NL8000310A

NL8000310A - Contrastpreparaat voor angiografie.

Info

Publication number: NL8000310A
Application number: NL8000310A
Authority: NL
Original assignee: Wada Juro
Priority date: 1979-01-25
Filing date: 1980-01-17
Publication date: 1980-07-29
Also published as: SE8000074L; BE881324A; IT8047643A0; US4285928A; AU517412B2; ZA80287B; IL59149A0; CA1140849A; DE3002004C2; NZ192600A; DD148719A5; ATA39080A; AR229084A1; NO152863B; LU82103A1; DK3580A; FI800195A; NO152863C; DK156621C; GB2041221A

Description

. 1 3 J ' N.o. 28.631

Contrastpreparaat voor angiografie.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op contrastprepara-ten voor angiografie en meer in het bijzonder op contrastpreparaten, die in water oplosbare contrastmedia voor angiografie bevatten gemengd met een emulsie ran een perfluorkoolstofverbinding.

5 Contrastmedia zijn chemicaliën, die morfologische en functio nele rontgenstraal-diagnose van inwendige organen mogelijk maken door vaststelling van een verschil in rontgenstraal-transmissie tussen de waargenomen organen en de omgevende weefsels· Zij omvatten positieve contrastmedia en negatieve, waarbij de eerstgenoemde in 10 hoofdzaak thans gebruikt wordt voor angiografie· In het bijzonder zijn in hoofdzaak preparaten, die organische joodverbindingen als voornaamste bestanddelen bevatten gebruikt.

Chemische stabiliteit, doelmatige uitscheiding uit het systeem, een hoge tolerantie-dosis, een lage viscositeit* een laag irrite-15 rend effect op het bloedvat en gering storend effect op lever en nier, om niet te spreken van een groot röntgenstraal absorberend vermogen zijn onontbeerlijk voor contrastmedia voor angiografie.

Een verscheidenheid aan contrastmedia voor angiografie zijn reeds ontwikkeld en vertoonden een aanzienlijke vooruitgang in contraste-20 rend vermogen en veiligheid. De laatste tijd worden preparaten van trijoodbenzoëzuurderivaten veel gebruikt, evenwel onder andere zijn verschillende dijoodverbindingen en monojoodverbindingen eveneens ontwikkeld· lichter gaat het gebruik van dergelijke contrastmedia vergezeld van neveneffecten, die een ernstig probleem veroorzaken, 25 zoals vasculaire pijn (brandend gevoel) in het geïnjecteerde bloedvat, oraal brandend gevoel, bittere gewaarwording, systemisch koortsachtig gevoel, gloeiing, misselijkheid, braken, abdominale pijn, palpitatie, benauwend gevoel in de thorax, uitslag, enz. In het bijzonder zijn de vasculaire pijn en verwante stralingspijn 30 symptomen, die in vrijwel alle gevallen ontwikkeld worden en hoewel van voorbij gaande aard veel ergernis voor de patiënt veroorzaken· Voorts hebben misselijkheid, braken en abdominale pijn plaats als tamelijk sterke neveneffecten en kunnen niet veronachtzaamd worden, omdat volgens een rapport het voorkomen ervan 8 tot 35 10 % bedraagt.

De vasculaire contrastmedia dienen op geschikte wijze te worden geselecteerd volgens het onder onderzoek zijnde gebied. Bij het contrasteren van een bepaald gebied zoals bijvoorbeeld coronaire 8000310

V

aderen wordt de retentie van een contrastmedium slechts enkele seconden getolereerd. In het bijzonder met betrekking tot het hart zijn arrytmie en de afname in hartfunctie de neveneffecten die het meest frequent worden waargenomen (deze schijnen voort te komen, 5 omdat de patient in een toestand van hartstilstand valt of een kritieke shock-toestand tengevolge van anoxie veroorzaakt door het contrastmedium). De invloed van dergelijke gevaarlijke neveneffecten, die tot de dood leiden, is vermeld als 0,35 % te zijn, zodat een grondig preparatief onderzoek van de patient noodzakelijk is 10 voor de toediening van een contrastmedium.

Zoals hiervoor beschreven oefenen de gebruikelijke contrast-media nogal niet te verwaarlozen neveneffecten uit en een aantal problemen blijven nog onopgelost niettegenstaande de ontwikkeling van vele nieuwe contrastmedia. Bij de huidige ontwikkelingstrap 15 zijn te verbeteren hoofdpunten vermindering van neveneffecten, vergroting van de tolerantie-dosering en uitbreiding van de duur van aanhoudende toediening.

In dit geval hebben aanvraagsters zich bezig gehouden met de verbetering van vasculaire contrastmedia en hebben een groot aan-20 tal proeven uitgevoerd. Als resultaat werd verrassenderwijze gevonden, dat de vermindering in neveneffecten en de toediening van noodzakelijke hoeveelheden in overeenstemming met het object mogelijk zijn door de toevoeging van een emulsie van een perfluorkool-stofverbinding met zuurstof dragend vermogen aan bekende contrast-25 media. Gebaseerd op deze vinding is de bereiding van het preparaat van de onderhavige uitvinding, dat een contrastmedium en een emulsie van een perfluorkoolstofverbinding bevat, uitgevoerd.

Een oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een contrastpreparaat voor angiografie, dat een emulsie bevat, 30 die een organische joodverbinding als contrastmedium en een perfluorkoolstofverbinding met zuurstof dragend vermogen bevat.

Andere oogmerken en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden uit de volgende beschrijving.

