DE3301638C2 - - Google Patents

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Description

Es wurden bisher zahlreiche Substanzen, die als Antitumor- Wirkstoffe geeignet sein sollen, entwickelt und auf den Markt gebracht. Mit Ausnahme weniger Produkte sind sie jedoch nur zur oralen Verabreichung sowie zur intravenösen Verabreichung geeignet. Ein großer Teil dieser Antitumor-Wirkstoffe kann ausgezeichnete Antitumor-Aktivität besitzen, zeigt jedoch starke Nebenwirkungen.
Wenn nun ein Antitumormittel im Falle der Chemotherapie von beispielsweise speziellem neoplastischen Gewebe oral oder intravenös verabreicht wird, ist nicht nur die therapeutische Wirkung gering, sondern es besteht auch die Gefahr, daß eine Nebenwirkung auf den lebenden Körper auftritt, da der Anti­ tumor-Wirkstoff in den gesamten Körper diffundiert. Um dieses Problem zu lösen, wurde ein Mittel angegeben, bei dem ein Antitumor-Wirkstoff zusammen mit einem Träger vorliegt, der eine geringe Toxizität und eine Affinität für Gewebe aufweist, und gut festgehalten wird und das direkt in die das betref­ fende Organ versorgenden Blutgefäße und/oder Lymphbahnen ver­ abreicht werden kann. Als geeignete Träger sind Liposom, Ery­ throcyten, DNS, Fibrinogen, Albumin, Albuminmikrokügelchen, synthetische Polymere und Fette und Öle bekannt. Praktisch angewandt werden jedoch nur Mittel mit Antitumor-Wirkstoffen, die selbst öllöslich sind wie eine Sesamöl-Lösung von Epitio­ stanol usw. Viele andere wichtige Antitumor-Wirkstoffe, die in Öl unlöslich sind, wurden praktisch noch nicht angewandt, da ein wirksames Mittel zum Löslichmachen dieser Substanzen in ölartigen Trägern oder Fetten und Ölen noch nicht bekannt ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Antitumormittel zu entwickeln, dessen Wirkstoff schwer oder kaum in Öl löslich ist und das direkt an die zu behandelnde Stelle bzw. die das entsprechende Organ versorgenden Blutge­ fäße und/oder Lymphbahnen verabreicht werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, durch das im Patentanspruch angegebene Antitumormittel.
Als schwer-öllösliche bzw. als wasserlösliche Antitumor-Wirk­ stoffe kommen erfindungsgemäß in Frage: Carmofur (HCFU), 5-Fluor-uracil, Mitomycin C, Aclarubicin-hydrochlorid (Acra­ cinomycin), Ancitabin (Cyclocytidin), Doxorubicin-hydrochlorid usw. Diese Antitumor-Wirkstoffe werden einzeln oder im Gemisch angewandt.
Als Fette und Öle kommen erfindungsgemäß stark iodiertes Öl; iodiertes Öl; ein iodierter Mohnöl-fettsäureethylester; unge­ sättigte höhere Fettsäuren wie Linolsäure, Linolensäure, Öl­ säure usw. und deren Ester, die Iodide der obenerwähnten un­ gesättigten höheren Fettsäuren, pflanzliche Öle wie Sesamöl, Glyceride von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge usw. in Frage.
Weitere praktische Beispiele für die obenerwähnten Lösungs­ vermittler, die erfindungsgemäß angewandt werden, sind die folgenden. Als Kronenether wird vorzugsweise 18-Kronen-6, Di­ benzo-18-kronen-6-, Dicyclohexyl-18-kronen-6-, Dibenzo-24- kronen-8-, Dicyclohexyl-24-kronen-8- oder 15-Kronen-5-ether angewandt; als Lecithin wird vorzugsweise Sojabohnenlecithin, Eigelblecithin usw. und als Polyethylenglykol (PEG) vorzugs­ weise ein flüssiges Polyethylenglykol insbesondere PEG 400 verwendet. Als Polyoxyethylen-alkyl-ether kann u. a. einem Komplex aus Polyoxyethylen-alkyl-ether und Harnstoff ange­ wandt werden. Als Saccharoseester von Fettsäuren werden die Ester mit HLB kleiner 10 verwendet. Beispiele für derartige Ester sind Zuckerester mit Stearinsäuregehalten von 70% und HLB-Werten von z. B. 3, 5, 7 und 9.
