DE2163191C2

DE2163191C2 - Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2163191C2
Application number: DE2163191A
Authority: DE
Inventors: David M. Villa Park Ill. Long
Original assignee: University of Illinois at Urbana Champaign
Current assignee: University of Illinois at Urbana Champaign
Priority date: 1970-12-21
Filing date: 1971-12-20
Publication date: 1982-07-01
Also published as: FR2118977A1; GB1381879A; CA973094A; JPS5347031B1; DE2163191A1; FR2118977B1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung bromierter Perfluorkohlenstoffverbindungenalsröntgenstrahler.undurchlässige Mittel für wissenschaftliche, medizinische und technische Zwecke sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel.

Die Anwendung von Röntgenstrahlen für wissenschaftliche, medizinische und technische Zwecke ist bekannt. Kunststoffe können aber zum Beispie! mit Röntgenstrahlen nicht auf Fehlstellen geprüft werden, da sie praktisch rSntgenstrahlendurchlässig sind.

Röntgenstrahlenundurchlässige Mittel, auch Röntgenkontrastmittel genannt, dienen bei medizinischen Untersuchungen dazu, um Organe des menschlichen oder tierischen Körpers im Röntgenbild in seinen Umrissen deutlicher sichtbar zu machen.

Diese Röntgenkontrastmittel müssen ungiftig und leicht verabreichbar sein und schnell zu den gewünschten Stellen des Körpers zur Kontrastwirkung gelangen; sie müssen ferner zum Sichtbarmachen ausreichend lang an der gewünschten Stelle im Organismus verbleiben, aber dann auch wieder schnell ohne Giftwirkungen ausgeschieden werden.

Es ist bekannt. Bariumsulfat als Röntgenkontrastmittel für medizinische Zwecke, besonders für röntgenologische Prüfungen des Magen- und Darmtraktes von Menschen, anzuwenden. Es ist ferner bekannt, lösliche, jodhaltige organische Verbindungen, zum Beispiel »sodium diatrizoate« und »megiumine diatrizoate«, als Röntgenkontrastmittel für Untersuchungen der Harnwege zu verwenden. Gewisse als Röntgenkontrastmittel an sich geeignete Fluorjodbenzolverbindungen reizen indes den Magen- und Darmtrakt und sind deshalb für diese Zwecke nicht zu empfehlen.

Es wurde gefunden, daß bromierte Perfluorkohlenstoffverbindungen eine verbesserte Strahlendichte ergeben, nicht-giftig und lagerbar sind, leicht verabreicht werden können und schnell ausgeschieden werden. Bromierte Perfluorkohlenstoffverbindungen sind ferner chemisch inert, nicht-ionisch und von niedriger Viskosität, ^fsrner hochflüchtig, nicht-mischbar und unlöslich. Diese Kohlenstoffverbindungen lassen sich als Röntgenkontrastmittel für verschiedene Zwecke anwenden. Beispiele solcher Verbindungen sind mono- oder dibromierte, cyclische oder acyclische (aliphatische) Perfluorkohlenstoffe wie Perfluoralkylbromide, deren Alkylgruppe etwa 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Zu den bevorzugten nicht-giftigen röntgenstrahlenundurchlässigen Mitteln gehören Perfluoralkylbromide, deren Alkylgruppe 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Ein besonders bevorzugtes röntgenstrahienundurchlässiges Mittel ist Perfluoroctylbromid mit der Formel CF₃(CFj)₆CF₂Br.

Bromperfluorkohlenstoffverbindungen sowie ihre Herstellung sind bekannt und kein Gegenstand der

Erfindung, Die Herstellung von aliphatischen Bromfluorkohlenstoffverbindungen wird zum Beispiel beschrieben in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage, Band 9, Seiten 748 bis 750.