De organische joodverbinding voor toepassing in het preparaat 35 van de onderhavige uitvinding kan elk van de bekende werkzame contrastmiddelen voor angiografie zijn en op voorwaarde, dat de verbinding een groot joodgehalte in een molecuul, een grote oplosbaarheid in water, een grote intravasculaire stabiliteit en oplosbaarheid, een geringe viscositeit, eenexcretie in hoge mate door ifO de nier, geen of zeer weinig effect op het circulatiesysteem en 8000310

3 ' J

geringe neiging tot combinatie met plasma proteïnen heeft. Voorbeelden van dergelijke contrastmedia, gekozen voor commerciële produkten, zijn vermeld in tabel A. Deze contrastmedia zijn in het algemeen verkrijgbaar in de vorm van een water bevattende op-5 lossing, die een water oplosbaar zout van een organische joodver-binding, zoals het natriumzout, methylglucaminezout of een gemengd zout daarvan bevat. Een dergelijk water bevattend preparaat heeft een joodgehalte van 250 tot 500 mg/ml, een viscositeit (in cPs bij 37°C) van 5 tot 11 en een gehalte joodverbinding van 20 tot 10 85 %.

8000310 * 9 s u

(-1 2 _j Η Η Η H

φ ra B ft ft ft oj5665 ® Ö -H O ft ε 5 5 *H o o o o ft ft +5¾¾.° +5 -¾¾. ^¾¾ Ο ·ς& O +5¾¾^¾¾.^^^¾¾.^ Η ^ Ο Ο KV «V mir\oon cd ω 0) ο © Ο Ο ΐΛ .®, *£ Si CO §> χ ιο -ooj ·π[ν. ο- (Λ να co co © ο ö ö £ Ο ft Η Η Η /-Ν

η S

^ £ ft · ft ft ^ . W ο β

• Η != J

ft to cd ft »· a 0 ft +» o ft φ s ^ O O ^-N ^~s ï _ • ft ^ "k Cd···· B?t.·

k k · k fti fP w Ö3 £ _ % £ J

Φ Φ αο-p V-' ft ft ft PQ Σ , tnm m - ^ Ei Cd i>ï Ö · _4 ft fi ,ft ft

S Ei cd O ft cd ·Η H · ö » - Pt j « n Aft S

cd φ m -π ft cd a +> ca £ ε o -p -h q cd ft --'ft ft o ft o a ft^oSo.

ö o cd cd o ft a o h © ft - Ojj°®P{* 03 Ö ft ft 6 ft Ü Ε4θΛ·ΗΛΦ^>·Η0 SÏSr S g ft cd ft o cd ft cd ftcdft,Üftöi-craX êm <0 U ft ft ft (0 ft «aifHÖftfSOOOCd ft© OftOOO I ft ·Η I' ft ft El ft ft £2 25 is Ö> a -P Λί a ft U O =S O =s O O Φ Ö aJCftS©” cd Φ p φ^ρ ü (D.hw<uw^-iw >5^ ® S q\ «ft <<g <;w fto a ft ft ftüft +> cd > 60 k φ a g “ <! ft N k ^ H O ö Φ ft φ § *?+> Φ+5 +5 tQÖ3 _ 2 ÏÏ ft Cd ^co Cdbooo ® g° « * cdc ca sa ‘5S ?

Eh φ a ft « !S = at to, I ·" E OCO CM CM iirjtc if g ft § °X ft § O έ §

aft \ / a o \ / ON

Ö s O S V ft Φ Φ Ö O CM .H Ü SCM Tl £ a w . * 1-4 ft ® cd ® o sLoo oid Η ;q *d O 2 p* (tf ti 3 +> Ö o / ?·'£ g S » g ft

g φ φ CM ,-( * ^ u„, _/ J- a CQ

U S ft W / \ 4 r /=\ ' ft ® o ft ft o—ia \— i S S \_ ft qo o «h o cd \ /=0 o a O—!s \—q o ft ft u (ύ o t> \^=J o g \—/ o >? ft a (5 ό φ \ o 2 '—: o λ o a kv eft 7 H, \ ft ft J3 c> § ftft·^ N ft©® 0 w .η u η -g ^ i ? *g

Sw-pft ^ f * ” £ ft o cd cd jAk' Kvaft 03 ft Ö ^ I ® i ö · _ 2 ft φ 1 .5 s ft a

18 ft B "φ O O H

c cm®ö Saai ft CU uv o ft (¾ (¾ φ a co σν a o 03 ra 2¾ ίίΉ, ö a aar . h a ft SL“ Sft ® o a >5 a g1! 3 ς! _ S -H ft h K ΆΛ ft .3 ft o ^ft Φ ΛΡ22 ft ft ft O ft 3 § ft 3 W) ft ft S ΟΦ3 2 f, 5 .2, m n

< Sö -^ft S -os N- E N

8000310 5 r λ Η Η Η e a e ο ο ο . .