Das erfindungsgemäße Mittel wird folgendermaßen herge­ stellt: Wenn ein Antitumor-Wirkstoff in einem Lösungs­ vermittler bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen gelöst werden kann, wird der Antitumor-Wirkstoff zunächst in einem löslichmachenden Adjuvans gelöst und die Lösung in Fetten und Ölen gelöst oder die drei Komponenten werden gleichzeitig miteinander vermischt und das Gemisch ge­ rührt, um den Antitumor-Wirkstoff zu lösen. Wenn ein Anti­ tumor-Wirkstoff in einem Lösungsvermittler schwer löslich ist oder seine Stabilität durch Erwärmen verliert, werden
  • a) der Antitumor-Wirkstoff und ein Lösungsvermittler zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und nach Ab­ destillieren des Lösungsmittels die so erhaltene feste Dispersion in Fetten und Ölen unter Rühren gelöst (Lö­ sungsmittelmethode),
  • b) der Antitumor-Wirkstoff, ein Lösungsvermittler und Fette und Öle werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zusammen gelöst und das Lösungs­ mittel anschließend abdestilliert oder
  • c) die obener­ wähnten drei Komponenten werden gleichzeitig miteinander vermischt und gerührt, um den Antitumor-Wirkstoff zu lö­ sen.
In diesem Falle kann irgendein organisches Lösungs­ mittel, das imstande ist, die obenerwähnten Komponenten zu lösen, angewandt werden. Wenn ein Lösungsvermittler ober­ flächenaktiv ist, zum Beispiel Lecithin, wird Wasser zu dem Antitumor-Wirkstoff und Lecithin zugegeben, das Ge­ misch durch Rühren emulgiert und nach Entfernung des Was­ sers von der Emulsion kann der Rest in Fetten und Ölen dispergiert (emulgiert) werden. In diesem Falle kommt es manchmal vor, daß das erhaltene Mittel (Emulsion) sich in zwei Schichten trennt; das liegt jedoch nicht an einem Auskristallisieren des Antitumor-Wirkstoffs, sondern an dem Lecithin, und die gleichförmige Emulsion kann leicht durch Schütteln gegebenenfalls unter Wärmen wieder erhalten werden. So umfassen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine Lösung eines Antitumor-Wirkstoffs in Fetten und Ölen, sondern auch eine Emulsion eines Antitumor-Wirkstoffs in Fetten und Ölen. Außerdem kann bei der obenerwähnten Lösungsmittelmethode die feste Dispersion des Antitumor-Wirkstoffs in dem Lösungsver­ mittler auch als auflösbares Mittel verwendet werden, das bei der praktischen Anwendung unter Rühren in Fetten und Ölen gelöst wird. Beim Lösen des Mittels unter Rühren bzw. Bewegen ist es bevorzugt, einen Rührer, ein Ultra­ schallbad usw. anzuwenden.
Das Verhältnis von Antitumor-Wirkstoff zu Lösungsvermittler in dem erfindungsgemäßen Mittel hängt ab von der Art des Lösungsvermittlers. Der Anteil an Lösungsvermittler beträgt im allgemeinen 0,05 bis 1000 Gew.-Teile, vorzugsweise 1 bis 100 Gew.-Teile auf ein Gew.-Teil des Antitumor- Wirkstoffs.
Das erfindungsgemäße Mittel kann als solches verabreicht werden oder es kann verabreicht werden nach Zugabe ge­ eigneter Zusätze (Träger Hilfsmittel usw.) oder anderer Arzneimittel.
Das erfindungsgemäße Mittel kann, wenn dies erforderlich ist, auch nach Sterilisieren auf übliche Weise angewandt werden.
Zum Nachweis der Eignung des erfindungsgemäßen Mittels wird im folgenden die Antitumorwirkung bei Kaninchen zusammen mit dem experimentellen Verfahren erläutert.
