DE2163191A1

DE2163191A1 - Röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel

Info

Publication number: DE2163191A1
Application number: DE19712163191
Authority: DE
Inventors: David M. Villa Park 111. Long (V.StA.)
Original assignee: University of Illinois Foundation, Urbana, IU. (V.StA.)
Priority date: 1970-12-21
Filing date: 1971-12-20
Publication date: 1972-06-29
Also published as: FR2118977B1; GB1381879A; FR2118977A1; JPS5347031B1; DE2163191C2; CA973094A

Description

Dr.-lng. E. BERKENFELD · Dipl.-Ing. H. BERKENFELD, Patentanwälte, Köln Anlage Aktenzeichen

zur Eingabe vom 17. Dezember 1971 vA/ Named.Anm. University of Illinois

Foundation U 11/4

Röntgenstrahlenundurchläs siges Mitt el

Die Erfindung betrifft die Verwendung bromierter Perfluorkohlenstoffverbindungen als röntgenstrahlenunduchlässige Mittel für wissenschaftliche, medizinische und technische Zwecke, sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel.

Die Anwendung von Röntgenstrahlen für wissenschaftliche, medizinische und technische Zwecke ist bekannt. Kunststoffe können aber zum Beispiel mit Röntgenstrahlen nicht auf Fehlstellen geprüft werden, da sie praktisch röntgenstrahlendurchlässig sind.

Röntgenstrahlenundurchlässige Mittel, auch Röntgenkontrastmittel genannt, dienen bei medizinischen Untersuchungen dazu, um Organe des menschlichen oder tierischen Körpers im Röntgenbild in seinen Umrissen deutlicher sichtbar zu machen.

Diese Röntgenkontrastmittel müssen ungiftig und leicht verabreichbar sein und schnell zu den gewünschten Stellen des Körpers zur Kontrastwirkung gelangen; sie müssen ferner zum Sichtbarmachen ausreichend lang an der gewünschten Stelle im Organismus verbleiben aber dann auch wieder schnell ohne Giftwirkungen ausgeschieden werden.

Es ist bekannt, Bariumsulfat als Röntgenkontrastmittel für medizinische Zwecke, besonders für röntgenologische Prüfungen des Magen- und Darmtraktes von Menschen, anzuwenden. Es ist ferner bekannt, lösliche, jodhaltige organische Verbindungen, zum Beispiel "sodium diatrlzoate" und "meglumine diatrizoate", als Röntgenkontrastmittel für Untersuchungen der Harnwege zu verwenden. Gewisse als Röntgenkontrastmittel an sich geeignete FluorJodbenzolverbindungen reizen indes den Magen- und Darm-

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trakt und sind deshalb für diese Zwecke nicht zu empfehlen.

Es wurde gefunden, dass bromierte Perfluorkohlenstoffverbindungen eine verbesserte Strahlendichte ergeben, nicht-giftig und lagerbar sind, leicht verabreicht werden können und schnell ausgeschieden werden. Bromierte Perfluorkohlenstoffverbindungen sind ferner chemisch inert, nicht-ionisch und von niedriger Viskosität, ferner hochflüchtig, nichtmischbar und unlöslich. Diese Kohlenstoffverbindungen lassen sich als Röntgenkontrastmittel für verschiedene Zwecke anwenden. Beispiele solcher Verbindungen sind mono- oder dibromierte, cyclische oder acylische (aliphatische) Perfluorkohlenstoffe wie Perfluoralkylbromide, deren Alkylgruppe etwa 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Zu den bevorzugten nicht-giftigen röntgenstrahlenundurchlässigen Mit-

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teln gehören Perfluoralkylbronide, deren Alkylgruppe 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Ein besonders bevorzugtes röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel ist Perfluoroctylbromid mit der Formel

Bromperfluorkohlenstoffverbindungen sowie ihre Herstellung sind bekannt und kein Gegenstand der Erfindung» Die Herstellung von aliphatischen Bromfluorkohlenstoffverbindungen wird zum Beispiel beschrieben in Kirk-Öthaer, Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage, Band 9, Seiten 748 bis 750.

