche Natrium- und Kaliumsalze oder Monoglyceride. Beispiele dafür sind Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoleinsäure,

Ölsäure, Linolsäure, Arachidonsäure, sowie die Natriumoder Kaliumsalze oder Monoglyceride davon. Diese Fettsäureverbindungen werden entweder allein oder im Gemisch aus 2 oder mehr Bestandteilen eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Emulsionen mit einem Gehalt an 95 bis 50 Gewichtsteilen Perfluordecalin oder Perfluormethyldecalin 25 und 5 bis 50 Gewichtsteilen eines Perfluor-tert.-amins aus der Gruppe Perfluor-N-C4-C6)-alkylpiperidine, Perfluor-N-C5-C7)-alkyl-morpholine und Perfluor-tert.-(Cs-C7)-alkyl-amine oder Perfluoradamantan.

Zur Herstellung einer wässrigen Emulsion werden bei-30 spielsweise 100 bis 500 g/L einer Perfluorkohlenstoffverbin-dung, 20 bis 50 g/L eins Emulgators und gegebenenfalls 1 bis 10 g/L eines Phospholipids und 0,04 bis 1 g/L einer Fettsäureverbindung als Hilfsemulgator mit einer physiologisch verträglichen wässrigen Lösung, wie einer stark tonischen Elek-35 trolytlösung mit einem Gehalt an 3 bis 7 Prozent NaCl, 0,15 bis 0,4 Prozent CaCl2,0,1 bis 0,5 Prozent MgCl2,0,7 bis 2,0 Prozent D-Glucose, 0,3 bis 0,5 Prozent KCl, 2 bis 4 Prozent NaHC03 und gegebenenfalls mit einem Plasmaexpander, um die Emulsion physiologisch isoton zu machen, vermischt. 40 Gegebenenfalls wird die erhaltene Emulsion weiter mit einem Puffer eingestellt, um eine Mischung mit einem Kontrastmittel möglich zu machen, wobei der EDTA-Gehalt des Kontrastmittels berücksichtigt wird.

Das Vermischen des wasserlöslichen vakulären Kontrast-45 mittels und einer Perfluorkohlenstoffemulsion wird vorher oder unmittelbar vor der Anwendung durchgeführt. Das Verhältnis der organischen Jodverbindung zum Perfluor-kohlenstoff beträgt bevorzugt 0,17:1 bis 16:1. Die Konzentrationen beider Komponenten im erfindungsgemässen, so fertigen Kontrastmittel für die Angiographie beträgt bevorzugt 50 bis 800 g/L für die organische Jodverbindung und 50 bis 300 g/L für die Perfluorkohlenstoffverbindung. Beispielsweise wird Urografin (76 Prozent) mit einer Perfluorkohlenstoffemulsion (35 Prozent) in einem Verhältnis von 55 0,1 bis 9 (Urografin) : 1 (Perfluorkohlenstoffemulsion) und vorzugsweise von 0,25 bis 4:1 vermischt. Die Teilchengrösse des Perfluorkohlenstoffs beträgt nach dem Vermischen 0,05 bis 0,3 pm.

Vor der Verwendung wird 100-prozentig reiner Sauer-6o stoff durch das erfmdungsgemässe Kontrastmittel geblasen, um es mit Sauerstoff zu beladen. Bei der Darstellung von Herzblutgefässen von stark cyanotischen Patienten, die beispielsweise an Störungen der Koronararterien, wie einem akuten Myokardinfarkt oder Angina pectoris, oder an ano-65 maier Drainage der Lungenvenen leiden, wird die Konzentration der Emulsion der Fluorkohlenstoffverbindung auf ein Verhältnis von 0,1: 1 erhöht. In diesem Fall wird die Abnahme der Kontrastwirkung, die durch die Abnahme des

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Anteils des Kontrastmediums hervorgerufen wird, durch eine erhöhte Dosierung ausgeglichen. In normalen Fällen wird im allgemeinen ein Verhältnis von etwa 9 : 1 angewendet, was eine ausreichende Sauerstoffzufuhr gewährleistet und Gefässchmerzen verhindert. Das Verhältnis kann je nach der beabsichtigten Gefassdarstellung stark innerhalb des angegebenen Bereichs variiert werden.

