DE2935195A1 - Neues leberkontrastmittel und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
Neues leberkontrastmittel und verfahren zu dessen herstellungInfo
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Description
Die röntgenologische Kontrastdarstellung der Leber ist ein
altes Anliegen des Arztes„ Trotzdem gibt es bis heute dazu
kein brauchbares Kontrastmittel„
Die Hepato-Lienographie, d.h. die positive Kontrastuntersuchung
der Leber und Milz auf indirektem Wege durch intravenöse Injektion eines Kontrastmittels wurde früher mit
Thorotrast, später mit Jodsolen vorgenommen. Wegen der
schädigenden Wirkung dieser Kontrastmittel, die nicht mehr oder nicht genügend rasch ausgeschieden werden, ΐ-d-rd diese Untersuchung nur noch im Experiment durchgeführt. [Barke
Röntgenkontrastmittel, S. 266, Georg Thieme-Verlag, Leipzig, 1970.]
Thorotrast, später mit Jodsolen vorgenommen. Wegen der
schädigenden Wirkung dieser Kontrastmittel, die nicht mehr oder nicht genügend rasch ausgeschieden werden, ΐ-d-rd diese Untersuchung nur noch im Experiment durchgeführt. [Barke
Röntgenkontrastmittel, S. 266, Georg Thieme-Verlag, Leipzig, 1970.]
Darstellungen der Leber mit Hilfe von Ultraschall-Echoverfahren, wie sie neuerdings vorgeschlagen werden, geben keine
diagnostisch ausreichende Informationen«
Es stellt sich demnach das Problem wie man gut verträgliche Röntgenkontrastmittel, wie sie z.B. die intravenös anwendbaren
hochverträgiichen modernen Urographie- und Vaso- - graphiemittel AMIDQTRIZOAT, . ÄCIDUM IOXOTRIZOICUM, METRIZOAT,
ACIDUM IOTÄLÄMICUM, ÄCIDUM IOXITALäMICUM, ÄCIDUM lOGLICICUM,
ÄCIDUM IQXAGLICÜM und ACIDUM lOCARMICUM oder die Cholestographiemittel
ADIPIQDON, ACIDUM lOGLYCAMICUM, ACIDUM
lOTROXICUM und ACIDUM lOSEFÄMICUM darstellen, präparieren
kann, dass sie zur Darstellung der Leber und Milz verwendbar \-ierden„
lOTROXICUM und ACIDUM lOSEFÄMICUM darstellen, präparieren
kann, dass sie zur Darstellung der Leber und Milz verwendbar \-ierden„
Es wurde z„B. versucht. Emulsionen oder Suspensionen von
Estern von oben genannten Kontrastmittelsäuren als Hepato-Lienographiemittel zu verwenden., Jedoch erwies sich einerseits die Stabilität von Emulsionen und Suspensionen im
Estern von oben genannten Kontrastmittelsäuren als Hepato-Lienographiemittel zu verwenden., Jedoch erwies sich einerseits die Stabilität von Emulsionen und Suspensionen im
allgemeinen als ungenügend und andererseits der Metabolismus der Kontrastmittelester zu langsam, um eine für die
klinische Anwendung ausreichende Sicherheit dieser diagnostischen Methode zu erreichen»
klinische Anwendung ausreichende Sicherheit dieser diagnostischen Methode zu erreichen»
Es ist bekannt, dass sich Liposome aus Phospholipiden nach intravenöser Injektion bevorzugt in der Leber und Milz
konzentrieren.
Liposome sind aus sphärischen bzw. polysphärischen Phospholipiden gebildete Mikrokapseln, deren Kern bzw. Zwischenräume
Wirkstoffe oder Indikatoren enthalten können, die im Organismus nur langsam freigesetzt werden. Liposome haben
im allgemeinen Abmessungen, die in der Grössenordnung roter Blutkörperchen liegen und demzufolge intravenös injizierbar
sind. Da sie aus natürlichem Material bestehen oder in natürliche Komponenten metabolisieren, werden Liposome
geeigneter Grosse vom Organismus im allgemeinen gut vertragen. Vergl. dazu beispielsweise DT-OS 2.725.696 (22.12.77).
