LU82103A1

LU82103A1 - Compositions de contraste pour l'angiographie

Info

Publication number: LU82103A1
Application number: LU82103A
Authority: LU
Inventors: J Wada; T Itaoka
Original assignee: J Wada
Priority date: 1979-01-25
Filing date: 1980-01-22
Publication date: 1980-04-23
Also published as: NO152863C; NO800164L; GB2041221A; DK156621B; FI77984B; SE445973B; AU517412B2; NL8000310A; JPS55100312A; DK156621C; AR229084A1; NO152863B; IT1143008B; US4285928A; CH646062A5; NL187894C; DE3002004C2; FI800195A7; FR2447195B1; DE3002004A1

Description

D. 5ο.961

-frM-fr3 RAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N° ........:.........................................

du ...22 janvier 198o #0¾¾ Monsieur le Ministre . rSuwSn de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre delivre : ........................................

Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention I. Requête .....Monsieur....Juro JîADÂ.,......4o-l, Haramachi-l-chome./.....Shinj.uku-ku,..................(1) ......à.....TOKYO..,.....Japon.,......représenté par....Monsieur. Jac.ques de....Muyser......................

......agissant.....en....qualité....de....mandataire..............................................................................................................................(2) dépose ce ..ving.tr.deux,....j.anYier. 19 OQ.....gue.tre-vingt...........................................(3) λ à ..........15........... .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .......^.Compositions.....de.....c.o.ntr.as.fce.....p.o.u.r.....IJjaagiogr^bieîîj...........................................................w déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .......i...*r.....j.uro..WAD&f.....4.o.r.l,.....Hararaachi-l-chome.,.....SM.nj.uk.Ur.H».j......h..............................(5) ........................TOKYO..,.....Japon................................................................................................................................................................................................................

.......2.*.r.....Toshinari.....I.TAQKA.,.....2r8-.2.-6o2,.....Minamikara.SUY.aiti.ajMaku.,..............................

.........................Setagayarku.,......à.....TDKY.Q.,......Japon.........................................................................................................................................

2. la délégation de pouvoir, datée de .TOKYO................................................. le ...2.$.....d.ëçegtore.....1979 3. la description en langue ......française........................ ............. de l’invention en deux exemplaires ; 4..........U............ .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le........2.2.....janvier.....19.8a.........................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..............................brevet......................................déposée®^/ (7) ...au.....Japon_________________________________________________________________________________ le.........25.....janvier... 19.7.9...........(Ho «......7..4.3..7./.7.9.Î________________________________________________________________________________________________________________________________(8) au nom dèl ...déposant...........................................................................................................................................................................................................(9) * élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg __________________________________ ........3.5.,......bld......Royal....................................................................................................................................................................................................... GO) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ,. ............//..................... ..... mois, \Le .Laanfeataiye.........\..................\ Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété-Industrielle à Luxembourg, en date du : /^Cl janvier 198o / i" trf ^ v fß: "'£··. tr v Pr. le Ministre à............1.5............heures iü* £, "£? degl’Èconomie Nationsleet des Classes Moyennes, Mï K xSXaséU/ //> A 68007 ^_ D. 50.961

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet ti Au JAPON Du 25 JANVIER 1979 Mémoire Descriptif , déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg

au nom de : Monsieur Juro WADA

pour: "Compositions de contraste pour l'angiographie".

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La présente invention se rapporte à des compositions de contraste pour l'angiographie et plus particulièrement à des compositions de contraste comprenant des milieux de contraste solubles dans l'eau pour l'angio-g graphie mélangés à une émulsion de composés perfluorocarbonés.

Les milieux de contraste sont des produits chimiques permettant l'étude radiologique, morphologique et fonctionnelle des organes internes en faisant apparaître une différence de transmittance des rayons X entre les 10 organes examinés et les tissus environnants. Ils comprennent des milieux de contraste positifs et négatifs, les premiers étant les plus utilisés à l'heure actuelle pour l'angiographie. On a surtout utilisé des préparations contenant comme constituants principaux des composés organiques de l'iode.

