DE3301638A1 - Oelfoermiges antitumormittel - Google Patents

Oelfoermiges antitumormittel

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DE3301638A1 DE19833301638 DE3301638A DE3301638A1 DE 3301638 A1 DE3301638 A1 DE 3301638A1 DE 19833301638 DE19833301638 DE 19833301638 DE 3301638 A DE3301638 A DE 3301638A DE 3301638 A1 DE3301638 A1 DE 3301638A1
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Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel aus einem Antitumor-Wirkstoff, der in Fetten und/oder Ölen gelöst oder emulgiert ist unter Bildung eines öitfbimigen · Antitumormittels/ mit dessen Hilfe Tumoren wirksam behandelt werden können.
Es wurden bisher zahlreiche Substanze,die als Antitumor-Wirkstoffe geeignet sein sollen;entwickelt und auf den Markt gebracht. Mit Ausnahme weniger Produkte sind sie jedoch nur zur oralen Verabreichung sowie zur intravenösen Verabreichung geeignet. Ein großer Teil dieser Antituraor-Wirkstoffe kann ausgezeichnete Antitumor-Aktivität besitzen, zeigt jedoch starke Nebenwirkungen.
Wenn nun ein Antitumormittel im Falle der Chemotherapie von beispielsweise speziellem neoplastischen Gewebe oral oder intravenös verabreicht wird, ist nicht nur die therapeutische Wirkung gering, sondern es besteht auch die Gefahr, daß eine Nebenwirkung auf den lebenden Körper auftritt, da der Antitumor-Wirkstoff in den gesamten Körper diffundiert. Um dieses Problem zu lösen, wurde ein Mittel angegeben bei dem ein Antitumor-Wirkstoff zusammen mit einem Träger vorliegt der eine geringe
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Toxizität und eine Affinität für Gewebe aufweist/ und gut festgehalten wird und das direkt in die das be-. treffende Organ versorgenden Blutgefäße und/oder Lymphbahnen verabreicht werden kann. Als geeignete Träger sind Liposom, Erythrocyten, DNS, Fibrinogen, Albumin, Albuminraikrokügelchen, synthetische Polymere und Fette und OIe bekannt. Praktisch angewandt werden jedoch nur Mittel mit Antitumor-Wirkstoffen,die selbst öllöslich sind wie eine Sesamöl-Lösung von Epitiostanol usw. Viele andere wichtige Antitumor-Wiikstoffe die in ÖL unlöslich sind, wurden praktisch noch nicht angewandt, da ein wirksames Mittel zum Löslichmachen dieser Substanzen in ölartigen Trägern oder Fetten und Ölen noch nicht bekannt ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, wasserlösliche oder schwer-öllösliche Antitumor-Wirkstoffe in der erforderlichen Konzentration in Fetten und Ölen zu lösen (bzw. zu emulgieren).
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß dem Mittel ein löslichmachendes Adjuvants (im folgenden als
" bezeichnet) zugesetzt wird.
Die Erfindung betrifft ein öliges Mittel eines Antitumor-Wirkstoffs. umfassend zumindest einsn schwer-ÖliosTichen oder wasserlöslichen Antitumor-Wirkstoff,zumindest ein Fett oder Öl und zumindest einen Lös^-*Tgs\eimifct]ßr ausgewählt aus Kronenether, Lecithin, Polyethylengly kol, Propylen-^· glykol, Vitamin E, Polyoxyethylen-alkyl-ether und Saccharoseester von Fettsäuren.
Als schwer-öllösliche bzw. als wasserlösliche Antitumor-Wirkstoffe kommen erfindungsgemäß in Frage: Carmofur (HCFU),
73
■t
Fluor-uracil (5-FU), Mitomycin C, Aclarubicin-hydrochlorid (Acracinomycin), Ancitabin (Cyclocytidin) usw. Diese Antitumor-Wirkstoffe werden einzeln oder im Gemisch angewandt.
Als Fette und Öle kommen erfindungsgemäß stark iodiertes Öl (the 9th Japanese Pharmacopoeia); iodiertes Öl (the 9th Japanese Pharmacopoeia);ein iodierterMohnöl-fettsäureethylester (Lipiodol Ultra-Fluide, Handelsname Andre Guerbet); ungesättigte höhere Fettsäuren wie Linolsäure, Linolensäure, ölsäure usw. und deren Ester,die Iodide der oben erwähnten ungesättigten höheren Fettsäuren, pflanzliche Öle wie Sesamöl usw., ODO (Handelsname für Glyceride von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge der Nisshin Seiyu K. K.) usw. in Frage.