Oelembolien oder Thrombosen wie bei Jodoelen sind jedenfalls hier nicht zu befürchten.
Dank der langsamen Freisetzung der Kontrastsubstanz treten auch keine schockartigen Calcium-Entzugserscheinungen auf.
Parallel zu der Verbesserung der Technik der Liposome entwickelte
sich auch ein zunehmendes Interesse für die Verwendung von Liposomen als Träger für Wirkstoffe und Enzyme
und auch als immunologische Hilfsstoffe. DT-OS 2.532.317
(29.1.76), DT-OS 2.712.031 (29.9.77), DT-OS 2.643.641
(14.4.77). Ihre allgemeine Struktur ist einigermassen bekannt. Es handelt sich z.B. um zwiebelartige Strukturen,
die eine Reihe von Lipidschichten aufweisen, d.h. um Kügelchen, die eine wässerige Flüssigkeit welche Wirkstoffe enthalten
kann, umschliessen. Liposome werden gewöhnlich in isotonischen wässerigen Medien, insbesondere physologischer
Kochsalzlösung (0,9 Gew. % NaCl), kolloid dispergiert.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Idee zu Grunde, hochverträgliche schattengebende Komponenten, die sich als
Röntgenkontrastmittel bereits bestens bewährt haben, in
030016/063?
Liposome einzubetten und derart Präparate zu schaffen, die nach intravenöser Verabreichung bevorzugt in Leber und Milz
konzentriert werden.
Es wurde nun gefunden, dass insbesondere Salze der hochverträglichen
stark sauren Kontrastmittelsäuren, \cLe sie in
den modernen intravenös anwendbaren Urographie-, Gefäss-
und Cholecystographiemitteln verwendet werden, mit Phospholipiden nach an sich bekannten Verfahren zu Liposomen verarbeitet
werden können, die sich ihrerseits intravenös verabreichen lassen. Es wurde weiter gefunden, dass wenige
Minuten nach intravenöser Verabreichung dieser Liposome im Röntgenkontrastbild die Leber und Milz erkennbar wird« Die
quantitative Ausmessung der Leber/Milz-Kontraste kann auch mit Hilfe der Tomographie erfolgen, einer Methode die es ermöglicht,
auch feine Differenzen quantitativ zu erfassen und diagnostisch auszuwerten.
Gewöhnlich sind bereits einige Stunden nach der intravenösen
Applikation dieser Liposome die Röntgenkontraste weitgehend verschwunden. Die schattengebenden Komponenten sind demnach
bereits ausgeschieden worden., Entsprechend ihrer bekannten
hohen Verträglichkeit und hohen Ausscheidungsgeschwindigkeit werden sie laufend mit dem Harn entfernt. Bereits nach
24 - 48 Stunden sind die Kontrastmittel praktisch vollkommen aus dem Organismus ausgeschieden»
Damit ist das gesteckte Ziel erreicht vrorden, Kontrastmittel
für die spezifische Darstellung der Leberorgane zu schaffen, die eine zuverlässige Diagnose ermöglichen und
rasch wieder aus dem Organismus eliminiert werden und daher keine Langzeitschädigungen verursachen können, wie sie
allen bisher geprüften Leberkontrastmitteln eigen sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach Röntgenkontrastmittel
zur Darstellung insbesondere der Leber und der Milz bestehend aus hochverträglichen jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln
vom Typus der 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate ein-
gebettet in sphärische Phospholipide, Liposome mit Multilayer-Struktur.
Als schattengebende Komponenten verwendet man dazu bekannte Verbindungen der allgemeinen Formel, worin Acyl einen ein-
oder zweiwertigen Acyl-Rest, Y Wasserstoff, eine Acylamino-, N-Alkyl-acylamino-, Alkylaminocarbonyl- oder Hydroxyalkylaminocarbonyl-Gruppe
und X eine OH-Gruppe oder den Rest einer Carboxylat-Salzgruppe (-O-Kation) bedeutet.