Die Art der Verabfolgung des erfindungsgemässen Kontrastmittels ist weiter unten erläutert.

Das Kontrastagens wird für das erfindungsgemässe Kontrastmittel je nach dem zu untersuchenden Bereich in entsprechender Weise ausgewählt. Die Art der Verabfolgung variiert ebenfalls mit dem zu untersuchenden Bereich. Bei der Darstellung von Arterien und Venen der Extremitäten wird das Kontrastmittel in das Blutgefäss durch Hautpunktion injiziert. Zur Darstellung von Brust- und Bauchaorta oder Verzweigungen davon werden die Mittel durch Haut-punktur oder durch Katheterisierung über die Femoralarte-rien in die Blutgefässe injiziert. Zur Darstellung von kardiopulmonalen Blutgefässen erfolgt eine Injektion in die Ellbogenvene durch kutane Punktur oder durch Herzkatheterisie-rung. Die Dosis beträgt jeweils 5 bis 100 ml und kann rasch innerhalb kurzer Zeit oder verzögert je nach den Erfordernissen (aber relativ unabhängig vom darzustellenden Bereich oder der zu verabfolgenden Menge) verabreicht werden.

Das erfindungsgemässe Kontrastmittel für die Angiographie erlaubt die Verabfolgung von grossen Mengen eines Kontrastagens über einen langen Zeitraum hinweg, wobei der Patient vor einem Organstillstand (beispielsweise Herzstillstand) oder vor dem Auftreten von schweren Schockzuständen aufgrund von Anoxie durch eine Zufuhr von Sauerstoff mittels der Perfluorkohlenstoffverbindungen bewahrt wird.

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

Eine Perfluorkohlenstoffemulsion folgender Zusammensetzung wird hergestellt und durch thermische Einwirkung sterilisiert: 30,4 Porzent Perfluordecalin, 5 Prozent Perfluor-tripropylamin, 3,4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropy-len-Copolymerisat (Pluronic F68; durchschnittliches Molekulargewicht 8350) 0,6 Prozent Hühnereigelb-Lipid, 0,004 Prozent Kaliumoleat, 6 Prozent NaCl, 2,1 Prozent NaH-C03,0,336 Prozent KCl, 0,427 Prozent MgCl2,0,356 Prozent CaCl2 und 1,8 Prozent D-Glucose. Die durchschnittliche Teilchengrösse beträgt 9,09 bis 0,1 um. Die Emulsion erweist sich als sehr stabil und zeigt nach 6-monatiger Lagerung bei 4 °C keine Zusammenballung der Teilchen. Das Vermischen der Emulsion mit dem Kontrastmittel wird vorher oder unmittelbar vor der Verwendung durchgeführt. Als Kontrastmittel wird eine handelsübliche wässrige Lösung (Urografin, 76-prozentige Lösung) verwendet, die ein Gemisch aus Natrium- und Methylglucamin-diatrizoat enthält (Jodgehalt 37,03 Prozent, Viskosität 7,3 Cp bei 37 °C, spezifisches Gewicht bei 20 °C 1,422, pH-Wert 7,2 bis 7,6, Gehalt pro 1 ml: 597,30 mg Amidotrizoat (wasserfrei), 6,29 mg Natriumhydroxid und 159,24 mg Meglumin). 5 Volumteile dieser Lösung und 2 Volumteile der vorerwähnten Perfluorkohlenstoffemulsion werden vermischt und homogenisiert. Man erhält ein klinisch einsetzbares Kontrastmittel.

Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, wobei die Emulsion ein Gemisch aus 17,5 Prozent Perfluordecalin und 17,5 Prozent Perfluoradamantan anstelle von 30,4 Prozent Perfluordecalin und 5 Prozent Perfluortripro-pylamin enthält.

Beispiel 3

Ein Kontrastmittel wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei die Emulsion 3,4 Prozent Polyoxyäthylenoctyläther mit einem Molekulargewicht von 3500 anstelle von 3,4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat enthält.

Beispiel 4

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, wobei die Emulsion 35 Prozent Perfluordecalin und 3,4 Prozent Hühnereigelb-Lipid anstelle von 30,4 Prozent Perfluordecalin, 5 Prozent Perfluortripropylamin, 3,4 Prozent Poly-oxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat und 0,6 Prozent Hühnereigelb-Lipid enthält.

