DE4426439C1 - Kontrastmittel zur Darstellung der Leber - Google Patents

Kontrastmittel zur Darstellung der Leber

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Röntgendiagnostik, beispielsweise von Läsionen der Leber ist zur Zeit ausschließlich mit Kontrastmitteln möglich, die für diesen Zweck nur wenig geeignet sind. Es handelt sich um dieselben Verbindungen, die für die Uro-/Angiographie und die Computer Tomographie verwendet werden. Beispiele hierfür sind Amidotrizoat®, Iohexol®, Iopamidol®, Iopromid®, Iopentol®, Ioversol®, Ioxaglat®, Iotrolan® und Iodixanol®. Tumore und Metastasen können mit diesen Kontrastmitteln nur dann dargestellt werden, wenn sie entweder hyper- oder hypovaskularisiert sind. Läsionen mit gleicher Gefäßdichte wie gesundes Gewebe sind nicht erkennbar. Das Prinzip der Diagnostik mit diesen "klassischen" Kontrastmitteln beruht darauf, daß bei Hyper­ bzw. Hypovaskularisierung die Dichte der Läsion für kurze Zeit größer bzw. kleiner als die des umliegenden gesunden Lebergewebes wird und dadurch eine Abgrenzung möglich ist. Wegen der sehr schnellen Extravaskularisierung des Kontrastmittels verschwindet dieser Unterschied jedoch innerhalb weniger Minuten wieder. Einen Ausweg stellt die selektive Applikation des Kontrastmittels in die Leberarterien dar (K.A. Miles, M.P. Hayball, A.K. Dixon: Functional images of hepatic perfusion obtained with dynamic CT. Radiology 188: 405-11 (1993); K. Minakuchi, K. Tamaoka, et al. Intra-arterial digital subtraction portography with a blood-isotonic, non ionic, dimeric contrast medium. Radiat. Med. 11: 43-8 (1993); D. Merine, K. Takayasu, F. Wakao: Detection of hepatocellular carcinoma: comparison of CT during arterial portography with CT after intraarterial injection of iodized oil. Radiology 175(3): 707-10 (1990)). Hierbei handelt es sich jedoch um einen sehr invasiven Eingriff.
Als weitere Alternative wurde geprüft, die Kupfferschen Sternzellen mit ihrer Phagozytose-Eigenschaft einzusetzen. Hierfür gibt es verschiedene Ansätze. Einerseits wurde versucht jodhaltige Emulsionen, z. B. EOE-13, Perfluoroctylbromid (PFOB) oder Lipiodol, einzusetzen, die von der Leber aufgenommen werden und so zu einer Dichteanhebung bei der Computer Tomographie führen (D.L. Miller, A.A. Rayner, M. Girton, J.L. Doppman: CT evaluation of hepatic and splenic trauma with EOE-13. An experimental study in monkeys. Invest. Radiol. 20: 68-72 (1985); K. Ivancev, A. Lunderquist et al.: Effect of intravenously injected iodinated lipid emulsion on the liver. An experimental study correlating computed tomography findings with in vivo microscopy and electron microscopy findings. Acta Radiol. 30(3): 291-8 (1989); W.P. Reed, P.J. Haney et al.: Ethiodized oil emulsion enhanced computerized tomography in the preoperative assessment of metastases to the liver from the colon and rectum. Surg. Gynecol. Obstet. 162 (2): 131-6 (1986); G. Adam, R.W. Günther et al.: Computed tomographic enhancement of the liver, liver abscesses, spleen, and major vessels with perfiuorooctylbromide emulsion. Influence of dosage and injection velocity in an animal model. Invest Radiol. 27(9): 698-705 (1992)). Diese Emulsionen erwiesen sich jedoch als nicht sehr verträglich.