Die röntgenstrahlenundurchlässigen Kittel vorliegender Erfindung sind bei Raumtemperatur flüssig, und sie werden in diesem Zustand la allgemeinen verwendet· Bas röntgenstrahlenundurcnlässige Mittel kann als reine Flüssigkeit ohne irgendeine andere* Substanz verwendet werden; es kann aber auch als Lösung, Emulsion oder Suspension in einem geeigneten Bindemittel oder Träger, zum Beispiel Wasser, verwendet werden»

Für industrielle Zwecke finden die röntgenstrahlenundurchlässigen Mittel der vorstehenden Art in der Weise Verwendung, daß man das mit Röntgenstrahlen zu prüfende Material oder Struktur mit einem solchen Mittel zum Beispiel durch Sprühen, Tauchen oder Walzen in Berührung bringt. Infolge der sehr niedrigen Oberflächenspannung der Bromperfluorkohlenstoffverbindungen werden brüchige Stellen, Risse und Sprünge in dem zu untersuchenden Material schnell erreicht. Da diese Kohlenstoffverbindungen auch chemisch inert sind, wird das zu prüfende Material nicht nachteilig beeinflußt.

Das zu prüfende Material wird, nachdem es mit dem röntgenstrahlenundurchlässigen Mittel in Berührung gebracht worden ist, mit Röntgenstrahlen durchleuchtet und eine Röntgenaufnahme gemacht. Das Mittel kann dann durch Verdampfen wieder entfernt und die Verdampfung in bekannter Weise gesteuert werden. Die bromierten

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Perfluorkohlenstoffverbindungen verdampfen völlig, ohne irgendeinen Rückstand zu hinterlassen·

Die bromierten Perfluorkohlenstof^verbindungen ermöglichen die Prüfung vieler Materialien, Strukturen und Vorrichtungen, zum Beispiel von in der Luftfahrt verwendeten plastischen Gegenständen, wie Windschirme, die bisher auf Brüche und dergleichen nicht schnell geprüft werden konnten« Es können auch prosthetische Herzvorrichtungen, im allgemeinen Schrittmacher genannt, vor dem Einsetzen geprüft werden.

Die bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen können auch in Form eines Aerosoles verwendet werden; geeignete Treibmittel sind bekannt, zum Beispiel fluorierte Kohlenwasserstoffverbindungen. Ein Aerosol kann zum Beispiel 10 Gewichtsteile CFgBr und etwa 50 Gewichtsteile Difluordichlormethan, enthalten·

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher beschrieben·

BEISPIEL

Es wurde festgestellt, daß die folgenden bromierten Perfluorkoh-P lenstoffverbindungen die angegebenen fiö· röntgenstrahlenundurchlässigen Eigenschaften, ausgedrückt als Opazität, haben. Als Standardvergleich diente "Conray*, das eine Opazität von 0,8 hat.

Formel	Opazität
CF₃(CFg)₆CFgBr	0,42
CF₃(CFg)₄CF₂Br	0,50
Br(CFg)₄Br	0,81
Br(CFg)₂Br	1,02

209027/ 1 037

0,56

Br	0,71

Br	0,86
CF₃CFBrCF₂Br
BEISPIEL II

Zur Prüfung eines Schrittmachers Bitteis Röntgenstrahlen diente osol, das enthielt.

ein Aerosol, das etwa 20 Gew.-Ji Br(CF₂)Br und etwa 80 Gew.-56

Die bronierten Perfluorkohlenstof^verbindungen finden für medizinische Zwecke In bekannter Weise Anwendung; sie können zum Beispiel oral, rektal, intraperitoneal, subkutan, transtracheal, intravaskulär, sowie mittels Katheter in der Harnblase und dem Harnleiter, intrathekal und mittels Katheter im pankreatischen und im Gallengang angewendet werden· Die Wahl einer bestimmten Verabreichung hängt natürlich von den zu prüfenden ο Organen, wie aber auch von der medizinischen Geschichte und dem jeweiligen Wissensstand auf* dem Gebiet der röntgenstrahlenundurchlässigen Mittel ab·

Lösungen bzw· Emulsionen der röntgenstrahlenundurchlässigen bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen können auch kleinere Mengen anderer Stoffe enthalten, wie Puffermittel, nämlich Natriumnitrat; Sequesteringmlttel, wie »disodium edetäteⁿ; chemotherapeutische Mittel, zum Beispiel Senfölej Antibiotika, zum Beispiel Tetracyclin und/oder ein/ ■' oder mehrere Emulgiermittel«