Besonders geeignete schattengebende Verbindungen sind 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijod-benzoesäure,
5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamidsäure,
Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid),
Diglykolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)
oder 5,5'-(AdipoyldiaminoJ-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalamidsäure)
bzw. deren Salze.
Das Verfahren zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln gemäss vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,
dass man in an sich bekannter Weise ein Phospholipid in einer konzentrierten Salzlösung der schattengebenden Komponente
dispergiert und daraus Liposome mit Multilayer-Struktur
formt.
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AMIDQTRIZOATs 3, 5^-Bis- (acetylamino )-2,4,6-tri jod-benzoesäure*
ACIDUM IOXOTRIZOICüMs S-Acetamido-S-glycolamido^, 4,6-
trijod-benzoesäure.
METRIZOAT: 3-Ac et amido-2,4, 6-tri jod-5-(N-methylacetamido-benzoesäure.
ACIDUM lOTÄLAMICUMs 5-Acetamido-2f4,6-trijod-N-methylisophthalamidsäure.
ACIDUM lOXITALAMICUM: S-Acetamido-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-tri
jod-isoplrtlialamidsäure <.
Verwendet v/ird eine hochkonzentrierte Lösung des Natrium- oder N-Methylglukamin =
(MGA)-Salzes oder eine Mischung beider
Salze*
ADIPIODONs Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4„6-trijodanilid)
(50 %ige Lösung des Natrium- oder MGA-S alzesK
ACIDUM lOGLYCAMICUMs Diglykolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-
trijodanilid) (5O %ige Lösung des-Natrium-
und/oder MGA-Salzes) <.
ACIDUM lOCARMICUMs 5,5e-(Adipoyldiamino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalamidsäure).
Lösung des Natrium- oder MGA-Salses.
Phospholipide insbesondere Lecithine variierender Zusammensetzung.
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Die Phospholipide werden in einem geeigneten organischen
Il
Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Chloroform oder
Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in einem grossräumigen Kolben eingedampft, derart, dass die Kolbeninnenfläche
von einem möglichst dünnen gleichmässigen Film überzogen ist. Das organische Lösungsmittel wird durch
Anwendung von Fein- und/oder Hochvakuum vollständig entfernt.
Nun fügt man die konzentrierte wässerige Lösung der gewünschten schattengebenden Komponente zu und schüttelt
oder turbiniert.
Die entstandene Dispersion wird zentrifugiert (15' bei
25 000 g). Die Liposomenschicht schwimmt oben auf. Sie wird von der überschüssigen Lösung des Kontrastmittels
abgetrennt und in physiologischer Kochsalzlösung erneut dispergiert. Durch Zentrifugieren(2' bei 2 000 g) trennt
man die grosseren Teile ab. Die homogene, milchige kolloid-disperse
Liposomen-Lösung stellt das gebrauchsfertige Röntgenkontrastmittel dar.
Alle Operationen werden unter Schutzgas, gewöhnlich Stickstoff, vorgenommen, um eine Oxydation der empfindlichen
Phospholipide auszuschliessen. Alle verwendeten Ausgangsstoffe und Gefässe müssen sterilisiert oder sterilfil-
triert werden. Alle Operationen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
4 g einer aus Soja gewonnenen Mischung von Phospholipiden mit überschüssiger negativer Ladung werden unter Stickstoff
in 40 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird in einem 1 Liter Kolben im Vakuum am Rotationsverdampfer langsam
eingeengt. An der Kolbenwand bildet sich ein gleichmässiger dünner Film. Dieser wird zunächst im Wasserstrahlva-
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..:' : ::: " 2S35195
kuum und später im Hochvakuum bei maximal 5O°C getrocknet.,
Nach dem Trocknen werden 20 - 40 ml der einzuschliessenden konzentrierten wässerigen Lösung der schattengebenden Komponenten
zugegeben« Durch Schütteln von Hand, durch Turbinieren oder mittels Vibromischer werden die Liposome gebildet.