Beispiel 5

Gemäss Beispiel 1 werden Kontrastmittel hergestellt, die anstelle von Perfluordecalin in der Emulsion Perfluorbutyl-cyclohexan, Perfluortrimethylcyclohexan, Perfluoräthylpro-pylcyclohexan, Perfluormethyldecalin, Perfluorhexyltetra-hydropyran, Perfluorpentyltetrahydrofuran, Perfluorhexyl-tetrahydrofuran oder Perfluordecan enthalten.

Beispiel 6

Gemäss Beispiel 1 werden Kontrastmittel hergestellt, die anstelle von Perfluortripropylamin in der Emulsion Per-fluor-N,N-dibutylmonomethylamin, Perfluor-N,N-diäthyl-pentylamin, Perfluor-N,N-dipropylbutylamin, Perfluortripropylamin, Perfluor-N,N-diäthylcyclohexylamin, Perfluor-N-pentylpiperidin, Perfluor-N-hexylpiperidin, Perfluor-N-butylpiperidin, Perfluor-N-pentylmorpholin, Perfluor-N-hexylmorpholin oder Perfluor-N-heptylmorpholin enthalten.

Beispiel 7

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, dessen Emulsion ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von 15 800 anstelle des Produkts mit einem Molekulargewicht von 8350 enthält.

Beispiel 8

Gemäss Beispiel 1 werden Kontrastmittel hergestellt, die anstelle von Urografin (76-prozentige Lösung) die nachstehenden handelsüblichen Kontrastmittelpräparate enthalten: Meglucamin-jodamid (Conraxin L, Takeda), Jodopyracet-methylglucamin-salz (Perabrodil M, Yoshitomi-Bayer), Natriumacetrizoat (Diadinol, Banyu), Natrium-metrizoat (Urokolin M, Dai-ichi), Meglucamin-diatrizoat (Angiografin, Schering, Japan), Natrium-jothalamat (Conray 400, Dai-ichi) und Meglucamin-jothalamat (DIP Conray, Dai-ichi).

Beispiel 9

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, wobei das Mischungsverhältnis von Perfluorkohlenstoffemulsion zum kontrastbildenden Medium 1: 5 Volumteile beträgt.

Versuchsbeispiel

An männlichen Beagle-Hunden mit einem Körpergewicht von etwa 20 kg wird eine selektive Koronardarstellung unter Verwendung des Kontrastmittels gemäss Beispiel 1, das mit Sauerstoff gesättigt worden ist, vorgenommen. Zur Kontrolle wird ein Kontrastmedium (Urografin, 76-prozen-tig) allein verwendet. 50 ml des Kontrastmittels werden in einer Geschwindigkeit von 0,4 bis 0,6 ml/sec in die linke Koronararterie injiziert, wobei eine automatische Injektionsvor6

5

10

15

20

25

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40

45

50

55

60

65

7

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richtung unter Anwendung von Pressluft eingesetzt wird.

Beim Kontrollmittel entwickelt sich innerhalb einer Reten-tionszeit von 15 Sekunden ein perfektes Kammerflimmern, wonach sich der Herztod anschliesst. Dagegen zeigt das erfindungsgemässe Kontrastmittel innerhalb einer Retentions- s zeit von 60 Sekunden keine Nebenwirkungen, was eine Darstellung über einen Zeitraum von mindestnes 60 Sekunden gewährleistet. Dies entspricht mindestens einer Verlängerung der herkömmlichen Darstellungszeit um den Faktor 4. Das Elektrokardiogramm und der Blutdruck zeigen 30 Minuten nach der Injektion des erfindungsgemässen Kontrastmittels keine bemerkenswerten Abnormalitäten.

Akute Toxizität Die akute Toxizität des Präparats gemäss Beispiel I wird an männlichen Mäusen vom DD-Stamm mit einem Körpergewicht von jeweils 18 bis 25 g untersucht. Die in Tabelle II angegebenen Dosen werden manuell einer aus 10 Mäusen bestehenden Gruppe in einer Geschwindigkeit von 2 ml/min in die Vena coccygea injiziert. Die Tiere werden nach der Injektion 1 Woche lang beobachtet. Die LD50-Werte sind in Tabelle II angegeben.