Geeignete wäßrige Lösungen enthalten etwa 1 bis etwa 12 Volum-

η a ο ο .η

teile des röntgenstrahlenundurchlässigen Mittels je Teil der wäßrigen Phase in der Emulsion. Von der Konzentration hängt selbstverständlich die Strahlendichte wie aber auch die Viskosität des röntgenstrahlenundurchlässigen Mittels ab. Bei einer kleineren Konzentration als etwa 0,J? Teile röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel liegt eine ungenügende Strahlendichte vor; wenn die Konzentration andererseits etwa 12 Teile röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel in der wäßrigen Emulsion übersteigt, wird diese so viskos, daß die Herstellung und oder Verabrei·» chung Schwierigkeiten mit sich bringen kann.

Ein weiteres Beispiel für die Zusammensetzung eines Aerosols ist etwa 20 Gew.
als Treibmittel.

ist etwa 20 Gew.-Ji CF,(CFg)₆CF₂Br und etwa 80 Gew.-Ji »Froen 12»

Die Dosierung der anzuwendenden bromierten Perfluorkohlensbffverbindung ist Sache des Fachmannes und nicht ge Gegenstand vorliegender Erfindung· Im allgemeinen kommt eine Dosierung von etwa 1 bis etwa 10 ml der Kohlenstoffverbindung je Kilo Körpergewicht (ml/kg) in Frage.

Die medizinische Anwendung der bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen ist in den folgenden Beispielen veranschaulicht.

BEISPIEL III

Es wurde ein röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel vorliegender Erfindung mit zwei verschiedenen bekannten Mitteln dieser Art verglichen, nämlich die orale Verabreichung von Bariumsulfat und Natriumdiatrizoate.

Das erfindungsgemäße Mittel enthielt Perfluoroctylbromid in Form einer Flüssigkeit, und es wurde oral Hunden in einer Menge von 8 bis etwa 10 ml/kg verabreicht.

η η η Λ T / 1 Λ

Bariumsulfat und Natriumdiatrizoat wurden für sich anderen Hunden in den üblichen Dosen oral verabreicht.

Es wurden Röntgenstrahlenprüfungen des Magen-Darm-Traktes durchgeführt und die Röntgenstrahlen auf ihre Wirksamkeit hin untersucht. Es ergab sich,daß das Perfluoroctylbromid das Sichtbarmachen der Wandungen und der Einzelheiten des Magen-Darm-Traktes wesentlich verbessert»

Es wurde ferner gefunden, daß sich das Perfluoroctylbromid gegenüber der oralen Verabreichung von Bariumsulfat und Natriumdiatrizoat auch noch in folgenden Beziehungen wesentlich vorteilhafter verhält. So ist die Durchgangszeit, das heißt die für die Wanderung des radioundurchlässigen Mediums vom Magen zum Rektum benötigte Zeit, des Perfluoroctylbromids beachtlich kürzer. Das bedeutet, daß die Anwendung dieses Mittels den Patienten weniger behelligt und auch Zeit und Geld bei den Magen-Darm-Traktuntersuchungen gespart werden kann« Ferner ergab sich, daß die Verwendung von Perfluoroctylbromid zu keiner Diarrhö wie Natriumdiatriezoat bei Hunden führte.

Es ergab sich ferner, daß die Verwendung von Perfluoroctylbromid bei einem verstopften Magen-Darm-Trakt zu keinem Zusammenklumpen oder Steckenbleiben führte. Das Perfluoroctylbromid ergab ferner einen ausgezeichneten Überzug auf der Schleimhaut des Magen-Darm- Traktes, so daß die Schleimhaut in allen Einzelheiten auf den Röntgenbildern sichtbar gemacht werden'konnte.

BEISPIEL IV

Die folgenden Versuche zeigen die einmalige und überraschende Ungiftigkeit monobromierter acyclischer Perfluorkohlenstoffe.