Experimentelles Verfahren
Es wurden 22 weiße Neuseeland-Kaninchen angewandt und jedem 0,2 ml einer Suspension, enthaltend 1 000 000 bis 1 500 000 VX2 Krebszellen je ml in das subseröse Gewebe des linken seitlichen Leber­ lappens jedes Kaninchens injiziert, und als der Durch­ messer des Tumors nach 2 Wochen seit der Injektion der Suspension ungefähr 2 cm betrug, wurden die Kaninchen dem folgenden Versuch unterworfen.
Gruppe 1
Dieser Gruppe (12 Kaninchen) wurde eine Mitomycin-C-(MMC)-Öl-Lösung verabreicht.
Die entsprechend Beispiel 16 erhaltene Mitomycin- C-(MMC)-Öl-Lösung wurde 2mal mit Lipiodol Ultra- Fluide verdünnt und 0,2 ml der verdünnten Lösung in die Leberarterie jedem Kaninchen unter Laparatomie verabreicht.
Gruppe 2
Dieser Gruppe (6 Kaninchen) wurde nur Lipiodol verabreicht (Vergleich).
0,2 ml Lipiodol wurden in die Leberarterie jedes Ka­ ninchens unter Laparotomie verabreicht.
Gruppe 3
Dieser Gruppe (4 Kaninchen) wurde eine wäßrige Mitomycin-C-Lösung verabreicht (Vergleich).
1 ml einer Lösung, enthaltend 2 mg/ml Mitomycin-C wurde jedem Kaninchen unter Laparotomie in die Leber­ arterie verabreicht.
1 Woche nach der Verabreichung wurden die Kaninchen der Gruppe 1 und 2 getötet. Die entnommene Leber wurde in 0,5 cm dicke Scheiben geschnitten. Dann wurden Softex-Radiographien und mikroskopische Proben dieser Scheiben hergestellt.
Bei den Softex-Radiographien wurde eine Softex MR Vorrichtung angewandt, der Abstand betrug 34 cm, das Röhren potential 25 bis 30 KVP und die Belichtungszeit 1 bis 1,5 min.
Bei der Gruppe 3 wurden Leberabschnitte, die 1 Woche nach der Operation wie bei der Gruppe 1 und 2 entnom­ men worden waren, mit Hämotoxylin und Eosin angefärbt und untersucht.
Zusätzlich zu den Gruppen 2 und 3 wurde als Vergleichs­ versuch eine Dosis eines Mittels, das erhalten worden war durch Zugabe von Mitomycin-C-Pulver zur wäßrigen Injektion zu Lipiodol untersucht. Mitomycin-C löste sich jedoch nicht in Lipiodol. Wenn das Mittel intraarteriell injiziert wird, führen die Teilchen von Mitomycin-C zur Embolie der peripheren Blutgefäße, was zeigt, daß das Mittel für die praktische Anwendung nicht geeignet ist.
Experimentelle Ergebnisse Gruppe 1
Das neoplastische Gewebe der getöteten Tiere war er­ weicht und die Größe war die gleiche wie zum Zeitpunkt der intraarteriellen Injektion der Öllösung.
In der Softex-Radiographie wurde beobachtet, daß das Lipiodol auf das neoplastische Gewebe begrenzt war.
An der Schnittfläche veränderte sich das neoplastische Gewebe und wurde grau-weiß und weich. Histologisch war der größte Teil des neoplastischen Gewebes degene­ riert und nekrotisch und am Rand des Tumors wurde eine deutliche inflammatorische Zellinfiltration, besonders Lymphocyteninfiltration beobachtet.
Gruppe 2
Das neoplastische Gewebe war weiß, elastisch, hart und war deutlich gewachsen, verglichen mit der Größe zum Zeit­ punkt der Verabreichung von Lipiodol.
Auf der Softex Photographie zeigte es sich, daß Lipiodol in dem Tumor in einem Ausmaß wie bei Gruppe 1 vorhanden war. Ein Anteil zeigte histologisch sehr leichte degenera­ tive Veränderungen, aber im größten Teil wurden lebende VX2 Krebszellen beobachtet und es wurde keine inflammato­ rische Zellinfiltration beobachtet.