15 La stabilité chimique, une élimination efficace du système, une tolérance élevée, une faible viscosité, un faible effet irritant sur les vaisseaux sanguins et un faible f effet perturbateur sur le foie ou le rein, sans parler d’une absorption élevée des rayons X, sont des caractéristiques 20 indispensables aux milieux de contraste pour angiographie. Divers milieux de contraste pour angiographie ont déjà été mis au point et ils représentent un progrès considérable en ce qui concerne le pouvoir de contraste et la sécurité. Ces derniers temps on a souvent utilisé des préparations de 25 dérivés de l'acide triiodobenzoïque, mais on a développé également, entre autres, divers composés diiodés et monoiodés. Cependant, l'utilisation de ces milieux de contraste s'accompagne de nombreux effets secondaires, qui posent un grave problème, tels que douleur vasculaire (sensation de brûlure) 3G dans le vaisseau sanguin où a été effectuée l'injection, sensation de brûlure orale, d'amertume, sensation de fièvre systémique, rougeur, nausées, vomissements, douleurs abdominales, palpitations, sensation d’oppression thoracique, ’ rash, etc... En particulier, la douleur vasculaire et la 35 douleur irradiante correspondante sont des symptômes qui apparaissent dans presque tous les cas et qui, bien que ‘ i t 2 passagers, sont très gênants pour le malade. De même les nausées, les vomissements et les douleurs abdominales sont des effets secondaires très prononcés, et ils ne peuvent pas être négligés puisque, selon un rapport, leur incidence 5 s'élève à 8-10 %.

Les milieux de contraste vasculaire doivent être choisis de façon appropriée en fonction de la région examinée. Lorsqu'on crée un contraste dans une région telle que les artères coronaires, par exemple, la rétention d'un 10 milieu de contraste n'est tolérée que pendant quelques i secondes. En ce qui concerne particulièrement le coeur, arythmie et diminution de la fonction cardiaque sont les effets secondaires les plus fréquemment observés (ils paraissent résulter du fait que le malade fait un arrêt 15 cardiaque ou tombe dans un état de choc critique dû à l'anoxie provoquée par le milieu de contraste). L'incidence de ces effets secondaires dangereux entraînant la mort a été indiquée comme étant de 0,35 %, de sorte qu'un examen préparatoire approfondi du malade est nécessaire avant 20 l'administration d'un milieu de contraste.

Comme il a été décrit ci-dessus, les milieux de contraste classiques ont des effets secondaires qui ne sont absolument pas négligeables, et un certain nombre de problèmes restent à résoudre malgré la mise au point de 25 nombreux milieux de contraste nouveaux. Au stade actuel du développement, les principaux points à étudier sont la réduction des effets secondaires, 1-'augmentation de la dose tolérable et l'augmentation de la durée d'administration prolongée.

30 Dans ces conditions, la demanderesse a cherché à améliorer les agents de contraste vasculaires et elle a effectué un grand nombre d'expériences. A la suite de celles-ci, elle a découvert ce fait surprenant que la = réduction des effets secondaires et l'administration des 35 quantités nécessaires au but recherché sont possibles si l'on ajoute une émulsion d'un composé perfluorocarboné capable de transporter de l'oxygène à des milieux de contraste connus.

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La composition de l'invention comprenant un agent de contraste et une émulsion d'un composé perfluorocarboné résulte de cette découverte.

Un des buts de l'invention est de fournir une 5 composition de contraste pour angiographie comprenant une émulsion contenant un composé organique de l'iode comme milieu de contraste et un composé perfluorocarboné capable de transporter de l'oxygène.

D'autres buts et avantages de l'invention 10 ressortiront de la description ci-après.

’ Le composé organique de l'iode utilisable dans la composition de l'invention peut être n'importe lequel des agents de contraste pour angiographie efficaces connus, à la condition que le composé ait une teneur en iode élevée dans 15 sa molécule, une forte solubilité dans l'eau, une stabilité et une solubilité intravasculaires élevées, une faible viscosité, une vitesse élevée d'excrétion par le rein, un effet réduit ou nul sur le système circulatoire et une faible * tendance à se combiner aux protéines du plasma. Des exemples 20 de ces milieux de contraste choisis parmi des produits du commerce sont donnes dans le tableau 1. Ces milieux de contraste sont généralement fournis sous la ferme d'une solution aqueuse contenant un sel hydrosoluble d'un composé organique de l'iode, tel que le sel de sodium, le sel de 25 méthylglucamine, ou un sel mixte de ceux-ci. Une telle préparation aqueuse a une teneur en iode de 250 à 500 mg/ml, une viscosité (en eps à 37QC) de 5 à 11 et une teneur en * composé de l'iode de 20 à 85 %.