ΗΗ Ν Μ Μ «ηβΐ ®gg φ Φ © Β e Ρ^ΙΛ^ΙΛ Ρ "Λ Ρ "Sft. -Ρ ^ ο^ηί^ηΐ orvioj ο ο ο « ο ι<\ ΦΟΟ φ ιλ © νΟ © Ο ,® <3 ^ •γϊ fC\ IN η IN τ-5 Ο- ηνο l?'·0 ' ö ö si ü £

Η Η Η W M

/-N

• · ft

Ctf *W

P · 9 _ aj KJ *7 _ • ^ td o· -j ·-—.«»·· · R< , h h * 'M d W M i5m

d ft E P H d pqpfs ^ S

d d Ό o H «OO «S

pq -·Η O H -P *H IN -co - * M

^ O P Ti d ·Η Q O LT\ CS ΙΛ Pt CU ft *Ö rt h o Λ -d ^ in op döffld Η O © Ώ d O - ·« h t h 5 ® 5 5 d -d pa -H d d o Η ΟΡΛ ΡΛ Zj'Ï.S'ö fi O h PHi ® ui -HM 5J*P CP ^ * S 2 •Η ·γ) Φ O H <4 ft Ό «i Hl Ö Bi Ö 931¾ bO P d .¾ d I d O O H ft>H ftjl «5 5 2

d ® O O S ·Η W Ή Ή0 os o? 2 2- ® S

•H In'-' fi'-' Pi h'-'ffl'-'iQw £ ? 0<üPEhEhbhh P?»

ÖO J

rH ra 60 I ö ö ° §3 § «§ 2 S5 « » at 2 d P P el O ft ^ p, +33ίΓΛ > g 2 tArt I +j o ιλ o v φ d ^ ^ ° K\ VO d N - « - “ ÖN -d· • · d (Λ v- d ·η:φ © ·α o -* o d d -η i g “ η Λ1Φ O · N O O WÖ« *3 I ® o <u s „ 22‘r!^ E-t ΓΛ 0+3 W I Φ .....··· II © j* ft I, g * £ ? d SS 4· 4» 4. 2¾¾ " o s © \_/ s-w-d d d d^ ° »r* ^ -¾ O § ja /=\ O S ·Η O IT\ O IN or- m d d § P μ, / \ ode n - N - « - © Λ Ο 5 1-3 >L u ^ —(\ /) o Pd CVJ IT\ r- 'd -P Ö « \ 7 $ L· !s i g* s Sb?ö M i §g »γ / \ ss ....g.....s.... sSïs *-(\ /)-s Λ- ^ Ai * % % SS*o~ ’O_y ^+ϊ ü *>,-l©dr-©-»r-©tf

\ g d O S Λ H O do -do - Η E P

\ IS O d43.HNO'dNOdH^ «S3

1_ .7 ο |Λ ·Η φ Ό vod r-d tf\ d O ·Η O

^ a d s o d ft d PtM ©hpfnN

-Pd +3 I ·Η 2 O Z OS ^ ö-g .

rtS dSd 03 © d © d d

d ΙΛ Η H ÏEdB

4»

d Pi- -P

d vo d o o d g N r- go d -H d n •H d O ·ρ) ·Η ft P ft S d d

+> Φ « S PP

do d φ

d d dE

8000310 φ'β ©η φ η η η •η ·η S ή ess 2-as.o -ρ -6S. -ρ "sr.

O tA οο ο ο ο ο ΦΟ Φ ΙΑ ΙΑ ®ΙΑ*-ΜΙΑ •ο UN τοοο Όνο ö Ö Ö Η Η Η • s—.

ι—I * • ©ft aw 3 & _ * 0

•Η ö KJ

rrt · τΗ & ö * Ö * η ft *Η ·Η 60 ώ Η 60 DJ Ο flj ·*Η ö · ‘H ö $4 ,Ο Ki τΙ f) Hi ·Η φ cj bóa ί-ι ί-ι 1¾ ί-ί ί-ι 3 +ί Ο ·Η &0 Φ · 60 Φ D«S ·η ra ο a k ο a φ Jj ·β σ< Ή Ο C3 Η Ο

Q.S CQ 60«3 60W

d'-/ övoa d w Κ U < <$ 60

Η I II

ο η νο ra > ο · ο Γ Ο 60 -d- Η φ Ό ö Ö3 * ft ^ Η ·Η Ο OJ Ο

w ra ra oj I

•p ra a ο φ < ιο ϋ Αΐ VO Η -d" ·Η ra ,η · ft z-' ε φ φ -d· Ο a es -ρ ο · Ο +> -Ρ 'μ κ\ oj φ a © ra g a ia o ® > o O Ö ^ O Φ O a ® rA ia oj ra a o «Η -p a a a t) a s +5 o u o a ra s 1-3 ai Φ O v / I Φ -p > o \ / m -p \ / ra φ φ a a «ra \_/ soa s aa ms /==7% o o \ / s — i-j / \o ra ra V—{ o φ -p \\ //—o h © / \ o ö ra >N_// a -p a —(. ,)— o ·η ra /—\ i ra \ // s o / \ in 5 y—!/ ra n a a · /\ o ö a m ·*- s \ 3 φ

o -P a 1-3 rl rO

o s ra o 6oa o rara o ho K\ -HO o >i o a ra n ia a ό &o •p ra a -p t-ι ra ra ® φ ra h ra a s -p ra

+3 Φ -P

ra -d* rara ra vo h ra o ca so sn V ras

ra «rl OH

ri fn Ph Ω 3 h ra -p ft a a η -ρ ρ d ra ra s $o ra ra η ® η ra a so 8000310 7 «Γ ->

_ι _j -j Η Η Η HH

oaes © s®ss®e®*fcs '-po-5fto-jRo 3* ia p ur. o ίλ o +;*o-pcoo O (\J O Al O. (MO ΛΙ N O CVI O »(\1