Gruppe 3
Trotz der Tatsache, daß die Dosis an Mitomycin-C bei dieser Gruppe 10mal größer war als bei der Gruppe 1, wurde bei 3 Kaninchen kaum eine Antitumorwirkung auf die VX2 Krebs­ zellen beobachtet, und bei einem Kaninchen eine diffuse degenerative Veränderung des neoplastischen Gewebes, aber es wurden auch noch lebende Krebszellen festgestellt.
Aus den obigen Versuchen geht deutlich hervor, daß das erfindungsgemäße Mittel eine deutliche Antitumorwirkung besitzt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zu 100 mg Ancitabin wurden 100 mg Renex 35 gegeben und das Gemisch dann auf dem Dampfbad erwärmt, um eine homogene transparente Flüssigkeit zu erhalten. Dann wurden 3 ml Linolsäure zu der Flüssigkeit gegeben, an­ schließend geschüttelt und das Gemisch bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhielt eine transparente Flüssig­ keit.
Beispiel 2
Durch Schütteln eines Gemisches aus 20 mg Fluor-uracil, 2000 mg PEG 400 und 3 ml Linolsäure erhielt man eine transparente Flüssigkeit.
Beispiel 3
Durch Schütteln eines Gemisches von 2 mg (Potenz) Mito­ mycin-C, 1 ml PEG 400 und 1,5 ml Linolsäure erhielt man eine transparente Flüssigkeit.
Beispiel 4
Zu 2 mg (Potenz (potency - entsprechend)) Mitomycin-C wurden 100 mg α-Tocopherol und 4 ml Methanol gegeben. Nach dem Lösen durch Schüt­ teln des Gemisches wurde das Methanol unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach Trocknen des Rückstands über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum wurden 2 ml Linolsäure zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch 5 min in ein Ultraschallbad getaucht, wobei man eine klare transparente Flüssigkeit erhielt.
Beispiel 5
Zu 2 mg (Potenz) Mitomycin-C wurden 1,5 ml Propylen­ glykol und 1,5 ml Linolsäure gegeben und das Gemisch gut geschüttelt, wobei eine transparente Flüssigkeit entstand.
Beispiel 6
In 20 ml Wasser wurden 50 mg Fluor-uracil gelöst und dann 1000 mg Sojabohnenlecithin in der so erhaltenen wäßrigen Lösung von Fluor-uracil dispergiert. Die Dis­ persion wurde auf 50°C erwärmt und das Wasser unter ver­ minderten Druck mit Hilfe eines Rotationsverdampfers ab­ destilliert. Der Rückstand wurde über Nacht bei Raumtem­ peratur im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 2,5 ml Linolsäure gegeben und das Gemisch 5 min in ein Ultraschallbad getaucht, wobei eine homogene Emulsion entstand.
Beispiel 7
In 1,5 ml Linolsäure wurden 25 mg Sojabohnenlecithin ge­ geben, das Gemisch in ein Ultraschallbad getaucht und die so erhaltene Lösung zu 2 mg (Potenz) Mitomycin-C gegeben. Durch 5 min langes Eintauchen des Gemisches in ein Ultra­ schallbad, erhielt man eine klare und transparente Lö­ sung.
Beispiel 8
Zu 50 mg Ancitabin (Base) wurden 250 mg Sojabohnenlecithin und dann 20 ml Wasser gegeben. Nach 5 min langem Eintauchen des Gemisches in ein Ultraschallbad wurde das Wasser unter vermindertem Druck bei 50°C abdestilliert. Anschließend wurde der Rückstand über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxid weiter getrocknet und 1,5 ml Linolsäure zu dem Rückstand gegeben, wobei man eine homo­ gene Emulsion erhielt.
Beispiel 9
In 10 ml Chloroform wurden 2 mg (Potenz) Mitomycin-C und 100 mg Eigelblecithin gegeben und nach Zugabe von 3 ml Sesamöl zu der Lösung das Gemisch geführt. Nachdem das Chloroform unter vermindertem Druck bei 30°C im Rotations­ verdampfer vollständig abdestilliert war, erhielt man eine klare und transparente Flüssigkeit.
Beispiel 10
In 4 ml Aceton wurden 2 mg (Potenz) Mitomycin-C und 20 mg 18-Kronen-6-ether gegeben und anschließend das Aceton zur Trockene abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet und nach Zugabe von 2,0 ml Linolsäure wurde das Gemisch gut geschüttelt, wobei man eine klare und transparente Lösung erhielt.