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La composition de contraste de l'invention peut se préparer en ajoutant directement un des composés de l'iode figurant dans le tableau 1 à une émulsion de perfluorocarbure capable de transporter de l'oxygène, ou plus commodément en 5 mélangeant juste avant l'emploi ou à l’avance une préparation de milieu de contraste du commerce contenant ce composé et une émulsion de perfluorocarbure dans un rapport approprié à l'utilisation envisagée.

En ce qui concerne l'émulsion de composé perfluoro-10 carboné, on a proposé comme substitut du sang un grand nombre de préparations. Conformément a l'invention, on peut utiliser n'importe quelle préparation de perfluorocarbure liquide sans limitations particulières pour autant que la préparation possède une taille de particules appropriée à l’administration 15 dans les vaisseaux sanguins de l'homme, et qu'elle n'^ie tendance ni à s'accumuler dans les organes internes, ni à exercer aucun effet perturbateur sur les organes ou sur le courant sanguin.

Comme émulsion appropriées, on citera celles t , préparées en émulsionnant, jusqu'à une taille de particules 20 de 0,3 micron ou moins, des perfluorocarbures en à et des composés perflucrocarbanés d'amines tertiaires, seuls ou en mélange, en présence d'un agent tensio-actif non-ionique de masse moléculaire élevée et/ou d'un phospholipide comme émulsionnant et, si nécessaire, d'un composé d'acide gras (sous 25 la forme de l'acide libre, d'un sel de métal alcalin ou d'un monoglycéride) en C à C comme émulsionnant auxiliaire.

o ce ' On trouvera par exemple une description détaillée de ces émulsions dans les demandes de brevet jamponais n° 69 219/1975, 96 722/1 977, dans le brevet des U.5.A. riD 3 962 439, dans les 30 brevets britanniques n° 1 445 925 et 1 549 038.

Comme exemples de composés perfluorocarbonés utilisables, on citera ceux ayant 9 à 11 atomes de carbone tels que : perfluorocycloalcanes, perfluoroalkylcyclcalcanes, perfluoro-cyclohexane, perfluorodécaline, perfluoroalkyldécalines, 35 perfluoroalkyltetrahydropyranes, perfluoroalkyltetrahydrofuranes, perfluoroalcanes, perfluoro-tert-alkylamines, perfluoro-N-N-dialkylcyclohexylamines, perfluoroalkylpiperidines, perfluoro- Λ * 10 alkylmorpholines, perfluoroadamantane, et perfluoroalkyl-adamantanes.

On préfère particulièrement les émulsions contenant des perfluorohydrocarbures comme constituants principaux 5 et des perfluoro-tert-amines comme constituants mineurs ne formant pas de précipité par addition d'un succédané du plasma sanguin tel que le dextrane, l'amidon hydroxylé, et des gélatines modifiées (demande de brevet japonais n° 96 722/1977, brevet britannique n° 1 549 038). La 10 perfluoro-tert-amine peut être remplacée par un adamantane ou par un alkyl-adamantane.

Les émulsionnants utilisables dans les émulsions sont des surfactifs non ioniques de masse moléculaire élevée ayant une masse moléculaire d'environ 2000 à environ 20 000 tels 15 que par exemple des copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, des éthers polyoxyéthylène alkyliques et des éthers polyoxy-éthylène alkylaryliques et/ou des phospholipides tels que des lipides du jaune d'oeuf et des lipides du soja.

( Les composés d'acides gras utilisés comme émulsion— 2D nants auxiliaires sont des acides aras en CQ à et leurs b άά sels de sodium et de potassium ou leurs monoçlycérides physiologiquement acceptables, tels que les acides caprylique , caprique, laurique, myristique , palmitique, stéarique, béhe-vl que, palmitoléique, oléique, linoléique, arachidonique, 25 leurs sels de sodium ou de potassium et leurs monoglycérides.

Ces composés d'acides gras sont utilisés seuls ou en mélange.

„ Parmi les émulsions préférées, on citera celles contenant 95 à 50 parties en poids de perfluorodecâline ou de perfluorométhyldécaline et 5 à 50 parties en poids d'une 30 perfluoro-tert-amine choisie parmi les perfluoro-N(alkyle en à Cg)-pipéridines, les perfluoro-N-(alkyle en à C^)-morpholines et les perfluoro-tert-(alkyle en à C^,), ou le perfluoroadamantane.