®0 O MD © VO ©O IA ©O ®VO

•nvo VO A- -o IA ‘OVO Cm *rpcO -OVO

Ö Ö Ö B Ö

Η Η Η Η H

«—N

_1 · ·

M W CQ

^ P ^ !=> ^ p • ^-S p · /-V · ft · Bi * Γ θ’ .Γ © 'm. 03 - © ft O' £ ^ ii i-3 · · !=> O a © © >0 a a

tQ O) <! a •rib’? S

wjö ft iö M ·> © B id O *ri id ÖÖ»"H«SOÖÖ ö ei H B O ΟΛΟ H Ti Λ "Η Λ Β·ΗΉ B -Η P a P © 1.9 s* 9 j <HijjQlllOtlij OU M-rl 0-0 ϋ·Η τι -η tM Φ ·Η ^ 'H Λ Ρ 0© Ο® © ,Β © © bo I Η >> I Η

Β ,Β 3 bO 3 σ< Β U Λ τ) ,Β ΒΟ Β .Μ © OH

600 ΟΌ Csirl 600 > Ο Ρ Ο -Pij Ο -Η Ο Jj Ο

Ο CQ 02 Β ta ft iS OCQ Ο 02 OS OWrH MS BPS

^ f5 W W Φ w i>jW f,S> f|W hw Ö'-' O V_y w boa ftwpap a < °

<H

O

UI ©

® >, I B

- | «.s : *t © © vo oo vo * ® a -H -p vo ^ vo d ·“ © a 3 ai 5? .

Cj O *♦ ·· ·· **5 ti bO 63 "P ® Ö s O O O ® d •Ö5 " ^ « * O U tl n II II w if _ ö 4J υ I **

H © -P -P -P -P g OP

o. d 3 3 3 3 S3 a© O O O O O o ·Η © B P 8 «88 °v 7 m §

a > 60 bO bO bO \_/ g +Γ d d -P <D Φ Φ Φ φ X1 ""Λ O Φ CÖ II·3 * ==== = *,_/T\_§ ss P 8 P ·· \-/ ® °

> © © 4» S P P P / \ *A -Η bO

a-HNooooo jg a S’O-h 0 -H 8 3 8 8 8 ® 2ob

Li fll Li D4 O ·ΗΟ«3 ©op©©©©© £} £ 17 9 p 3 © ss ftsas u p p a

833 & »T S$S

P

P P

8000310 SS

Η Η "ïft Η Η

Φ Φ Η ® ^ Β Β Φ S Φ S

Η Η Η Β *Η ·Η lf\ Η

+¾¾¾. S -P +! ChO O •PJ-O-P'iRO

Ο Ο Ο Ο ·<\| ο ο - Ο Ο CM

U

Φ • r-ί /*s /> • ft ^ Xi · ft^ ft ^ +> 0 * SO Η Η * H · · p p ftWajQftOft ft O 0 -P ^ 0 0 0

U · P N Q p P _ P

,W >> tH H 0 H ft M

O0r0 · 0 · · · · 0 U o 00 0Φ 00 00 00 •Η 0Ή ΗΡΟΙ*ι·Η*ΗΡ·ΗΡ·ρΙΡ ΟΙ ΜΦίπΒΜΦΜΦΜΦ 0 Η · P ·Η 0Α!Η·®®Λ!0,Μ 0Λ 0 0 CO 0 00a?H.0 00 00^0

0 S P ft ft 0EhOOO0&h0£h 0H

Ον η ^ o v fjv Os-'0'—'O·»'

Oft ο ρ ο o u

P"N

60

pH

f> VO I 0 0 0 a · -p ® ® ® O -d* 0 I © ©

> rvj · > Φ P -P

—' a <M ® *0 H 0 0 © ο I P tH S 0 Ο Ό

H -d O g 0 > N

φ /^>00 0 *0 Φ 0 £> a -Η ® K"\ P O bo fi rl 0 oa-p a ® *H 0 ή eh a © © S2®.P.TJ§i2 ΙΛ OPS O 00000*0 a o ®0 0 to ο ή o rvj ® ·· a i0 > o 0 a a a cm a o p a ir\ n η h © a o a o 0® cm is® -p p, boa o \+ / I 0 a pH O 0 OH O-d* O \gC tf\ S O r*> N Ο >>tH v- \ PI 0 P\ / Λ fi 8 *Λ \ / » ® h 6d a \ / Έ ® 2 'S Έ 5 ** \_( o 0 0 0 Ο V—( ® P 0 0 Φ 0

/-\ O Η P H O / \ BP *H ® a > VO

p —( Λ-o a «η ra o —L Λ—η. ο o s +» co \\ // 0 o 01 \\ // ° p o 0 -p 0 -p

XlJ/ Ο ® O \L_y Η Ή O 0 0 0 60 /\ 0 hH H / \ BH0>>O0 /\ Η I ft / \ 00ΗΦΝ-Η a a mpo 7 +3 -p μ a h a p a ho Pa ®ih®00

O >sO® W ®vo i>i h Μ Ή O

OH OB

0 0 0 0

H a HP

60P 60 O

Φ Ο Φ ·Η

S H S

80 Q 03 1 0 9 * *

Set contrastpreparaat ran de onderhavige uitvinding kan bereid worden door een van de joodverbindingen toegelicht in tabel A direkt toe te voegen aan een perfluorkoolstofemulsie met zuurstof dragend vermogen of meer doelmatig door onderling mengen, voor ge-5 bruik of vooraf, van een in de handel verkrijgbaar preparaat van een contrastmedium, dat een dergelijke verbinding bevat en een perfluorkoolstofemulsie in een geschikte verhouding voor het beoogde gebruik.

Betreffende de perfluorkoolstofverbinding-emulsie, is een 10 groot aantal preparaten voorgesteld als bloed vervangingsmiddel.