Weitere praktische Beispiele für die oben erwähnten Löötf*^ Vermittler die erfindungsgemäß angewandt werden sind die folgenden. Als Kronenether wird vorzugsweise 18-Kronen^-6 Dibenzo-18-kronen-6-j Dicyclohexyl-18-kronen-6-; Dibenzo-24-kronen-e-j Dicyclohexyl-^^kronen-S—; oder 15-Kronen-5-ether angewandt; als Lecithin wird vorzugsweise Sojabohnenlecithin, Eigelblecithin usw. und P§lyethylenglykol (PEG) vorzugsweise ein flüssiges PoIyethylenglykol insbesondere PEG 400 verwendet. Als PoIyoxyethylen-alkyl-ether ist die Verwendung von Renex (Handelsname der Atlas Powder Co.) geeignet. Als Renex kann vorzugsweise "Renex 35"^aS ein Komplex aus Polyoxyethylen-alkyl-ether und Harnstoff ist,angewandt werden.
Als S haroseester von Fettsäuren werden die Ester mit HLB kleiner 10 verwendet. Beispiele für derartige Ester sind Ryoto-Zuckerester S-370, S-570, S-770, S-970 usw (Handelsname) (dabei steht S für Stearinsäure und die erste Ziffer, zum Beispiel 3, 5 usw. gibt den HLB-Wert
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an und die 2. und 3. Ziffer, zum Beispiel 70 usw. zeigt den prozentualen Gehalt an Stearinsäure an).
Das erfindungsgemäße Mittel wird folgendermaßen herge-
.5 stellt: Wenn ein Antitumor-Wirkstoff in einem Lösungs-■vennitöerbei Raumtemperatur· oder durch Erwärmen gelöst werden kann, wird der Antitumor-Wirkstoff zunächst in einem löslichmachenden Adjuvans gelöst und die Lösung in Fetten und ölen gelöst oder die drei Komponenten werden gleichzeitig miteinander vermischt und das Gemisch gerührt, um den Antitumor-Wirkstoff zu lösen. Wenn ein Antitumor-Wirkstoff in einem LösUTgsverraLtÜer schwer löslich ist oder seine Stabilität durch Erwärmen verliert, werden a) der Antitumor-Wirkstoff und ein Lösmgsveimitüer zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und nach Abdestillieren des Lösungsmittels die so erhaltene feste Dispersion in Fetten und Ölen unter Rühren gelöst (Lösungsmittelmethode) , b) der Antitumor-Wirkstoff,ein LÖsungsvemitüßr und Fette und Öle werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zusammen gelöst und das Lösungsmittel anschließend abdestilliert oder e) die oben erwähnten drei Komponenten werden gleichzeitig miteinander vermischt und gerührt, um den Antitumor-Wirkstoff zu lösen. In diesem Falle kann irgendein organisches Lösungsmittel, das imstande ist f die oben erwähnten Komponenten zu lösen angewandt werden. Wenn ein Lösungsvemittler oberflächenaktiv ist, zum Beispiel Lecithin, wird Wasser zu dem Antitumor-Wirkstoff und Lecithin zugegeben, das Gemisch durch Rühren emulgiert und nach Entfernung des Wassers von der Emulsion kann der Rest in Fetten und Ölen dispergiert (emulgiert) werden. In diesem Falle kommt es manchmal vor, daß das erhaltene Mittel (Emulsion) sich in zwei Schichten trennt; das liegt jedoch nicht an einem Auskristallisieren des Antitumor-Wirkstoffs, sondern an dem Lecithin und die gleichförmige Emulsion kann leicht
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durch Schütteln gegebenenfalls unter Wärmen wieder erhalten werden. So umfassen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine Lösung eines Antitumor-Wirkstoffs in Fetten und ölen, sondern auch eine Emulsion eines Antitumor-Wirkstoffs in Fetten und Ölen. Außerdem kann bei der oben erwähnten Lösungsmittelmethode die feste Dispersion des Antitumor-Wirkstoffs in dem LösungsvermLtiler auch als aiflfebares Mittel verwendet werden, das bei der praktischen Anwendung unter Rühren in Fetten und Ölen gelöst wird. Beim Lösen des Mittels unter Rühren bzw. Bewegen ist es bevorzugt, einen Rührer,ein Ultraschallbad usw. anzuwenden.