Für die Versuche wurden folgende bromierte Perfluorkohlenstoff-

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verbindungen verwendet:

Versuch Formel

A B C D

CF₃(CF₂)₆CF_£Br CF₃(CF₂J₄CF₂Br

CF₃CFBrCF₂Br

Chemische Gruppe Monobrom, acyclisch Monobrom, acyclisch Dibrom, acyclisch Dibrom, acyclisch

Monobrom, cyclisch

Dibrom, cyclisch Dibrom, acyclisch

Die vorgenannten bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen wurden betäubten und nicht-betäubten Ratten in bestimmten Mengen von 4 ml/kg bis 64 ml/kg verabreichte Es wurde die Sterblichkeit festgestellt und die physikalische Wirksamkeit genauestens geprüft. Es ergab sich, daß die Giftigkeit, gemessen nach der Sterblichkeitshöhe, in der Linie A<B<C<D<E<F<G liegt. Nur die monobromierten acyclischen Verbindungen (Versuche A und B) ergaben keine Diarrhö, während die Dibromverbindungen gemäß den Versuchen C, D, F und G wie auch die monobromierte cyclische Verbindung gemäß Versuch E, welche höhere Sterblichkeitsraten hatten, auch zu einer Diarrhö führten. Die Verbindung gemäß Versuch A erwies sich als vorteilhaft gegenüber der Verbindung des Versuches B bei Anwendungen, zum Beispiel in den Lungen, bei welchen ein ft radiostrahlenundurchlässiges Mittel eingeschlossen werden kann, und verdampft, bevor es entfernt bzw. ausgeschieden werden kann, da die Verbindung des Versuches B bei einem Dampfdruck unter dem der Verbindung des Versuches A verdampft, wie gefunden wurde.

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Der sich aus diesen Versuchen ergebende Grad der Giftigkeit wurde bei Versuchen mit anderen Tieren, wie Meerschweinchen, Hunden, Kaninchen und Hamstern, bestätigt. Auch bei der Anwendung von Emulsionen der bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen. Wiederholte orale Verabreichungen führten zu den selben Ergebnissen und zeigten, daß keine Ansammlung des Mittels in den Tierkörpern stattfand, denen monobromierte acyclische Perfluorkohlenstoffverbindungen verabreicht worden waren«,

BEISPIEL V

Es wurden andere Arten der oralen Verabreichung untersucht. Rektalverabreichungen bei Ratten und Hunden ergaben keine nachteiligen Wirkungen.

Intraperitoneale und subkutane Verabreichungen dienten hauptsächlich dem Zweck, die Wirkung des Durchsickerns des röntgenstrahlenundurchlässigen Mittels in die Bauchhöhle oder das subkutane Gewebe während der oralen oder rektalen Verabreichung zu prüfen; es ergab sich, daß die erfindungsgemäß vorgesehenen Mittel nur eine geringfügige Entzündung bewirken und zu keiner Tumorbildung führen.

BEISPIEL VI

Versuche ergaben, daß das Perfluoroctylbromid dem "Dionosil" und Bariumsulfat wesentlich überlegen ist, wenn diese Mittel in die Bronchien von Ratten, Kaninchen, Hunden und Schweinen eingeführt werden. Bei der Anwendung als reine Flüssigkeit ergab das Perfluoroctylbromid kein Husten und führte nur zu einer geringfügigen Entzündung. Das flüssige Perfluoroctylbromid floß schnell in die Alveolarsäckchen und kleinen Atmungswege, was eine Sichtbarmachung durch Röntgenstrahlen dieses Teiles der Lungen ermöglichte. Auf diese Weise können die Umrisse emphysematischer Ge-

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biete der Lunge, röntgenologische Höhlen und Verdichtungen ermittelt werden.

Bei der Anwendung von ^wDionosil^w trat Husten aufj es floß nicht schnell in die Alveolarsäckchen, sondern blieb in den Luftröhren und Bronchien, wo auch eine eindeutige Entzündung auftrat.

Bei der Anwendung von Bariumsulfat waren Husten und Atmungsschwierigkeiten und eine hohe Sterblichkeit die Folge. Das Bariumsulfat floß ebenfalls nicht schnell in die Alveolarsäckchen und führte zu einer Entzündung»

Das Perfluoroctylbromid besitzt eine hohe Sauerstofflöslichkeit und Sauerstoffdiffusionj es konnte nämlich festgestellt werden, daß ein völlig untergetauchter, zehn Minuten mit Perfluoroctylbromid behandelter Hamster lange überlebte.

BEISPIEL VII

Es wurde festgestellt, daß mittels Emulsionen von Perfluoroctylbromid der Luftröhren- und Bronchialbaum umrissen werden kann, wobei nur ein geringer oder kein Eintritt in die Alveolarsäck-P chen stattfand.