Volgens de onderhavige uitvinding kan elk vloeibaar perfluorkool-stofpreparaat gebruikt worden zonder bijzondere beperking voor zover het preparaat een deeltjesgrootte bezit, die geschikt is voor toediening aan menselijke bloedkanalen en geen neiging heeft op te 15 zamelen in inwendige organen noch een storend effect heeft op de organen of de bloedstroom.

Wenselijke emulsies zijn emulsies bereid door emulgeren tot een deeltjesgrootte van 0,3^um of minder van perfluorkoolstofver-bindingen met 9 tot 11 koolstofatomen en perfluorkoolstofverbindin-20 gen van tertiaire aminen, elk afzonderlijk of in geschikte mengsels, bij aanwezigheid van een niet-ionogeen oppervlak actief middel met groot molecuulgewicht en/of een fosfolipide als emulgeermiddel en, indien noodzakelijk, een vetzuurverbinding (in de vorm van vrij zuur, alkalimetaalzout of monoglyceride) met 8 tot 22 koolstofato-25 men als hulpemulgeermiddel. Een gedetailleerde beschrijving van dergelijke emulsies kan bijvoorbeeld worden aangetroffen in de Japanse octrooischriften 69*219/1975 en 96*722/1977, bet Amerikaanse octrooischrift 3*962^39 en de Britse octrooischriften 1Λ45·925 en 1.5^9.038.

30 Voorbeelden van perfluorkoolstofverbindingen, die voor ge bruik geschikt zijn, zijn verbindingen met 9 tot 11 koolstofatomen zoals perfluorcycloalkanen, perfluoralkylcycloalkanen, perfluor-cyclohexaan, perfluordecaline, perfluoralkyldecalinen, perfluor-alkyltetrahydropyranen, perfluoralkyltetrahydrofuranen, perfluor-35 alkanen, perfluor-tert.alkylaminen, perfluor-N.N-dialkylcyclohexyl-aminen, perfluoralkylpiperidinen, perfluoralkylmorfolinen, per-fluoradamantaan en perfluoralkyladamantanen. Bijzonder de voorkeur verdienen die emulsies, die perfluorkoolwaterstoffen als hoofdbestanddelen en perfluor-tert.aminen als ondergeschikte bestanddelen 40 bevatten, die geen precipitaat vormen na de toevoeging van een 8000310 plasma uitzettingsmiddel zoals dextran, hydroxyzetmeel en gemodificeerde gelatinen (Japans octrooischrift 96*722/1977, Brits oc-trooischrift 1*549*038), Het perfluor-tert.amine kan vervangen worden door een organisch koolwaterstof-adamantaan of een alkylde-5 rivaat daarvan*

De emulgeermiddelen voor toepassing in de emulsies zijn niet-ionogene oppervlak actieve middelen met een groot molecuulgewicht van ongeveer 2.000 tot ongeveer 20.000 zoals bijvoorbeeld polyoxy-ethyleen-polyoxypropyleen-copolymeren, polyoxyethyleen-alkylethers 10 en polyoxyethyleen-alkylarylethers en/of fosfolipiden, zoals dooier-lipiden en sojabonen-lipiden.

De vetzuurverbindingen, toegepast als hulp-emulgeermiddelen, zijn vetzuren met 8 tot 22 koolstofatomen en fysiologisch aanvaardbare natrium- en kaliumzouten of monoglyceriden ervan zoals bij-15 voorbeeld caprylzuur, caprinezuur, laurinezuur, myristinezuur, palmitinezuur, stearinezuur, beheenzuur, palmietoliezuur, oliezuur, linoleenzuur, arachidonzuur, natrium- of kaliumzouten ervan en monoglyceriden ervan. Deze vetzuurverbindingen worden elk afzonderlijk of in mengsels van twee of meer toegepast.

20 De emulsies, die het meest de voorkeur verdienen, zijn de emulsies, die 95 tot 50 gew.dln perfluordecaline of perfluormethyl-decaline en 5 tot 50 gew.dln van een perfluor-tert.amine gekozen uit de groep bestaande uit perfluor-N-iC^-Cg-alkylpiperidinen, perfluor-N-(C^-C^)alkylmorfilinen en perfluor-tert. (C^-Cp,) alkyl-25 aminen of perfluoradamantaan, bevatten.

Een water bevattende emulsie, die 10 tot 50 gew./vol·# van een perfluorkoolstof, 2,0 tot 5 gew./vol.# van een emulgeermiddel en desgewenst 0,1 tot 1,0 gew./vol.# van een fosfolipide en 0,004 tot 0,1 gew./vol.^ van een vetzuurverbinding als emulgerende toevoeg-50 seis bevat, wordt gemengd met een fysiologische water bevattende oplossing, zoals een sterk tonische elektrolytoplossing, die 3 tot 7 % NaCl, 0,15 tot 0,4 % CaCl2, 0,1 tot 0,5 % MgCl2, 0,7 tot 2,0 % D-glueose, 0,3 tot 0,5 % KC1, 2 tot 4 % NaHCO^ en desgewenst een plasma uitzetter bevat om de emulsie fysiologisch isotoon in 35 te stellen. Indien noodzakelijk wordt de verkregen emulsie verder gecorrigeerd met een bufferoplossing om het mengen met een contrast-medium mogelijk te maken (correctie door rekening te houden met het EDTA gehalte van het contrastmedium).