Die röntgenstrahlenundurchlässigen Mittel vorliegender Erfindung sind bei Raumtemperatur flüssig, und sie werden in diesem Zustand im allgemeinen verwendet Das röntgenstrahlenundurchlässige Mittel kann als reine Flüssigkeit ohne irgendeine andere Substanz verwendet werden; es kann aber auch als Lösung, Emulsion oder Suspension in einem geeigneten Bindemittel oder Träger, zum Beispiel Wasser, verwendet werden.

Für industrielle Zwecke finden die röntgenstrahlenundurchlässigen Mittel der vorstehenden Art in der Weise Verwendung, daß man das mit Röntgenstrahlen zu prüfende Material oder Struktur mit einem solchen Mittel zum Beispiel durch Sprühen, Tauchen oder Walzen in Berührung bringt Infolge der sehr niedrigen Oberflächenspannung der Bromperfluorkohlenstoffverbindungen werden brüchige Stellen, Risse und Sprünge in dem zu untersuchenden Material schnell erreicht Da diese Kohlenstoffverbindungen auch chemisch inert sind, wird das zu prüfende Material nicht nachteilig beeinflußt

Das zu prüfende Material wird, nachdem es mit dem röntgenstrahlenundurchlässigen Mittel in Berührung gebracht worden ist, mit Röntgenstrahlen durchleuchtet und eine Röntgenaufnahme gemacht Das Mittel kann dann durch Verdampfen wieder entfernt und die Verdampfung in bekannter Weise gesteuert werden. Die bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen verdampfen völlig, ohne irgendeinen Rückstand zu hinterlassen.

Die bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen ermöglichen die Prüfung vieler Materialien, Strukturen und Vorrichtungen, zum Beispiet von in der Luftfahrt verwendeten plastischen Gegenständen, wie Windschirme, die bisher auf Brüche und dergleichen nicht schnell geprüft werden konnten. Es können auch prosthetische Herzvorrichtungen, im allgemeinen Schrittmacher genannt, vor dem Einsetzen geprüft werden.

Die bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen können auch in Form eines Aerosoles verwendet werden; geeignete Treibmittel sind bekannt, zum Beispiel fluorierte Kohlenwasserstoffverbindungen. Ein Aerosol kann zum Beispiel 10 Gewichtsteile CF XCF₂HCF₂Br und etwa 50 Gewichtsteile Difluordichlormethan, CF₂Cl₂, enthalten.

Die Erfindung ist in den folgend-^ Beispielen näher beschrieben.

Beispiel I

Es wurde festgestellt, daß die folgenden bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen die angegebenen röntgenstrahlenundurchlässigen Eigenschaften, ausgedrückt als Opazität, haben. Als Standardvergleich diente »Conray«, das eine Opazität von 0,8 hat.

Formel	Opazität
CF₃(CFj)₆CF₂Br	0,42'
CF₃(CFj)₄CF₂Br	0,50
Br(CF₂J₄Br	0,81
Br(CF₂)₂Br	1,02

Fortsetzung

Formel

Opazität

Br
CF₃CFBrCF₂Br

0,56

0,71

0,86

II

Beispiel

Zur Prüfung iines Schrittmachers mittels Röntgenstrahlen diente ein Aerosol, das etwa 20 Gew.-% Br(CF₂)Br und etwa 80 Gew.-% CF₂CI₂ enthielt

Die bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen Finden für medizinische Zwecke in bekannter Weise Anwendung; sie können zum Beispiel oral, rektal, intraperitoneal, subkutan, transtracheal, intravaskulär sowie mittels Katheter in der Harnblase und dem Harnleiter, intrathekal und mittels Katheter im pankreatischen und im Gallengang angewendet werden. Die Wahl einer bestimmten Verabreichung hängt natürlich von de? m prüfenden Organen, wie aber auch von der medizinischen Geschichte und dem jeweiligen Wissensstand auf dem Gebiet der röntgenstrahlenundurchlässigen Mittel ab.