Die LD50-Werte von Perfluorkohlenstoffemulsionen (mit einem Gehalt an 35 Prozent Perfluorkohlenstoffverbindung) und von Urografin (76%) (eine Lösung mit einem Gehalt an einem Gemisch aus Meglucamin- und Natrium-diatrizoat beträgt 130 ml/kg (etwa 45,5 g Perfluorkohlenstoff-verbindung pro 1 kg Körpergewicht) und etwa 19 g Gemisch aus Meglucamin- und Natriumdiatrizoat pro 1 kg Körpergewicht. Unter den hier angwendeten Versuchsbedingungen werden LD50-Werte für die Perfluorkohlenstoffverbindung von 45 g/kg Körpergewicht und für das Gemisch aus Meglucamin* und Natrium-diatrizoat von 17,5 g/kg Körpergewicht ermittelt.

Aus Tabelle II ergibt sich ein LD50-Wert für das Kontrastmittel von 34,7 ml/kg Körpergewicht (d.h. 18,8 g Gemisch aus Meglucamin- und Natrium-diatrizoat pro 1 kg Körpergewicht). Dies zeigt, dass durch ein Vermischen des Kontrastmediums mit einer Perfluorkohlenstoffemulsion die akute Toxizität nicht erhöht wird. Ähnliche Versuche werden mit Meglucamin-jothalasmat und Meglucamin-Jodamid durchgeführt. Durch die Vermischung mit der Perfluorkohlenstoffemulsion ergeben sich keine besondere Veränderungen.

15

Tabelle II

Tag

1

2

3

4

5

6

7

Dosis (ml/kjy^-^

Körpergewicht

20

10/10

10/10

10/10

10/10

10/10

10/10

10/10

24

10/10

9/10

9/10

9/10

9/10

9/10

9/10

28,8

8/10

6/10

6/10

6/10

6/10

6/10

6/10

34,6

5/10

4/10

4/10

4/10

4/10

4/10

4/10

41,5

3/10

3/10

3/10

3/10

3/10

3/10

3/10

49,8

2/10

1/10

1/10

1/10

1/10

1/10

1/10

Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Kontrastmittel für die Angiographie im 40 Vergleich zu herkömmlichen Mitteln geringere Nebenwirkungen aufweist, in grösseren Dosen verträglich ist und eine längere Angiographiezeit ermöglicht, ohne dass im Elektrokardiogramm unnormale Erscheinungen oder ein Abfall des Blutdrucks auftreten. Damit stellen die erfindungsgemässen 45 Kontrastmittel einen erheblichen Fortschritt auf dem Gebiet der Angiographie dar. Herkömmliche Kontrastmedien verursachen bei einer sofortigen Injektion von 5 bis 10 ml einen Abfall der Herztätigkeit, die zum Tode führen kann. Demgegenüber erlauben die Kontrastmittel der Erfindung eine Darstellung von Koronararterien bei verzögerter Injektion für die Dauer von mindestens etwa 2 Minuten, da das Verhältnis zwischen Perfluorkohlenstoffverbindung und dem Kontrastmedium in Übereinstimmung mit dem Zustand der Koronararterien variiert werden kann.

s

Claims (8)

1. 646 062

   2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Kontrastmittel für die Angiographie, mit einer Emulsion mit einer organischen Jodverbindung aus der Gruppe bestehend aus Methiodal-Natrium, Jodopyracet-diäthanola-minsalz, Jodopyracet-methylglucaminsalz, Natrium-azetri-zoat, Natrium-metrizoat, Natrium-diatrizoat, Meglucamin-diatrizoat, Natrium-Jothalamat, Meglucamin-Jothalamat, Meglucamin-Jodamid und Meglucamin-Natrium-Jodamid als Röntgenkontrast-Mittel und mindestens eine der Per-fluoro-Verbindungen mit Sauerstofftransport-Eignung aus der Gruppe der Perfluorkohlenstoffverbindungen und perfluorierten tertiären Amine.
2. 2. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Perfluorokohlenstoffverbindung 9 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist.
3. 3. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Perfluoro-tertiär-Amin 9 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist.
4. 4. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel eine Mischung enthaltend 95 bis 50 Gewichtsanteile mindestens eines der Perfluorodekalin und Perfhioromethyldekaline und 5 bis 50 Gewichtsanteile mindestens einer der Perfluoro-N-Alkylpiperidine mit einer Al-kylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoro-N-Alkylmorpholine mit einer Alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Perfluoro-tert-Alkylamine mit einer Alkylgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und Perfluor Ada-mantan enthält.
5. 5. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der organischen Jodverbindung 50 bis 800 Gramm/Liter und die Konzentration der Perfluoro-Verbindung 50 bis 300 Gramm/Liter ist.
6. 6. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der organischen Jodverbindung zur Perfluoro-Verbindung von 0.17:1 bis 16:1 beträgt.
7. 7. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Perfluoro-Verbindung in der Emulsion eine Korngrösse von 0.05 bis 0,3 [im aufweist.
8. 8. Kontrastmittel nach Anspruch 1, das physiologisch isoton ist.