On mélange une solution aqueuse contenant 10 à 50 % 35 (P/V) d'un perfluorocarbure, 2,0 à 5 % (P/V) d'un émulsionnant, et, si nécessaire, 0,1 à 1,0 % (P/V) d'un phospholipide et 0,004 à 0,1 % (P/V) d'un composé d'acide gras comme adjuvants émulsionnants avec une solution aqueuse physiologique telle > 11 qu'une solution d'électrolyte de forte tonicité comprenant 3 à 7 $ de NaCl, 0,15 à 0,4 # de CaCl2, 0,1 à 0,5 % de MgCl2, 0,7 à 2,0 % de D-glucose, 0,3 à 0,5 % de KC1, 2 à 4 % de NaHCO^ et, si nécessaire, un succédané du plasma pour ajuster 5 l'émulsion à une concentration physiologiquement isotonique.

Si nécessaire, on corrige encore l'émulsion obtenue avec une solution tampon pour tenir compte du mélange avec un milieu de contraste (correction en tenant compte de la teneur en EDTA du milieu de contraste).

10 Le mélange du milieu de contraste vasculaire soluble dans l'eau et d'une émulsion de composé perfluorocarboné est effectuée à l'avance ou juste avant l'emploi. Le rapport du composé organique de l'iode au perfluorocarbure varie dans un large intervalle, de 0,17:1 à 16:1. Les concentrations des 15 deux constituants dans la composition de contraste psur angiographie de l'invention vont de 5 à 80 % (P/V) pour le composé organique del'iode et de 5 à 30 % (P/V) pour le ^ composé perfluorocarboné. Par exemple, lorsqu'on mélange de l'urografine (76 %) avec une émulsion de perfluorocarbure 20 (35 %), on utilise un rapport de 0,1-9 (d'urografine):1 (d'émulsion de perfluorocarbure), de préférence de 0,25-4:1.

La taille de particules du perfluorocarbure est maintenue à 0,05-0,3 micron après mélange.

Avant l'emploi, on fait barboter de l'oxygène à 100 % 25 à travers la composition de contraste de l'invention pour charger le milieu en oxygène. Lorsqu'on doit contraster les * vaisseaux sanguins cardiaques d'un malade gravement cyanotique * souffrant par exemple de troubles des artères coronaires tels que l'infractus aigu du myocarde, l'angine de poitrine, etc., 30 et en outre d'un drainage anormal des veines pulmonaires, la concentration de l'émulsion de composé fluorocarboné est augmentée jusqu'à se rapprocher d'un rapport de 0,1:1 (dans ce cas, la réduction de la capacité de contraste résultant de la diminution de la proportion de milieu de contraste peut être compensée 35 par l'augmentation de la dose). Dans les cas normaux, il existe habituellement un rapport (voisin de 9:1) qui assure un apport suffisant d'oxygène et évite efficacement la douleur vasculaire.

* 12

On peut faire le rapport dans de larges limites dans 11 ήntervalle indiqué ci-dessus, suivent le but du contraste vasculaire.

La composition de contraste de l'invention 5 s'administre par le procédé ci-dessous.

L'agent de contraste de la composition de contraste est choisi en fonction de la région à examiner. Le procédé d'administration varie lui-aussi en fonction de la région à examiner. Dans le cas des artères et des veines des 10 membres, on injecte la composition de contraste dans le . vaisseau sanguin par piqûre à travers la peau. Dans le cas des aortes thoracique et abdominale ou de leurs branches, or. injecte la composition dans le vaisseau sanguin par piqûre à travers la peau ou par cathétérisme à travers les artères 15 fémorales. Dans le cas des vaisseaux sanguins cardiopulmo naires, on administre la composition par injection dans les veines du coude par piqûre à travers la peau ou par cathétérisme cardiaque. La dosa est de 5 à 100 ml à chaque fois, » et elle peut être administrée rapidement sur une courte 20 période ou d'une manière prolongée, suivant le cas, mais ceci très indépendamment de la région eus l'on désire contraster ou de la quantité à administrer.