Das Verhältnis von Antitumor-Wirkstoff zu LösungsVermittler in dem erfindungsgemäßen Mittel hängt ab von der Art des Lösungsvermittler. Der Anteil an LösungsremtfLer beträgt im allgemeinen 0,05 bis 1000 Gew.-Teile, vorzugsweise 1 bis 100 Gew.-Teile auf ein Gew.-Teil des Antitumor-Wirkstoffs.
Das erfindungsgemäße Mittel kann als solches verabreicht werden oder es kann verabreicht werden nach Zugabe geeigneter Zusätze (Träger Hilfsmittel usw.) oder anderer Arzneimittel.
Das erfindungsgeraäße Mittel kann, wenn dies erforderlich ist, auch nach Sterilisieren auf übliche Weise angewandt werden.
Zum Nachweis der Eignung des erfindungsgemäßen Mittels wird im folgenden die Antitumorwirkung bei Kaninchen zusammen mit dem experimentellen Verfahren erläutert.
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Experimentelles Verfahren ι
Es wurden 22 weiße Neuseeland-Kaninchen angewandt und jedem 0,2 ml einer Suspension enthaltend 1 000 000 bis 1 500 000 VX2 Krebszellen je ml in das subseröse Gewebe des linken seitlichen Leberlappens jedes Kaninchens injeziert,und als der Durchmesser des Tumors nach 2 Wochen seit der Injektion der Suspension ungefähr 2 cm betrug, wurden die Kaninchen dem folgenden Versuch unterworfen.
Gruppe 1: Dieser Gruppe (12 Kaninchen) wurde eine Mitomycin-C-(MMC)-Öl-Lösung verabreicht.
Die entsprechend Beispiel 16 erhaltene Mitomycin-C-(MMC)-Öl-LÖsung wurde 2 mal mit Lipiodol Ultra-Fluide verdünnt und 0,2 ml der verdünnten Lösung in die Leberarterie jedem Kaninchen unter Laparatomie verabreicht.
Gruppe 2: Dieser Gruppe (6 Kaninchen) wurde nur Lipidol verabreicht (Vergleich).
0,2 ml Lipiodol wurden in die Leberarterie jedes Kaninchens unter Laparotomie verabreicht.
Gruppe 3 s Dieser Gruppe (4 Kaninchen) wurde eine wässrige Mitomycin-C-LÖsung verabreicht (Vergleich).
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1 ml einer Lösungj enthalten 2 mg/ml Mitomycin-C wurde jedem Kaninchen unter Laparotomie in die Leberarterie verabreicht.
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2·
1 Woche nach der Verabreichung wurden die Kaninchen der Gruppe 1 und 2 getötet. Die entnommene Leber wurde in 0,5 cm dicke Scheiben geschnitten. Dann wurden Softex-Radiographien und mikroskopische Proben dieser Scheiben hergestellt.
Bei den Softex-Radiographien wurde eine Softex MR Vorrichtung angewandt, der Abstand betrug 3^ cm, die Pönren potential 25 bis 30 KVP und die Belichtungszeit 1 bis 1,5 min.
Bei der Gruppe 3 wurden Leberabschnitte, die 1 Woche nach der Operation wie bei der Gruppe 1 und 2 entnommen worden waren, mit Hämotoxylin und Eosin angefärbt und untersucht.
Zusätzlich zu den Gruppen 2 und 3 wurde als Vergleichsversuch eine Dosis eines Mittels, das erhalten worden war durch Zugabe von Mitomycin-C-Pulver zur wässrigen Injektion zu Lipiodol untersucht. Mitomycin-C löste sich jedoch nicht in Lipiodol. Wenn das Mittel intraarteriell injiziert wird, führen die Teilchen von Mitomycin-C zur Embolie der peripheren Blutgefäße, was zeigt, daß das Mittel für die praktische Anwendung nicht geeignet ist.
Experimentelle Ergebnisse
Gruppe 1: .
Das neoplastische Gewebe der getöteten Tiere war erweicht und die Qröße war die gleiche wie zum Zeitpunkt der intraarteriellen Injektion der Öllösung.
In der Softex-Radiographie wurde beobachtet, daß das Lipiodol auf das neoplastische Gewebe begrenzt war.
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An der Schnittfläche veränderte sich das neoplastische Gewebe und wurde grau-weiß und weich. Histologisch war der größte Teil des neoplastischen Gewebes degeneriert und nekrotisch und am Rand des Tumors wurde eine deutliche inflammatorische Zellinfiltration,besonders Lymphocyteninfiltration beobachtet.