Andererseits wurde die Verwendung von Suspensionen geprüft. Die untersuchten Partikel umfaßten Liposomen, in die jodhaltige Kontrastmittel eingeschlossen sind (W. Krause, A. Sachse et al.: Preclinical characterization of iopromide-carrying liposomes. Invest. Radiol. 26: 172-4 (1991)) und schwer lösliche Derivate trÿodierter Aromaten, z. B. der Metrizoe- oder Diatrizoesäure (M.R. Violante: Potential of microparticles for diagnostic tracer imaging. Acta Radiol. Suppl. 374: 153-6 (1990); P. Leander, K. Goiman, P. Strande et al.: A comparison between IEEC, a new biodegradable particulate contrast medium, and iohexol in a tumor model of computed tomography imaging of the liver. Invest. Radiol. 28(6): 513-9 (1993)). Der Nachteil dieses Ansatzes liegt in der Partikelstruktur begründet, die pharmazeutisch nur sehr schwierig handhabbar ist. Dieses Problem wurde bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst. Untersuchungen am Menschen wurden mit diesen beiden Vorgehensweisen daher nicht durchgeführt.
Wasserlösliche Röntgenkontrastmittel für die Darstellung der Leber sind nicht bekannt, obwohl das Bedürfnis nach diesen Verbindungen sehr hoch ist. Zusätzlich konnte gezeigt werden (W. Mützel, O.H. Wegener, R. Souchon, H.-J. Weinmann, in: Amiel M. (ed), Springer-Verlag, Berlin, 1982, S. 320-3), daß es bisher nicht möglich war, wasserlösliche Kontrastmittel in der konventionellen Röntgendiagnostik der Leber einzusetzen, da die Sättigungsvorgänge des Transports eine ausreichend hohe Konzentration in der Leber verhindern.
So ist beispielsweise auch die Aufnahme von Gallekontrastmittel in die Leber ein sättigbarer Prozeß, der mit vielen anderen Substanzen konkurriert. Die in der Leber erreichten Konzentrationen sind daher für eine Darstellung in der Computer Tomographie nicht ausreichend hoch (V.G. Urich, U. Speck: Biliary excretion of contrast media. Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology 8 : 167-177 (1991); T. Fritzsch, W. Krause, H.J. Weinmann: Status of contrast media research in MRI, ultrasound and X-ray. Eur. Radiol. 2: 2-13 (1992)).
Aufgrund des Standes der Technik war es Aufgabe der Erfindung Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, die gut verträglich sind, die pharmazeutisch leicht handhabbar sind und einfach beim Patienten anwendbar sind, d. h. keine größeren Eingriffe wie z. B. direkte Applikation in die Leberarterien erfordern, zur Darstellung der Leber unter Anwendung eines Verfahrens, das trotz einer möglichst geringen Konzentration an Kontrastmittel eine empfindliche Messung erlaubt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man eine Verbindung mit mindestens einem halogenierten Aromaten als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber verwendet unter Anwendung von Synchrotronstrahlung, annähernd monochromatischer Röntgenstrahlung oder Röntgenstrahlung unterhalb einer bestimmten Wellenlänge.
Als Verbindung mit mindestens einem halogenierten Aromaten werden vorzugsweise Verbindungen mit mindestens einem jodierten Aromaten verwendet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen mit mindestens einem trÿodierten Aromaten eingesetzt.
Untersuchungen haben überraschenderweise gezeigt, daß Verbindungen mit mindestens einem halogenierten Aromaten als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber verwendet werden können, wenn man anstelle der in den üblichen Röntgengeräten oder Computer Tomographen verwendeten Röntgenstrahlung Synchrotronstrahlung einsetzt. Bei der Synchrotronstrahlung kann monochromatisches Licht erhalten werden, das eine empfindlichere Messung erlaubt. Die erfindungsgemäß verwendeten Kontrastmittel zeigen ein Verteilungsmuster in der Leber, das für eine Diagnose unterschiedlichster pathologischer Prozesse von großem Nutzen ist. Dabei ist die Differenzierung von Erkrankungen umso besser möglich, je empfindlicher das Röntgenverfahren und je niedriger die Dosierung der Kontrastmittel ist. Weiterhin ergeben sich im Zeitverlauf unterschiedliche diagnostische Informationen.
Anstelle der Synchrotronstrahlung, die monochromatische Röntgenstrahlung ist, kann auch annähernd monochromatische Röntgenstrahlung oder Röntgenstrahlung unterhalb einer bestimmten Wellenlänge, d. h. oberhalb eines bestimmten Energiebereiches verwendet werden. Mit Strahlung oberhalb einer bestimmten Energie ist Strahlung oberhalb der K-Kante von Jod (33 keV) gemeint. Die Erfindung wird im folgenden jedoch lediglich anhand der Synchrotronstrahlung beschrieben.