La composition de contraste prur angiographie de l'invention permet d'administrer une ~crte quantité d'un 25 agent de contraste sur une durée proie·"gée tout en préservant le rrcüade de l'arrêt de fonctions organiques (par exemple d'un arrêt du coeur) ou de l'incidence d'un choc grave dû à l'anoxie du fait de l'apport d'oxygène par les nerfluorocarbures.

Le procédé de préparation de la composition, sas 30 effets comparés à ceux d'autres préparations et sa sécurité d'utilisation sont illustrés par les exemples ci-dessous. Exemple de préparation 1.

On prépare et stérilise par la chaleur une émulsion de perfluorocarbure comprenant 30,4 % de perfluorodécaline, 35 5 % de perfluorotripropylamine, 3,4 % d'un copolymère poly- oxyéthylène-polyoxypropylène ("PLUR0NIC F 68" ; masse molécu-· laire moyenne 8.350), 0,6 % de lipides de jaune d'oeuf,

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' , ' 13 0,G04 jo d'oléate de potassium, 6 $ de NaCl, 2,1 $ de Na H CO^ > 0,336 % de KC1, 0,427 % de MgCl2, 0,356 % de CaCl2 et 1 ,8 it de D-glucose. La taille moyenne de particules est de 0,09 à 0,1 micron. Cette émulsion est très stable et elle 5 ne présente pas d’agglomération de particules au bout de 6 mois de stockage à 4°C. Le mélange de l'émulsion avec le milieu de contraste est effectué à l'avance ou juste avant l'emploi. Le milieu de contraste utilisé est une solution aqueuse du commerce ("urografine", solution a 76 $) 1q contenant un mélange de diatrizcates de sodium et de méthylglu-- camine £ teneur en iode, 37,03 $ : viscosité, 7,3 cps s 37°C ; masse spécifique à 20°C, 1,422 ; pH, 7,2-7,6 ; contenant, pour 1 ml, 597,30 mg d'amidotrizoate (en substance anhydre), 6,29 mg d'hydroxyde de sodium et 159,24 mg de méglumine^.

15 On mélange et homogénéise 5 parties en volume de l'émulsion de perfluorocarfcures ci-dessus pour obtenir une composition de contraste cliniquement utilisable.

Exemple de préparation 2.

! On prépare une composition de contraste en répétant 20 le mode opératoire de l'exemple de préparation 1, excepté que 1'ému1sion contient un mélange de 17,5 % de perfluorodécaline et 17,5 % de perfluoroadamantane à la place de 30,4 % de perfluorodécaline et 5 $ de perfluorotripropylamine,

Exemple de préparation 3.

25 Onprépareune composition de contraste en répétant le mode opératoire de l'exemple de préparation 1 , excepté que . l'émulsion contient 3,4 % d'un éther polyoxyéthylène octylique ayant une masse moléculaire de 3. 500 è la place de 3,4 % de PLURONIC F 68.

30 Exemple de préparation 4.

On prépare une composition de contraste en répétant le mode opératoire de l'exemple de préparation 1, excepté que l'émulsion contient 35 $ de perfluorodécaline et 3,4 $ de lipides du jaune d'oeuf a la place de 30,4 % de perfluorodécaline, 35 5 % de perfluorotripropylamine, 3,4 % d'un copolymère poly- oxyéthylène-polyoxypropylène (PLURONIC F 68) et 0,6 % de lipides du jaune d'oeuf.

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x * 14

Exemple de préparation ü.

On prépare des compositions de contraste en répétant la mode opératoire de l'exemple de préparation 1, excepté que l'émulsion contient du perfluorobutylcyclohexane, 5 du perfluorotriméthylcyclohexane, du perfluoroéthylpropyl- cyclohexane, de la perfluorométhyldécaline, du pexfluorohexyl-têtrahydropyrane, du perfluoropentyltétrahydrofurane, du perfluorohexyltétrahydrofurane ou du perf luorodécane. à la place de la perfluorodécaline.

10 Exemple de préparation 6.

On prépare des compositions de contraste en répétant le mode opératoire de l'exemple de préparation 1, excepté que l'émulsion contient de la perfluoro-N,N-dibutylmanométhylamine, de la perf luoro-N, N-diéthylpentylamine, de la perfluoro-N,N-15 dipropylbutylamine, de la perfluorotripropylamine, de la perfluoro-N,N-diéthylcyclohexylamine, de la perfluoro-N-pentylpiperidine, de la perfluoro-N-hexylpiperidine, de la perfluoro-N-butylpiperidine, de la perfluoro-N-pentylmorpho-1 line, de la perfluoro-N-hexylmorpholine ou de la perfluoro-N- 2Q heptylmorpholine à la place de la perfluorotripropylamine.