Beispiel 11
In 20 ml Methanol wurden 50 mg Ancitabin (Base) und 150 mg 18-Kronen-6-ether gelöst. Das Methanol wurde zur Trockene abgedampft und der Rückstand weiter über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Dann wurden 1,5 ml Linol­ säure zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde 5 min in ein Ultraschallbad getaucht, wobei man eine klare und transparente Lösung erhielt.
Beispiel 12
In 20 ml Methanol wurden 50 mg Ancitabin-hydrochlorid und 150 mg 18-Kronen-6-ether gelöst. Das Methanol wur­ de zur Trockene abgedampft und der Rückstand weiter bei Raumtemperatur über Nacht im Vakuum getrocknet. Dann wurden 1,5 ml Linolsäure zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde 5 min in ein Ultraschallbad getaucht, wobei man eine klare und transparente Lösung erhielt.
Beispiel 13
In 2 ml Aceton wurden 10 mg Fluor-uracil und 50 mg 18-Kronen-6-ether gelöst und das Aceton zur Trockene abgedampft. Nach weiterem Trocknen des Rückstands über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum wurden 1,5 ml Linol­ säure zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde ge­ schüttelt, wobei man eine klare und transparente Lösung erhielt.
Beispiel 14
Zu 90 mg Carmofur wurden 3 ml Lipiodol Ultra-Fluide und 180 mg 18-Kronen-6-ether gegeben und nach Erhitzen des Gemisches auf ungefähr 50°C bis zum Lösen wurde die Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhielt eine klare und transparente Lösung.
Beispiel 15
In 5 ml Chloroform wurden 100 mg Carmofur und 300 mg 18-Kronen-6-ether gelöst und nach Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck bei 30°C wurde der Rückstand 18 h im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wur­ den 3 ml Lipiodol Ultra-Fluide gegeben und das Gemisch un­ ter Bildung einer klaren und transparenten Lösung geschüttelt.
Beispiel 16
In 110 ml Chloroform wurden 26 mg (Potenz) Mitomycin-C und 2,6 g Eigelblecithin gelöst und nach Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck bei 30°C wurde der Rückstand 2 h bei 30°C im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 13 ml Lipiodol Ultra-Fluide gegeben und das Gemisch leicht geschüttelt, wobei man eine klare und transparente Flüssigkeit erhielt.
Beispiel 17
In 5 ml Chloroform wurden 100 mg Carmofur, 250 mg 18- Kronen-6-ether und 100 mg Sojabohnenlecithin gegeben und nach Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck bei 30°C wurde der Rückstand 18 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 3 ml Lipiodol Ultra-Fluide gegeben und das Gemisch unter Bildung einer klaren und transparente Lösung geschüttelt.
Beispiel 18
In 5 ml Chloroform wurden 2 mg (Potenz) Mitomycin-C und 200 mg Eigelblecithin gegeben und nach Abdestillieren des Chloroforms bei 30°C unter vermindertem Druck wurde der Rückstand 2 h bei 30°C im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 2 ml stark iodiertes Öl (the 9th Japanese Pharmacopoeia) gegeben und das Gemisch unter Bildung einer klaren und transparenten Lösung geschüttelt.
Beispiel 19
In 10 ml Chloroform wurden 2 mg (Potenz) Mitomycin-C und 200 mg Eigelblecithin gelöst und nach Abdestillieren des Chloroforms bei 30°C unter verminderten Druck wurde der Rückstand über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 20 mg Aclarubicin­ hydrochlorid und anschließend 2,5 ml Linolsäure gegeben und das Gemisch anschließend unter Bildung einer klaren und transparenten Flüssigkeit gerührt.

Claims (1)

  1. Ölförmiges Antitumormittel, bestehend aus mindestens einem wasserlöslichen oder schwer-öllöslichen Anti­ tumor-Wirkstoff, mindestens einem Fett und/oder Öl und mindestens einem Lösungsvermittler in einem öl­ artigen Träger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kronenethern, Lecithin, Polyethylenglykol, Propylen­ glykol, Vitamin E, Polyoxyethylenalkylether und Sac­ charoseestern von Fettsäuren.
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