Het mengen van een in water oplosbaar vasculair contrast-me-40 dium en een emulsie van een perfluorkoolstofverbinding wordt vooraf 8000310 11 of juist voor gebruik uitgevoerd. De verhouding van een organische joodverbinding tot een perfluorkoolstof ligt binnen een ruim traject van 0,17 : 1 tot 16 : 1* De concentraties van beide bestanddelen in het contrastpreparaat voor angiografie van de onderhavige 5 uitvinding zijn 5 tot 80 gew./vol.# voor de organische joodverbin-ding en 5 tot 30 gew./vol.# voor de perfluorkoolstofverbinding. Bijvoorbeeld wordt bij het mengen van urografine (76 %) met een peril uorkoolst of emulsie (35 #) een verhouding van 0,1-9 (urografine) : 1 (perfluorkoolstofemulsie), bij voorkeur 0,25 -4:1 toegepast. 10 De deeltjesgrootte van de perfluorkoolstof wordt na het mengen op 0,05 tot 0,3yrttffl gehouden.

Voor gebruik wordt 100-procents zuurstof door het contrastpreparaat van de onderhavige uitvinding geborreld om het medium met zuurstof te beladen. Bij het contrasteren van de hart-bloedvaten 15 van een ernstig cyanotische patient, die bijvoorbeeld lijdt aan kwalen van de coronaire aderen zoals acuut myocardisch infarct, angina pectoris, enz», en verdere afwijkende afvoer van pulmonaire aderen, wordt de concentratie van een emulsie van een fluorkool-stofverbinding verhoogd tot benadering van een verhouding van 20 0,1 : 1 (in dit geval kan de vermindering in contrasterend vermogen veroorzaakt door de afname in de hoeveelheid van een contrastmedium aangevuld worden door de vergroting van de dosering). In normale gevallen wordt een verhouding gebruikt (benaderend 9 : 1)» die een voldoende toevoer van zuurstof waarborgt en doelmatig is voor het 25 bestrijden van de vasculaire pijn. De verhouding kan in ruime zin gevarieerd worden binnen het hiervoor vermelde traject afhankelijk van het oogmerk van vasculair contrasteren.

De wijze van toediening van het contrastpreparaat van de onderhavige uitvinding wordt hierna beschreven.

30 Het contrastmiddel voor het contrastpreparaat wordt op ge schikte wijze gekozen afhankelijk van het te onderzoeken gehied. De wijze van toediening varieert met het te onderzoeken gebied. Bij het contrasteren van de slagaderen en aderen in de ledematen wordt het contrastpreparaat door cutane puntie in het bloedvat geinjec-35 teerd. Voor het contrasteren van de soracische en abdominale aorta of vertakkingen ervan wordt het preparaat geïnjecteerd in het bloedvat door cutane punctie of door katheterisering door de femorale arteriën. Voor het contrasteren van cardiopulmonaire bloedvaten wordt het preparaat door injectie toegediend in de anconeale venen 40 door cutane punctie of door hart-katheterisatie. De dosering be- 8000310 draagt telkens 5 tot 100 ml en kan snel in een korte periode of op een vertraagde wijze worden toegediend als de gelegenheid het vraagt, maar tamelijk onafhankelijk van het te contrasteren gebied -of de toe te dienen hoeveelheid· 5 Het contrastpreparaat voor angiografie van de onderhavige uit vinding maakt de toediening mogelijk van een grote hoeveelheid van een contrastmiddel over een lange tijdsperiode, terwijl de patiënt wordt afgehouden van de stilstand van orgaan-functies (bijvoorbeeld hartstilstand) of het gevolg van ernstige shock tengevolge van 10 anoxie door de toevoer van zuurstof door perfluorkoolstofverbindin-gen.

De wijze van bereiding, het effect in vergelijking met andere preparaten en de veiligheid van het contrastpreparaat van de onderhavige uitvinding worden verder hierna toegelicht onder verwijzing 15 naar de voorbeelden·

Preparaat voorbeeld I

Een perfluorkoolstofemulsie, die 30,½ # perfluordecaline, 5 % perfluortripropylamine, 3,½ % van een polyoxyethyleen-polyoxy-propyleen-copolymeer ("PLUBONIC F68"; gemiddeld molecuulgewicht 20 8,350), 0,6 % eidooier-lipide, 0,00½ % kaliumoleaat, 6 % NaCl, 2,1 % NaHCO^, 0,336 % KC1, 0^2? % MgCl2, 0,356 % CaCl2 en 1,8 % D-glucose bevat, werd bereid en thermisch gesteriliseerd· De gemiddelde deeltjesgrootte bedroeg 0,09 tot 0,1^um. Deze emulsie was zeer stabiel en vertoonde geen agglomeratie van deeltjes na 6 maan-25 den opslag bij k°C· Het mengen van de emulsie met contrastmedia werd vooraf of juist voor gebruik uitgevoerd· Het toegepaste con-trastmedium was een ia de handel verkrijgbare water bevattende oplossing ("Urografin” 76-procents oplossing), die een mengsel bevat van natriumzout en methylglucaminezout van diatrizoaat (joodgehalte, 30 37,05 viscositeit, 7,3 cPs bij 37°C; dichtheid bij 20°C, 1^22; pH, 7,2 - 7,6; die in 1 ml, 597,30 mg amidotrizoaat (als watervrij produkt), 6,29 mg natriumhydroxide en 159,2½ mg meglumine bevat).

5 vol.dln van deze oplossing en 2 vol.dln van de hiervoor vermelde emulsie van de perfluorkoolstofverbinding werden gemengd en gehomo-35 geniseerd voor het verkrijgen van een klinisch bruikbaar contrastpreparaat .