Exemple de préparation 7.

On prépare une composition de contraste en répétant le rncde opératoire de l'exemple de préparation 1, excepté que l'émulsion contient un copolymère palyoxyéthylène-polyoxy-25 propylène ayant une masse moléculaire de 15 800 au lieu de 8 350.

. Exemple de préparation 8.

On prépare des compositions de contraste en répétant 3e mode opératoire de l'exemple 1, excepté que l'on utilise dans 30 chaque cas, comme milieu de contraste, une préparation commerciale de méglucamine iodamide (Conraxin L, Takeda), d'iodopyracet, sel de méthylglucamine (Perabrodil M, Yoshitomi-Bayer), d'acétrizoate de sodium (Diadinol, Banyu), de métrizoate de sodium urokalin Fl, Dai-ichi) , de diatrizoate de méglucamine 35 (Angiografine, Dai-ichi) et d'iothalamate de méglucamine (DIP Conray, Dai-ichi), à la place de la solution d'urografine à 76 %.

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\ 15

J

Exemple de préparation 9.

On prépare une solution de contraste en répétant le mode opératoire de l'exemple 1, excepté que le rapport de mélange de l'émulsion de composé perfluoracarbona au milieu g de contraste est d' 1 partie en volume à 5 parties en volume. Exemple expérimental comparatif.

On réalise un contraste coronarien sélectif sur un chien Beagle mâle d'environ 20 kg de poids corporel, en utilisant une composition de contraste pour angiographie Ίo préparée dans l'exemple de préparation 1, qui a été saturée d'oxygène et une composition témoin contenant un milieu de

y> O

contraste seul (urografine à 76 %). On injecte 50 cm de la composition de contraste avec un débit de 0,4 à 0,6 ml/s dans l'artère coronaire gauche au moyen d'un dispositif d'injection 15 automatique en appliquant une pression d'air. Dans le cas de la composition témoin, une fibrillation ventriculaire parfaite est développée en une période de rétention de 15 secondes et elle est suivie de la mort par arrêt cardiaque, tandis que la j composition de contraste vasculaire de l'invention ne présente 20 pas d’effets secondaires en une période de rétention de 60 secondes, assurant ainsi un contraste d'une durée de 60 secondes soit au moins quatre fois la durée de contraste dans la technique antérieure. L'électrocardioqramme et la pression sanguine ne présentent pas d'anomalies notables dans les 25 30 mn qui suivent l'injection de la composition de contraste de l'invention.

Test de toxicité aigüe :

On effectue un test de toxicité aiguë sur la composition de contraste préparée dans l’exemple de préparation 1 30 en utilisant des souris mâles (pesant chacune 10 à 25 g) de la souche DD. On injecte manuellement une dose prédéterminée indiquée dans le tableau 2, avec un débit de 2 ml/mn, dans la veine coccygée (vena coccygea) de chacun des membres d'un groupe de 10 souris. On poursuit l'observation pendant une 35 semaine après l'injection et on calcule la DLcri. Le tableau 2

3 U

montre les résultats obtenus.

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16 I *

On sait que les DL^g de l'émulsion de perfluaro-csrbure (contenant 35 % de perfluorocarbure) et de l'urografine à 76 % (solution contenant un mélange de diatrizoates de méglucamine et de sodium) sont d'environ 130 ml/kg (environ 5 45,5 g de perfluorocarbure par kg de poids du corps) et d'environ 19 g de mélange de diatrizoates de méglucamine et de sodium par kg de poids du corps, respectivement. Dans les conditions d'essai choisies, on trouve que ces DL^g sont respectivement de 45 g/kg de poids du corps pour le perfluoro-10 carbure et de 17,5 g/kg de poids du corps pour le mélange de diatrizoates de méglucamine et de sodium.