   Kontrastmittel sind chemische Produkte, die eine morphologische und funktionelle Röntgenstrahlendiagnose von inneren Organen ermöglichen, da sie einen Unterschied in der Durchlässigkeit für Röntgenstrahlen zwischen den zu beobachtenden Organen und dem umgebenden Gewebe verursachen. Hierzu gehören positive und negative Kontrastmittel, wobei für die Angiographie zur Zeit vorwiegend die erstgenannten eingesetzt werden. Vorwiegend werden dabei Präparate mit einem Gehalt an organischen Jodverbindungen als Hauptbestandteile verwendet. Unerlässliche Eigenschaften von Kontrastmitteln für die Angiographie sind chemische Stabilität, wirksame Ausscheidung aus dem System, gute Verträglichkeit der zu verabfolgenden Dosen, geringe Viskosität, geringe Reizwirkung auf die Blutgefässe, geringe Störung von Leber und Nieren und insbesondere eine starke Absorption von Röntgenstrahlen. Es wurden eine Reihe von Kontrastmitteln für die Angiographie entwickelt, die sich in bezug auf Kontrast und Sicherheit bei der Anwendung als relativ günstig erweisen. In letzter Zeit werden häufig Derivate von Trijodbenzoesäure für diesen Zweck eingesetzt. Es wurden aber auch neben verschiedenen anderen Verbindungen entsprechende Dijod- und Monojodverbindungen entwickelt. Bei Verwendung derartiger Kontrastmittel treten aber viele Nebenwirkungen auf, die ernsthafte Probleme verursachen, wie Gefasschmerzen (Brennen) in den von der Injektion betroffenen Blutgefässen, Brennen im Mund, bitterer Geschmack, systemische Fiebererscheinungen, Rötungen, s Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Herzklopfen, Beklemmungsgefühle im Thorax und Ausschläge. Vor allem wurden in fast allen Fällen Gefässchmerzen und damit im Zusammenhang stehende Bestrahlungsschmerzen festgestellt. Obgleich diese Schmerzen vorübergehender Natur io sind, sind sie für den Patienten doch sehr lästig. Auch Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen treten in 8 bis 10 Prozent der Fälle als nicht zu vernachlässigende, starke Nebenwirkungen auf.

   Kontrastmittel für Gefasse müssen je nach dem zu unter-15 suchenden Bereich in entsprechender Weise gewählt werden. Muss beispielsweise eine Kontrastwirkung im Bereich der Koronararterien erzeugt werden, kann ein Verbleiben des Kontrastmittels nur für einige Sekunden hingenommen werden. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen auf 20 das Herz sind Arrhythmien und ein Nachlassen der Herztätigkeit. Diese Nebenwirkungen scheinen darauf zurückzuführen zu sein, dass der Patient aufgrund einer durch das Kontrastmittel hervorgerufenen Anoxie einen Herzstillstand oder einen kritischen Schockzustand erleidet. Es wird be-2s richtet, dass derartige gefährliche Nebenwirkungen in 0,35 Prozent der Fälle zum Tode führen. Daher ist vor einer Verabfolgung eines Kontrastmittels eine gründliche vorbereitende Untersuchung des Patienten erforderlich.

   Zusammenfassend ist festzustellen, dass herkömmliche 30 Kontrastmittel trotz zahlreicher Neuentwicklungen starke und nicht zu vernachlässigende Nebenwirkungen aufweisen und eine Reihe von ungelösten Schwierigkeiten mit sich bringen.