Preparaat voorbeeld II

Een contrastpreparaat werd bereid door de methode van preparaat voorbeeld I te herhalen, behalve dat de emulsie een mengsel kO bevatte van 17,5 # perfluordecaline en 17,5 % perfluoradamantaan 8000310 13

in plaats van 30,½ % perfluordecaline en 5 % perfluortripropylamine. Preparaat voorbeeld III

Een contrastpreparaat werd bereid door de methode van preparaat voorbeeld I te herhalen, behalve dat de emulsie 3»^ % bevatte van 5 een polyoxyethyleenoctylether met een molecuulgewicht van 3500 in plaats van 3tk % PLUBONIC F68.

Preparaat voorbeeld IV

Een contrastpreparaat werd bereid door de methode van preparaat voorbeeld I te herhalen, behalve dat de emulsie 35 % perfluordeca-10 line en 3Λ % eidooier-lipide bevatte in plaats van 30,k % perfluordecaline, 3 % perfluortripropylamine, 3,½ % van een polyoxyethyleen-polyoxypropyleen-copolymeer (PLUBONIC F68) en 0,6 % eidooier-lipide. Preparaat voorbeeld V

Contrastpreparaten werden bereid door de methode van preparaat 15 voorbeeld I te herhalen, behalve dat de emulsie perfluorbutylcyelo-hexaan, perfluortrimethylcyclohexaan, perfluorethylpropylcyclohexaan, perfluormethyldecaline, perfluorhexyltetrahydropyran, perfluorpen-tyltetrahydrofuran, perfluorhexyltetrahydrofuran of perfluordecaan in plaats van perfluordecaline bevatte.

20 Preparaat voorbeeld VI

Contrastpreparaten werden bereid door de methode van preparaat voorbeeld I te herhalen, behalve dat de emulsie perfluor-N.N-di-butylmonomethylamine, perfluor-N.N-diethylpentylamine, perfluor-N.N-dipropylbutylamine, perfluor-tripropylamine, perfluor-N.N-di-25 ethylcyclohexylamine, perfluor-N-pentylpiperidine, perfluor-N-hexyl-piperidine, perfluor-N-butylpiperidine, perfluor-N-pentylmorfoline, perfluor-N-hexylmorfoline of perfluor-N-heptylmorfoline in plaats van perfluortripropylamine bevatte.

Preparaat voorbeeld VII

30 Een contrastpreparaat werd bereid door de methode van preparaat voorbeeld I te herhalen, behalve dat de emulsie een polyoxyethyleen-polyoxypropyleen-eopolymeer bevatte met een gemiddeld molecuulgewicht van 15.800 in plaats van een copolymeer met een gemiddeld molecuulgewicht van 8*350.

35 Preparaat voorbeeld VIII

Contrastpreparaten werden bereid door de methode van preparaat voorbeeld I te herhalen, behalve dat als contrastmedium in elk geval een van de handelspreparaten van meglucamine jodamide (Conraxin L, Takeda), joodpyracet methylglucamine-zout (Perabrodil M, kO Yoshitomi-Bayer), natriumacetrizoaat (Diadinol, Banyu), natrium- 8000310 14· metrizoaat (Urokolin M, Dai-ichi), raeglucamine diatrizoaat (Angiografin, Japan Schering), natrium iothalamaat (Conray 400, Dai-ichi) en meglucamine iothalamaat (DIP Conray, Dai-ichi) in plaats van Urografin 76 % oplossing gebruikt werden.

5 Preparaat voorbeeld IX

Een contrastpreparaat werd bereid door herhaling van de methode van preparaat voorbeeld I, behalve dat de mengverhouding van de perfluorkoolstofverbinding-emulsie tot het contrastmedium 1 vol.dl op 5 vol.dln was.

10 Vergelijkend experimenteel voorbeeld

Een selectieve coronaire contrastbehandeling werd uitgevoerd bij een mannelijke bastaardhond met een lichaamsgewicht van ongeveer 20 kg door toepassing van een contrastpreparaat voor angio-grafie bereid volgens preparaat voorbeeld I, dat verzadigd was met 15 zuurstof en een controle-preparaat, dat alleen een contrastmedium bevatte (Urografin 76 %). 50 cm^ van het contrastpreparaat werden geïnjecteerd met een snelheid van 0,4 tot 0,6 ml/seconde in de linker coronaire slagader door middel van een automatisch injectie-inrichting onder toepassing van een luchtdruk. In het geval van het 20 controle-preparaat werd een perfecte ventriculaire fibrilatie ontwikkeld in een retentie-periode van 15 seconden en gevolgd door hart dood, terwijl het vasculaire contrastpreparaat van de onderhavige uitvinding geen neveneffect vertoonde in een retentie-periode van 60 seconden, waardoor dus de contrastering voor ten minste 25 de duur van 16 seconden werd gewaarborgd, hetgeen overeenkomt met ten minste een viervoudige uitbreiding van de contrasteringstijd volgens de stand der techniek. Het elektro-cardiogram en de bloeddruk vertoonden geen vermeldenswaardige abnormaliteit gedurende 30 minuten na injectie van het contrastpreparaat van de onderhavige 30 uitvinding.

Acute toxiciteitsproef:

Een acute toxiciteitsproef werd uitgevoerd met het contrastpreparaat bereid volgens bereidingsvoorbeeld I onder toepassing van mannelijke muizen (elk met een lichaamsgewicht van 18 tot 25 g) van 35 de DD-stam. Een vooraf bepaalde dosering, aangegeven in tabel B werd met de hand geïnjecteerd met een snelheid van 2 ml/minuut in de vena coccygea van elk lid van een groep van 10 muizen. De waarneming werd gedurende een week voortgezet na de injectie en de LD^q werd berekend. De verkregen resultaten zijn in tabel B opge-40 nomen.