Gruppe 2:
Das neoplastische Gewebe war weiß, elastisch, hart und war deutlich gewachsen, verglichen mit der Größe zum Zeitpunkt der Verabreichung von Lipiodol.
Auf der Softex Photographie zeigte es sich, daß Lipiodol in dem Tumor in einem Ausmaß wie bei Gruppe 1 vorhanden war. Ein Anteil zeigte histologisch sehr leichte degenerative Veränderungen, aber im größten Teil wurden lebende VX2 Krebszellen beobachtet und es wurde keine inflammatorische Zellinfiltration beobachtet.
Gruppe 3:
Trotz der Tatsache, daß die Dosis an Mitomycin-C bei dieser Gruppe 10 mal größer war als bei'der Gruppe 1, wurde bei 3 Kaninchen kaum eine Antitumorwirkung auf die VXp Krebszellen beobachtet,und bei einem Kaninchen eine diffuse degenerative Veränderung des neoplastischen Gewebes, aber es wurden auch noch lebende Krebszellen festgestellt.
Aus den obigen Versuchen gaht deutlich hervor, daß das erfindungsgemäße Mittel eine deutliche Antitumorwirkung besitzt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
Zu 100 mg Ancitabin wurden 100 mg Renex 35 gegeben und das Gemisch dann auf dem Dampfbad erwärmt, um eine homogene transparente Flüssigkeit zu erhalten. Dann wurden 3 ml Linolsäure' zu der Flüssigkeit gegeben, anschließend geschüttelt und das Gemisch bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhielt eine transparente Flüssigkeit.
Beispiel 2
Durch Schütteln eines Gemisches aus 20 mg Fluor-uracil, 2000 mg PEG 400 und 3 ml Linolsäure erhielt man eine transparente Flüssigkeit.
Beispiel 3
Durch Schütteln eines Gemisches von 2 mg (Potenz) Mitomycin-C, 1 ml PEG 400 und 1,5 ml Linolsäure erhielt man eine transparente Flüssigkeit.
Beispiel 4
Zu 2 mg (Potenz) Mitomycin-C wurden. 100 mgcL-Tocopherol und 4 ml Methanol gegeben. Nach dem Lösen durch Schütteln des Gemisches wurde das Methanol unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach Trocknen des Rückstands über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum wurdet 2 ml Linolsäure zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch 5 min in ein Ultraschallbad getaucht, wobei man eine klare transparente Flüssigkeit erhielt. +) (potency - entsprechend)
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Beispiel 5
Zu 2 mg (Potenz) Mitomycin-C wurden 1,5 ml Propylenglykol und 1,5 ml Linolsäure gegeben und das Gemisch gut geschüttelt, wobei eine transparente Flüssigkeit entstand.
Beispiel 6
In 20 ml Wasser wurden 50 mg Fluor-uracil gelöst und dann 1000 mg Sojabohnenlecithin in der so erhaltenen wässrigen Lösung von Fluor-uracil dispergiert. Die Dispersion wurde auf 50 C erwärmt und das Wasser unter verminderten Druck mit Hilfe eines Rotationsverdampfers ab- destilliert. Der Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 2,5 ml Linolsäure gegeben und das Gemisch 5 min. in ein Ultraschallbad getaucht, wobei eine homogene Emulsion entstand.
Beispiel 7
In 1,5 ml Linolsäure wurden 25 mg Sojabohnenlecithin gegeben, das Gemisch in ein Ultraschallbad getaucht und die so erhaltene Lösung zu 2 mg (Potenz) Mitomycin-C gegeben. Durch 5 min. langes Eintauchen des Gemisches in ein Ultraschallbad, erhielt man eine klare und transparente Lösung.
Beispiel 8
Zu 50 mg Ancitabin (Base) wurden 250 mg Sojabohnenlecithin und dann 20 ml Wasser gegeben« Nach 5 min. langem Eintauchen des Gemisches in ein Ultraschallbad wurde das Wasser unter
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vermindertenr) Druck bei 500C abdestilliert. Anschließend " wurde der Rückstand über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxid weiter getrocknet und 1,5 ml Linolsäure zu dem Rückstand gegeben, wobei man eine homogene Emulsion erhielt.
Beispiel 9
In 10 ml Chloroform wurden 2 mg (Potenz) Mitomycin-C und 100 mg Eigelblecithin gegeben und nach Zugabe von 3 ml Sesaraöl zu der Lösung das Gemisch gerührt. Nachdem das Chloroform unter vermindertem Druck bei 3O0C im Rotationsverdampfer vollständig abdestilliert war, erhielt man eine klare und transparente Flüssigkeit.