Die erfindungsgemäß angewendete Synchrotronstrahlung kann beispielsweise hochenergetische monochromatische Synchrotronstrahlung (2,5 GeV Speicherring, 280 mA, 5 T Wiggler) sein, wie sie z. B. am Elektronensynchrotron an der Universität von Tsukuba in Ibarkki/Japan zur Verfügung steht. Die Synchrotronstrahlung ist jedoch in keinster Weise auf das beschriebene Beispiel beschränkt.
Im allgemeinen werden bei diesem Verfahren zwei Röntgenaufnahmen der Leber durchgeführt, die eine ohne einen Filter, die zweite mit einem Filter. Nach Subtraktionsprozessen mit Jodfilter (entsprechend der Röntgenstrahlung unterhalb der K-Kante) und ohne Jodfilter (Röntgenstrahlung oberhalb der K-Kante) erhält man hochempfindlich ein Bild der Leber. Die Aufnahmen können beispielsweise im Abstand von 32 msec aufgenommen werden, so daß die gesamte Leber in einem Durchlauf dargestellt werden kann, ohne daß Bewegungsartefakte auftreten.
Bevorzugte Verbindungen, die als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber unter Anwendung von Synchrotronstrahlung verwendet werden können, sind im Anspruch 4 offenbart.
Die erfindungsgemäß als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber verwendeten Verbindungen weisen in weiteren bevorzugten Ausführungsformen folgende Strukturmerkmale auf:
Das Molekulargewicht der Verbindung sollte ohne Berücksichtigung des/der Halogenatome im Bereich von 300 bis 1000 liegen. Dabei wird die untere Grenze durch das Molekulargewicht bestimmt, das mindestens für die hepatobiliäre Ausscheidung notwendig ist. Desweiteren spielen für die Molekulargewichtsgrenzen auch die Transportmechanismen der Leber bzw. Galle eine Rolle.
Die Verbindung sollte mindestens eine funktionelle Gruppe mit mindestens einer negativen Ladung aufweisen, die aromatisch oder aliphatisch gebunden ist. Eine bevorzugte funktionelle Gruppe mit einer negativen Ladung ist die Carboxylgruppe. Sie ist deshalb Träger einer negativen Ladung, weil die COOH-Gruppe in wäßrigem Medium in COO⁻ und H⁺ dissoziiert.
Neben der COOH-Gruppe als funktionelle Gruppe mit mindestens einer negativen Ladung sind auch noch andere funktionelle Gruppen, wie z. B. die SO₃H- oder PO₃H₂- Gruppe denkbar.
Neben der/den funktionellen Gruppen mit jeweils mindestens einer negativen Ladung, durch die der Anionentransport zum Übertritt in Leber/Galle erhöht wird, sollte die Verbindung auch lipophile Bereiche im Molekül aufweisen, die eine ausreichend hohe Proteinbindung ermöglichen.
Strukturmerkmale, die die Lipophilie erhöhen sind solche Atome/Gruppen in einem Molekül, die keinen Sauerstoff oder Stickstoff enthalten, also z. B. reine Kohlenwasserstoffreste oder auch das Jodatom selbst.
Insgesamt sollten die hydrophilen und die lipophilen Bereiche in der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung derart gewählt sein, daß die Verbindung im System n- Butanol/Wasser einen Verteilungskoeffizient P < 0,2 aufweist. Die Bestimmung des Verteilungskoeffizienten P wird beispielsweise bei W. Mützel, W.-R. Press, H.-J. Weinmann: Physicochemical Properties and General Pharmacology of the Nonionic Iotrolan, in Fortschritte auf dem Gebiete der Röntgenstrahlung und der Nuklearmedizin, Frommhold W. and Thurn P. (Ed.), Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1989, S. 28-32 beschrieben.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher beschrieben. Dabei werden in den einzelnen Ausführungsbeispielen Verbindungen offenbart, die erfindungsgemäß unter Anwendung beispielsweise von Synchrotronstrahlung als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber verwendet werden können.