Leichtes Erwärmen fördert die Liposomenbildung.. Sobald der ursprüngliche Film vollständig dispergiert ist, wird die
entstandene milchige Lösung zentrifugiert (15' bei 25 000 g)< Die gebildeten Liposome schwimmen auf der überschüssigen
Lösung der schattengebenden Komponenten«, Die Lösung wird abdekantiert und durch dasselbe Volumen
physiologischer Kochsalzlösung ersetzt. Die Liposome werden durch Schütteln oder mittels eines Vibrömischers erneut
dispergiert«. Gröbere Partikel werden durch nochmaliges kurzes Zentrifugieren (2" bei 2 0OO g) abgetrennt. Die überstehende
Emulsion stellt das gebrauchsfertige Röntgenkontrastmittel dar.
Die auf die oben beschriebene Weise erhaltenen Liposomen™
Dispersionen wurden Kaninchen und Hunde intravenös appliziert
und zwar in Dosen von ca. 1 - 3 ml pro kg mit einer Injektionsgeschwindigkeit von ca» O82 - 10 ml/Min„Die
verwendeten Dispersionen enthielten etwa 0,05 — 0,2 schattengebende
Komponente pro ml entsprechend ca. 30 - 120 mg Jod pro ml und weisen einen niedrigen ösmotischen Druck auf«.
Bereits 15 Minuten nach der intravenösen Verabreichung der Liposome war im Röntgenbild die Leber und gewöhnlich auch
die Milz der Versuchstiere sichtbar« Eine diagnostisch aussagekräftige Auswertung der Kontraste
kann insbesondere durch Ausmessung mit Hilfe der Tomographie
erfolgen. Dadurch werden selbst geringe visuell kaum registrierbare Kontrastdifferenzen quantitativ erfassbar.
Claims (1)
- PaüentanwälteIr. Hisse-irJ 69 Heidelberg 1 Gaisbergsfc 3 » Telefon 25335Neues Leberkontrastmittel und Verfahren zu dessen HerstellungPatentanspruches1«, Röntgenkontrastmittel zur Darstellung insbesondere der Leber und der Milz bestehend aus hochverträglichen jodhaltigen Rontgenkontrastmxtteln vom Typus der 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate eingebettet in sphärische Phospholipide, Liposome mit Multilayer-Struktur.2„ Röntgenkontrastmittel nach Patentanspruch I1 dadurch gekennzeichnet, dass man als schattengebende Komponente bekannte Verbindungen der allgemeinen FormelMH-Äcylverwendet, worin Acyl einen ein- oder zweiwertigen Acyl-Rest, Y Wasserstoff, eine Acylamino-, N-Alkyl-acyl— amino-, Alkylaminocarbonyl- oder Hydroxyalkylaminocarbonyl-Gruppe und X eine OH-Gruppe oder den Rest einer Carboxylat-Salzgruppe (-O-Kation) bedeutet.3. Röntgenkonstrastmittel nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als schattengebende Komponente 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijod-benzoesäure oder 5-Acetamido-2,4/6-trijod-N-methylisophthalamidsäure bzw. deren Salze verwendet.4. Röntgenkontrastmittel nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als schattengebende Komponenten Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid), Diglykolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) oder 5,5'-(Adipoyldiamino)-bis-(2,4,6-trijod-N-mehtylisophthalamidsäure) bzw. deren Salze verwendet.5. Verfahren zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise ein Phospholipid in einer konzentrierten Salzlösung der schattengebenden Komponente dispergiert und daraus Liposome mit Multilayer-Struktur formt.030016/0637
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1033378A CH641682A5 (en) | 1978-10-05 | 1978-10-05 | X-ray contrast medium |
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Publication Number | Publication Date |
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DE19792935195 Withdrawn DE2935195A1 (de) | 1978-10-05 | 1979-08-31 | Neues leberkontrastmittel und verfahren zu dessen herstellung |
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DE (1) | DE2935195A1 (de) |
FR (1) | FR2437831A1 (de) |
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DE2118219C3 (de) * | 1971-04-10 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neues Röntgenkontrastmittel |
-
1978
- 1978-10-05 CH CH1033378A patent/CH641682A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-31 DE DE19792935195 patent/DE2935195A1/de not_active Withdrawn
- 1979-10-03 FR FR7924619A patent/FR2437831A1/fr active Granted
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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CH641682A5 (en) | 1984-03-15 |
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