8000310 15 *

De LD^q waarden van de perfluorkoolstof-emulsie (die 35 % perfluorkoolstof bevat) en Urografin 76 % (een oplossing, die een mengsel bevat van meglucaminezout en natriumzout van diatrizoaat) zijn b.ekend als ongeveer 130 ml/kg (ongeveer 45,5 g/kg lichaamsge-3 wicht uitgedrukt in perfluorkoolstof) en ongeveer 19 g/kg lichaamsgewicht uitgedrukt als mengsel van meglucaminezout en natriumzout van diatrizoaat respectievelijk. Onder de hier gebruikte proefom-standigheden werden deze LDj-q waarden gevonden als 45 g/kg lichaamsgewicht uitgedrukt als perfluorkoolstof en 17,5 g/kg lichaamsge-10 wicht uitgedrukt als mengsel van meglucaminezout en natriumzout van diatrizoaat.

Uit de resultaten vermeld in tabel B werd de LDj.q van het contrastpreparaat gevonden als 34,7 ml/kg lichaamsgewicht (dat wil zeggen 18,8 g/kg lichaamsgewicht uitgedrukt als mengsel van meglu-15 caminezout en natriumzout van diatrizoaat), hetgeen erop wijst, dat er geen toename is van de acute toxiciteit toe te schrijven aan het mengen van een contrastmedium met een perfluorkoolstof-emulsie. Soortgelijke proeven zoals hiervoor beschreven werden uitgevoerd met betrekking tot meglucamine iothalamaat en meglucamine jodamide 20 naast Urografin 76 % en geen buitengewone verandering tengevolge van het mengen met de perfluorkoolstof-emulsie werd gevonden.

Dag Tabel B

Dosering (ml/kg lichaams- 1234567 gewicht 20 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 24 10/10 9/10 9/10 9/10 9/10 9/10 9/10 28.8 8/10 6/10 6/10 6/10 6/10 6/10 6/10 3M 5/10 4/10 4/10 4/10 4/10 4/10 4/10 41,5 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 49.8 2/10 1/10 1/10 1/10 1/10 1/1Q. 1/10

Zoals in het voorafgaande beschreven vertoont het contrastpreparaat voor angiografie volgens de onderhavige uitvinding verminderde neveneffecten bij toediening en dientengevolge een vergro-25 te tolerantie-dosering en maakt de angiografie over een verlengde tijdsperiode mogelijkzonder abnormaliteiten te ontwikkelen in het elektrocardiogram en eventuele afname in bloeddruk, en levert derhalve een aanzienlijke bijdrage in de vooruitgang op het terrein 8000310 * van de angiografie. In het bijzonder in het geval van selectieve coronaire contrastering zal de onmiddellijke injectie van 5 tot , 10 ml van een gebruikelijk contrastmedium een daling in de hart- functie veroorzaken, die fataal kan zijn, terwijl het preparaat 5 van de onderhavige uitvinding het contrasteren van coronaire slagaderen mogelijk maakt om ongeveer 2 minuten te duren door vertraagde injectie, omdat de verhouding tussen de perfluorkoolstofverbin-ding en het contrastmedium gevarieerd kan worden afhankelijk van de toestand van de coronaire slagaderen* 8000310

Claims

17 - door een emulsie,

1. Contrastpreparaat voor angiografie, gekenm'erkt/ die een organische joodverbinding als rontgencontrastmiddel . en een perfluorkoolstofverbinding met zuurstof dragend vermogen bevat.

2. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het ken merk, dat de organische joodverbinding een verbinding is met drie joodatomen in het molecuul.

3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding met drie joodatomen in het molecuul een 10 verbinding is gekozen uit de groep bestaande uit natriumacetrizoaat, meglucamine-diatrizoaat, natrium-jothalamaat, meglucamine-jothala-maat-, meglucamine-jodamide en meglucamine natrium-jodamide. Preparaat volgens conclusies 1 tot 3» met het kenmerk, dat de perfluorkoolstofverbinding ten minste een van 15 de perfluorkoolstofverbindingen van koolwaterstoffen is met 9 tot 11 koolstofatomen en tertiaire aminen met 9 tot 11 koolstofatomen.

5· Preparaat volgens conclusies 1 tot h, met het kenmerk, dat de perfluorkoolstofverbinding een mengsel is, dat 95 tot 50 gew.dln perfluordecaline en/of perfluormethyldecali-20 nen en 5 tot 50 gew.dln perfluor-N-alkylpiperidinen met een alkyl-groep met k tot 6 koolstofatomen, perfluor-N-alkylmofolinen met een alkylgroep met 5 tot 7 koolstofatomen, perfluor-tert.alkylaminen met een alkylgroep met 9 tot 11 koolstofatomen en/of adamantaan bevat.

6. Preparaat volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de concentratie van de organische joodverbinding 5 tot 80 gew./vol·# en de concentratie van de perfluorkoolstofverbinding 5 tot 30 gew./vol·# bedraagt. .

7. Preparaat volgens conclusies 1 tot 6, met het 30 kenmerk, dat de verhouding van de organische joodverbinding tot de perfluorkoolstofverbinding 0,17 : 1 tot 16 : 1 bedraagt.

8. Preparaat volgens conclusies 1 tot 7» met het kenmerk, dat de perfluorkoolstofverbinding in de emulsie een deeltjesgrootte heeft van 0,05 tot 0,3^^0. 35 9· Preparaat volgens conclusies 1 tot 8, met het k e n m e r k, dat het preparaat fysiologisch isotoon is. 8000310