Lösungen bzw. Emulsionen der röntgenstrahlenundurchlässigen bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen können auch kleinere Mengen anderer Stoffe enthalten, wie Puffermittel, nämlich Natriumzitrat; Sequesteringmittel, wie »disodium edetate«; chemotherapeutische Mittel, zum Beispiel Senföle; Antibiotika, zum Beispiel Tetracyclin und/oder ein oder mehrere Emulgiermittel.

Geeignete wäßrige Lösungen enthalten etwa 1 bis etwa 12 Volumteile des röntgenstrahlenundurchlässigen Mittels je Teil der wäßrigen Phase in der Emulsion. Von der Konzentration hängt selbstverständlich die Strahlendichte wie aber auch die Viskosität des röntgenstrahlenundurchlässigen Mittels ab. Bei einer kleineren Konzentration als etwa 0,5 Teile röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel liegt eine ungenügende Strahlendichte vor; wenn die Konzentration andererseits etwa 12 Teile röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel in der wäßrigen Emulsion übersteigt, wird diese so viskos, daß die Herstellung und oder Verabreichung Schwierigkeiten mit sich bringen kann.

Ein weiteres Beispiel für die Zusammensetzung eines Aerosols ist etwa 20 Gew.-°/o CF₃(CF₂)OCF₂Br und etwa 80 Gew.-% »Froen 12« als Treibmittel.

Die Dosierung der anzuwendenden bromierten Perfluorkohlenstoffverbindung ist Sache des Fachmannes und nicht Gegenstand vorliegender Erfindung. Im allgemeinen kommt eine Dosierung von etwa 1 bis etwa 10 ml der Kohlenstoffverbindung je Kilo Körpergewicht (ml/kg) in Frage.

Die medizinische Anwendung der bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen ist in den folgenden Beispielen veranschaulicht.

Beispiel IU

Es wurde ein röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel

vorliegender Erfindung mit zwei verschiedenen bekannten Mitteln dieser Art verglichen, nämlich die orale Verabreichung von Bariumsulfat und Natriumdiatrizoat

Das erfindungsgemäße Mittel enthielt Perfluoroctylbromid in Form einer Flüssigkeit, und es wurde oral Hunden in einer Menge von 8 bis etwa 10 ml/kg verabreicht

Bariumsulfat und Natriumdiatrizoat wurden für sich anderen Hunden in den üblichen Dosen oral verabreicht

Es wurden Röntgenstrahlenprüfungen des Magen-Darm-Traktes durchgeführt und die Röntgenstrahlen ruf ihre Wirksamkeit hin untersucht. Es ergab sich, daß das Perfluoroctylbromid das Sichtbarmachen der Wandungen und der Einzelheiten des Magen-Darm-Traktes wesentlich verbessert

Es wurde ferner gefunden, daß sich das Perfluoroctylbromid gegenüber der oralen Verabreichung von Bariumsulfat und NatriuEndiatrizoat auch noch in folgenden Beziehungen wesentlich vorteilhafter verhält. So ist die Durchgangszdt, das heißt die für die Wanderung des radioundurchlässigen Mediums vom Magen zum Rektum benötigte Zeit des Perfluoroctylbromids beachtlich kurzer. Das bedeutet, daß die Anwendung dieses Mittels den Patienten weniger behelligt und auch Zeit und Geld bei den Magen-Darm-Traktuntersuchungen gespart werden kann. Ferner ergab sich, daß die Verwendung von Perfluoroctylbromid zu keiner Diarrhö wie Natriumdiatriazoat bei Hunden führte.

Es ergab sich ferner, daß die Verwendung von Perfluoroctylbromid bei einem verstopften Magen-Darm-Trakt zu keinem Zusammenklumpen oder Stekkenbleiben führte. Das Perfluoroctylbromid ergab ferner einen ausgezeichneten Überzug auf der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, so daß die Schleimhaut in allen Einzelheiten auf den Rönfjenbildern sichtbar gemacht werden konnte.