Die Emulsionen wurden in der Weise hergestellt, daß man durch langsames Rühren von Hand etwa 10 Volumteile Perfluoroctylbromid mit etwa einem Volumteil Ringer's Lösung, die eine sehr kleine Menge eines Emulgiermittels enthielt, mischte«

Die Versuche ergaben, daß diese Emulsionen von Perfluoroctylbromid dem "Dionosil" und Bariumsulfat überlegen waren und soweit nur eine kleine Reizung des Luftröhren- und Bronchialbaums eintritt und die Luftzufuhr und der Gasaustausch nur eine geringe Beeinträchtigung erfuhr. Die Emulsionen von Perfluoroctylbromid

erwiesen sich auch insoweit überlegen, als sie durch den Schleimhautmechanismus und Verdampfung entfernt wurden.

BEISPIEL VIII

Es wurden Emulsionen der röntgenstrahlenundurchlässigen Verbindungen vorliegender Erfindung Kaninchen, Hunden und Ratten intravenös verabreicht, um die Blutgefäße sichtbar zu machen. Injektion in flüssiger Form muß wegen der giftigen Wirkungen, die sich aus einer schnellen Sterblichkeit ergibt, vermieden werden. Bei der Anwendung geeigneter Dosen in Emulsionsform konnten sehr kleine Blutgefäße im Röntgenbild sichtbar gemacht werden. Auch die Milz konnte in einmaliger und unerwarteter Weise im Röntgenbild sichtbar gemacht werden. Das Perfluoroctylbromid wurde durch die ^MReticuloendothelialⁿ-Zellen der Milz phagozytiert, wodurch die Milz innerhalb dreißig Minuten nach der Injektion der Emulsion von Perfluoroctylbromid durch Röntgenstrahlen klar sichtbar wurde. Das Sichtbarwerden der Milz verringerte sich all mählich innerhalb weniger Monate. Das unerwartete Sichtbarwerden der Milz im Röntgenbild kann zur Ermittlung von Verletzungen und Tumoren von Bedeutung sein, indem man ektopische Gewebe der Milz lokalisiert und die Wirksamkeit des "Reticuloendothelial"-Systems der Milz in gewissen Krankheitszuständen überwacht. Man kann auch die Leber schwach opazifieren, und zwar durch die Phagozytose des Perfluoroctylbromids durch die "Reticuloendothelialⁿ-Zellen der I&er, wenn die Milzzellen gesättigt sind.

Patentansprüche s

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Claims

Dr.-1 ng. E. BERKENFELD · Dipl.-lng. H. BERiCENFELD, Patentanwälte, Köln Anlag· Aktenzeichen zur Eingab« vom VA/ Nam. d. Anm. PATENTANSPRÜCHE

1. Verwendung von bromierten Perfluorkohlenstoffverbindungen als röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel·

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfluorkohlenstoffverbindung monobromiert ist»

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die'jS.uorkohlenstoffverbindung dibromiert ist«,

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bromierte Perfluorkohlenstoffverbindung monocyclisch ist«,

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bromierte Perfluorkohlenstoffverbindung aliphatisch ist.

6β Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bromierte Perfluorkohlenstoffverbindung 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält.

7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bromierte Perfluorkohlenstoffverbindung 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält,,

8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bromierte Perfluorkohleiistoffverbindung Cl-' (CF ), CF₂Br istο

9,, Verwendung nach Anspruch 1> dadurch gekennzeichnet, daü die bromierte PerfluorkoM^nnioffverbindung

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10. Röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel, bestehend aus einer Lösung oder Emulsion oder einem Aerosol, die bzw. das eine broraierte Perfluorkohlenstoffverbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 enthält.

11. Röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfluorkohlenstoffverbindung eine monobromierte acyclische Perfluorkohlenstoffverbindung ist«

12. Röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel nach den Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Emulsion je ein Volumteil der wäßrigen Phase etwa 1 bis 12 Volumteile der bromierten Perfluorkohlenstoffverbindung enthält.

13. Röntgenstrahlenundurchlässiges Mittel nach den Ansprüchen 10 bis 12,. dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase ein Liquor-Ringeri-Lactatum enthält.

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