Les résultats du tableau 2 montrent que la DL50 de la composition de contraste est de 34,7 ml/kg de poids du corps (soit 18,8 g/kg de poids du corps pour le mélange de 15 diatrizoates de méglucamine et de sodium), ce qui indique qu'il ne se produit aucune augmentation de la toxicité aigue pouvant être attribuée au mélange du milieu de contraste avec l'émulsion de perfluorocarbures. Des essais semblables à ceux j, _ décrits ci-dessus ont été effectués sur 1' iothalamate de 20 méglucamine et le méglucamine iodamide en plus de l'urografine à 76 ia, et l'on n'a trouvé aucune modification anormale résultant du mélange avec l'émulsion de perfluorocarbures.

TABLEAU 2 25 c ; N. jour doseN.

(ml/kg ^ 1 2 3 4 5 6 7 ‘ de poids du corps) ___ 30 20 10/10 10/10 10/10 1D/1Q 10/10 10/10 10/10 24 10/10 9/10 9/10 9/1 0 9/10 9/10 9/10 28,8 8/10 6/10 6/1 0 6/10 6/10 6/1 □ 6/10 * 34,6 5/10 4/10 4/10 4/10 4/10 4/10 4/10 * 35 41,5 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 49>8 2/10 1/10 1/10 1/10 1/10 1/10 1/10

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' , < 17 *

Comme il a été décrit dans ce qui précède, la composition de contraste pour angiographie conforme à l'invention présente des effets secondaires réduits lors de * son administration, et la dose tolérable est augmentée, ce 5 qui permet de prolonger l'angiographie sans faire apparaître d'anomalies dans l'électrocardiogramme.ni aucune réduction de la pression sanguine, contribuant ainsi de façon importante au progrès dans le domaine de l'angiographie. Dans le cas de le création d'un contraste coronaire sélectif, en parti-10 culier, l'injection instantanée de 5 à 10 ml d'un milieu de contraste ordinaire provoque une réduction de la fonction cardiaque qui peut être fatale, tandis que la composition de la présente invention permet de faire durer le contraste des artères coronaires pendant environ 2 minutes par injection 15 prolongée car on peut faire varier le rapport entre le composé perfluorocarboné et le milieu de contraste en fonction de l'état des artères coronaires.

*

SR 1218 JAÆL

Claims

1. Composition de contraste pour l'angiographie comprenant une émulsion contenant un composé organique de l'iüde comme agent de contraste aux rayons X et un composé perfluorocarboné capable de transporter de l'oxygène.

2. Composition de contraste suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé organique de l’iode est un composé ayant dans sa molécule trois atomes d'iode.

3. Composition de contraste suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le composé ayant dans sa molécule 10 trcis atomes d'iode est choisi parmi 1'acétrizoate de sodium, 1'acétrizoate de méglutamine, 1'iothalamate de sodium, 1'iothalamate de méglutamine, le sel de méglucamine de l'iodamide, et le sel de méglucamine et de sodium de l'iodamine..

4. Composition de contraste suivant la revendication 15 1, caractérisé en ce que le composé perfluorocarboné est un composé perfluorocarboné d'hydrocarbures en C^ à ou , d'amines tertiaires en C^ à C^ ou leurs mélanges.

5. Composition de contraste suivant la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé perfluorocarboné est un 20 mélange comprenant 95 à 50 parties en poids de perfluoro- décaline, de perfluorométhyldécalines ou de leurs mélanges, et 5 à 50 parties en poids de perfluoro-N-alkylpipéridines ayant 4 à 6 atomes de carbone dans le groupe alkyle, de perflucro-N-alkylmorpholines ayant 5 à 7 atomes de carbone 25 dans le groupe alkyle, de perfluoro-tert-alkylamines ayant 9 à 11 atomes de carbone dans le groupe alkyle et d'adamantane, ou de leurs mélanges.

6. Composition de contraste suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration du composé organique 30 de l'iode est de 5 à 80 % (P/V) et en ce que la concentration du composé perfluorocarboné est de 5 à 30 % (P/V).

7. Composition de contraste eui/ant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport du composé organique de l'iode au compose perfluorocarboné est de 0,17:1 à 16:1.

8. Composition de contraste suivant la revendication * 1 19 it 1, caractérisée en ce que le composé perfluorocarfconé présent dans l'émulsion a une taille de particules de 0,05 à 0,3 micron.

9. Composition de contraste suivant la revendication 5 1, caractérisée en ce qu'elle est physiologiquement isotonique. c l· 1 SR 1218 JA/GL