Beispiel 10
In 4 ml Aceton wurden 2 mg (Potenz) Mitomycin-C und 20 mg 18-Kron-6-ether gegeben und anschließend das Aceton zur Trockene abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet und nach Zugabe von 2,0 ml Linolsäure wurde das Gemisch gut geschüttelt, wobei man eine klare und transparente Lösung erhielt.
Beispiel 11
In 20 ml Methanol wurden 50 mg Ancitabin (Base) und 150 mg 18-Kronen-6-ether gelöst. Das Methanol wurde zur Trockene abgedampft und der Rückstand weiter über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Dann wurden 1,5 ml Linolsäure zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde 5 min. in ein Ultraschallbad getaucht, wobei man eine klare und transparente Lösung erhielt.
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Beispiel 12
In 20 ml Methanol wurden 50 mg Ancitabin-hydrochlorid und 150 mg 18-Kronen-6-ether gelöst. Das Methanol wurde zurTrockene abgedampft und der Rückstand weiter bei Raumtemperatur über Nacht im Vakuum getrocknet. Dann wurden 1,5 ml Linolsäure zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde 5 min. in ein Ultraschallbad getaucht, wobei man eine klare und transparente Lösung erhielt.
Beispiel 13
In 2 ml Aceton wurden 10 mg Fluor-uracil und 50 mg 18-Kronen-6-ether gelöst und das Aceton zur Trockene abgedampft. Nach weiterem Trocknen des Rückstands über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum wurden 1,5 ml Linolsäure zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt, wobei man eine klare und transparente Lösung erhielt.
Beispiel 14
. Zu 90 mg Carmofur wurden 3 ml Lipiodol Ultra-Fluide und 180 mg 18-Kronen-6-ether gegeben und nach Erhitzen des Gemisches auf ungefähr 500C bis zum Lösen wurde die Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhielt eine klare und transparente Lösung.
Beispiel 15
In 5 ml Chloroform wurden 100 mg Carmofur und 300 mg 18-Kronen-6-ether gelöst und nach Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck bei 300C wurde der Rückstand 18 h im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 3 ml Lipiodol Ultra-Fluide gegeben und das Gemisch unter Bildung einer klaren und transparenten Lösung geschüttelt
/13
- 43—
Beispiel 16
In 110 ml Chloroform wurden 26 mg (Potenz) Mitomycin-C und 2,6 g Eigelblecithin gelöst und nach Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck bei 300C wurde der Rückstand 2 h bei 300C im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 13 ml Lipiodol Ultra-Fluide gegeben und das Gemisch leicht geschüttelt, wobei man eine klare und transparente Flüssigkeit erhielt. 10
Beispiel 17
In 5 ml Chloroform wurden 100 mg Carmofur, 250 mg 18-Kronen-6-ether und 100 mg Sojabohnenlecithin gegeben und nach Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertern Druck bei 300C wurde der Rückstand 18 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 3 ml Lipiodol Ultra-Fluide gegeben und das Gemisch unter Bildung einer klaren und transparente Lösung geschüttelt.
Beispiel 18
In 5 ml Chloroform wurden 2 mg (Potenz) Mitomycin-C und 200 mg Eigelblecithin gegeben und nach Abdestillieren des Chloroforms bei 300C unter vermindertem Druck wurde der Rückstand 2 h bei 30°C im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 2 ml stark iodiertes öl (the 9th Japanese Pharmacopoeia) gegeben und das Gemisch unter Bildung einer klaren und transparenten Lösung geschüttelt.
Beispiel 19
In 10 ml Chloroform wurden 2 mg (Potenz) Mitomycin-C und 200 mg Eigelblecithin gelöst und nach Abdestillieren des Chloroforms bei 30°C unter verminderten Druck wurde der
Rückstand über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 20 mg Aclarubicinhydrochlorid und anschließend 2,5 ml Linolsäure gegeben und das Gemisch anschließend unter Bildung einer klaren und transparenten Flüssigkeit gerührt.
Ai
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Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Ölfönniges Antitumormittel, bestehend aus mindestens einem wasserlöslichen oder schwer-öllösuchen Antitumor-Wirkstpff, mindestens einem Fett und/oder Öl
    und mindestens einem LösungsVermittler in einem ölartigen Träger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kronenethern,Lecithin, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Vitamin E, Polyoxyethylenalkylether und Saccharoseestern von Fettsäuren.
    6238
DE19833301638 1982-01-20 1983-01-19 Oelfoermiges antitumormittel Granted DE3301638A1 (de)

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