Beispiel IV

Die folgenden Versuche zeigen die einmalige und überraschende Ungiftigkdt monobromierter acyclischer Perfluorkohlenstoffe.

Für die Versuche wurden folgende bromierte Perfluorkohlenstoffverbindiungen verwendet:

Versuch	Formel	Chemische Gruppe
A	CF₃(CF₂J₆CF^Br	Monobrom, acyclisch
B	CF₃(CFj)₄CF₃Br	Monobrom. acyclisch
C	Br(CFi)₄Br	Dibrom, acyclisch
D	Br(CF₂J₂Br Br	Dibrom, acyclisch

Monobrom, acyclisch

Fortsetzung

Versuch Formel

Chemische Gruppe

Br

Dibrom, acyclisch

CF₃CFBrCF₂Br Dibrom, acyclisch

Die vorgenannten bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen wurden betäubten und nicht-betäubten Ratten in bestimmten Mengen von 4 ml/kg bis 64 ml/kg verabreicht Es wurde die Sterblichkeit festgestellt und die physikalische Wirksamkeit genauestens geprüft Es ergab sich, daß die Giftigkeit gemessen nach der Sterblichkeitshöhe, in der Linie A<B<C- <D<E<F<G liegt Nur die monobromierten acyclischen Verbindungen (Versuche A und Π) ergaben keine Diarrhö, während die Dibromverbindungen gemäß den Versuchen C, D, F und G wie auch die monobromierte cyclische Verbindung gemäß Versuch E, weiche höhere Sterblichkeitsraten hatten, auch zu einer Diarrhö führten. Die Verbindung gemäß Versuch A erwies sich als vorteilhaft gegenüber der Verbindung des Versuches B bei Anwendungen, zum Beispiel in den Lungen, bei welchen ein radiostrahlenundurchlässiges Mittel eingeschlossen werden kann, und verdampft, bevor es entfernt bzw. ausgeschieden werden kann, ca die Verbindung des Versuches B bei einem Dampfdruck unter dem der Verbindung des Versuches A verdampft, wie gefunden wurde.

Der sich aus diesen Versuchen ergebende Grad der Giftigkeit wurde bei Versuchen mit anderen Tieren, wie Meerschweinchen, Hunden, Kaninchen und Hamstern, bestätigt. Auch bei der Anwendung von Emulsionen der brom'erten Perfluorkohlenstoffverbindungen. Wiederholte orale Verabreichungen führten zu den selben Ergebnissen und zeigten, daß keine Ansammlung des Mittels in den Tierkörpern stattfand, denen monobromierte acyclische Perfluorkohlenstoffverbindungen verabreicht worden waren.

Beispiel V

Es wurden andere Arten der oralen Verabreichung untersucht. Rektalverabreichungen bei Ratten und Hunden ergaben Urine nachteiligen Wirkungen.

Intraperitoneale und subkutane Verabreichungen dien'en hauptsächlich dem Zweck, die Wirkung des Durchsickerns des röntgenstrahlenundurchlässigen Mittels jn die Bauchhöhle oder das subkutane Gewebe während der oralen oder rektalen Verabreichung zu prüfen; es ergab sich, daß die erfindungsgemäß vorgesehenen Mittel nur eine geringfügige Entzündung bewirken und zu keiner Tumorbüdung führen.

Beispiel VI

Versuche ergaben, daß das Pefiluöröctylbrömid dem »Dionosil« und Bariumsulfat wesentlich überlegen ist, wenn diese Mittel in die Bronchien von Ratten, Kaninchen, Hunden und Schweinen eingeführt werden. Bei der Anwendung als reine Flüssigkeit ergab das Perfluoroctyl'uromid kein Husten und führte nur zu einer geringfügig?!! Entzündung. Das flüssige Perfluoroctylbromid floß schnell in die Alveolarsäckchen und kleinen Atmungswege, was eine Sichtbarmachung durch Röntgenstrahlen dieses Teiles der Lungen ermöglichte. Auf diese Weise können die Umrisse emphysematischer Gebiete der Lunge, röntgenologische Höhlen und Verdichtungen ermittelt werden.

Bei der Anwendung von »Dionosil« trat Husten auf; es floß nicht schnell in die Alveolarsäckchen, sondern blieb in den Luftröhren und Bronchien, wo auch eine ίο eindeutige Entzündung auftrat

Bei der Anwendung von Bariumsulfat waren Husten und Atmungsschwierigkeiten und eine hohe Sterblichkeit die Folge. Das Bariumsulfat floß ebenfalls nicht schnell in die Alveolarsäckchen und führte zu einer Entzündung.

Das Perfluoroctylbromid besitzt eine hohe Sauerstofflöslichkeit und Sauerstoffdiffusion; es konnte nämlich festgestellt werden, daß ein völlig untergetauchter, zehn Minuten mit Perfluoroctylbromid behandelter Hamster lange überlebte.

Beispl·:* VII

Es wurde festgestellt daß mittels Emulsionen von Perfluoroctylbromid der Luftröhren- und Bronchialbaum umrissen werden kann, wobei nur ein geringer oder kein Eintritt in die Alveolarsäckchen stattfand.

Die Emulsionen wurden in der Weise hergestellt, daß man durch langsames Rühren von Hand etwa 10 Volumteile Perfluoroctylbromid mit etwa einem Volumteil Ringer's Lösung, die eine sehr kleine Menge eines Emulgiermittels enthielt, mischte.

Die Versuche ergaben, daß diese Emulsionen von Perfluoroctylbromid dem »Dionosil« und Bariumsulfat überlegen waren und soweit nur eine kleine Reizung des

Luftröhren- und Bronchialbaums eintritt und die Luftzufuhr und der Gasaustausch nur eine geringe Beeinträchtigung erfuhr. Die Emulsionen von Perfluoroctylbromid erwiesen sich auch insoweit überlegen, als sie durch den Schleimhautmechanismus und Verdamp-

fung entfernt wurden.

Beispiel VIII

Es wurden Emulsionen der röntgenstrahlenundurchlässigen Verbindungen vorliegender Erfindung Kanin-

chen, Hunden und Ratten intravenös verabreicht, um die Blutgefäße sichtbar zu machen. Injektion in flüssiger Form muß wegen der giftigen Wirkungen, die sich aus einer schnellen Sterblichkeit ergibt, vermieden werden. Bei der Anwendung geeigneter Dosen in Emulsionsform konnten sehr kleine Blutgefäße im Röntgenbild sichtbar gemacht werden. Auch die Milz konnte in einmaliger und unerwarteter Weise im Röntgenbild sichtbar gemacht werden. Das Perfluoroctjlbromid wurde durch die »Reticuloendothelialw-Zellen der Milz

5b phagozytiert, wodurch die Milz innerhalb dreißig Minuten nach der Injektion der Emulsion von Perfluoroctylbromid durch Röntgenstrahlen klar sichtbar wurde. Das Sichtbarwerden der Milz verringerte sich allmählich innerhalb weniger Monate. Das uner-

M) wartete Sic^htbarwerden der Milz im Röntgenbild kann zur Ermittlung von Verletzungen und Tumoren von Bedeutung sein, indem man ektöpische Gewebe der Milz lokalisiert und die Wirksamkeit des »Reticuloendothelial«-Systems der Milz in gewissen Kranheitszuständen überwacht. Man kann auch die Leber schwach opazifieren, jnd zwar durch die Phagozytose des Perfluoroctylbromids durch die »Reticuloendothelial«- Zellen der Leber, wenn die Milzzellen gesättigt sind.

Claims

Patentansprüche:

1. Röntgenkontrastmittel, enthaltend bromierte Perfluorkohlenstoffverbindungen zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bromierte Perfluorkohlenstoffverbindung Perfluoroctylbromid mit der Formel CF₃(CF₃J₆CF₂Br ist