Beispiele Beispiel 1
Biligrafin® (Formel I) wird in der für die Cholegraphie (Darstellung der Galle) üblichen Formulierung intravenös verabreicht.
Mittels Synchrotronstrahlung wird der Bereich der Leber gescannt. Neben den Gallegängen wird nun auch das gesunde Leberparenchym in der Dichte angehoben. Metastasen bleiben weitgehend ausgespart. Andere Läsionen (Hämangiome, Bereiche mit zirrhotischen Veränderungen) zeigen typische Veränderungen der Dichte im Zeitverlauf nach der Injektion. Dies ist mit herkömmlicher Röntgenstrahlung nicht der Fall.
Beispiel 2
Biliscopin® (Formel II) wird in einer Dosis von nur 2 g Jod langsam infundiert.
Vor Beginn und nach Abschluß der Infusion sowie nach weiteren 5 und 30 min wird die gesamte Leber gescannt. Metastasen, Abszesse, Nekrosen und Zysten zeigen über den gesamten Zeitverlauf praktisch keine Dichteveränderung, während das gesunde Leberparenchym sehr rasch, Adenome, fokale noduläre Hyperplasien und verfettete zirrhotische Bereiche der Leber langsam in der Dichte ansteigen.
Beispiel 3
Biloptin® (Formel III) wird in der für die Cholegraphie üblichen Formulierung oral verabreicht.
Mittels Synchrotronstrahlung wird der Bereich der Leber gescannt. Neben den Gallegängen wird nun auch die Darstellung des Leberparenchyms möglich. Dies ist mit herkömmlicher Röntgenstrahlung nicht der Fall.
In den weiteren Ausführungsbeispielen werden jeweils nur noch Verbindungen aufgezählt, die, wie die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3, an sich schon bekannt sind, deren Verwendung als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber unter Anwendung von Synchrotronstrahlung, annähernd monochromatischer Röntgenstrahlung oder Röntgenstrahlung unterhalb einer bestimmten Wellenlänge jedoch nicht bekannt ist. In den meisten Fällen wird lediglich auf die Patentschriften hingewiesen, in denen diese Verbindungen offenbart sind.
Beispiel 4
Formel IV (offenbart in DE-A 20 50 217)
Beispiel 5
Formel V (offenbart in DE-A 11 80 896)
Beispiel 6
Formel VI (offenbart in DE-A 30 44 814 und EP-A-0 079 397)
Beispiel 7
Formel VII (offenbart in DE-A 25 58 572, DE-A 9 62 698, DE-A 25 58 573)
Beispiel 8
Formel VIII (offenbart in DE-A 9 62 698)
Beispiel 9
Formel IX (offenbart in DE-A 9 07 529)
Beispiel 10
Formel X (offenbart in DE-A 19 56 844)
Beispiel 11
Formel XI (offenbart in DE-A 25 58 572, DE-A 19 37 211, DE-A 25 58 573)
Beispiel 12
Formel XII (offenbart in DE-A 21 41 803)
Beispiel 13
Formel XIII (offenbart in DE-A 30 00 215, EP-A 0 032 540)
Beispiel 14
Formel XIV (offenbart in DE-A 22 19 707)
Beispiel 15
-Formel XV (offenbart in DE-A 15 18 047)
Beispiel 16
Formel XVI (offenbart in DE-A 14 67 996)
Beispiel 17
Formel XVII (offenbart in DE-A 12 29 679)
Beispiel 18
Formel XVIII (offenbart in DE-A 12 12 682)
Beispiel 19
Formel XIX (offenbart in DE-A 11 17 135)
Beispiel 20
Formel XX (offenbart in DE-A 10 85 648, DE-A 11 17 135)
Beispiel 21
Formel XXI (offenbart in DE-A 11 02 345)
Beispiel 22
Formel XXII (offenbart in DE-A 10 99 696)
Beispiel 23
Formel XXIII (offenbart in DE-A 10 97 085)
Beispiel 24
Formel XXIV (offenbart in DE-A 10 94 931)
Beispiel 25
Formel XXV (offenbart in DE-A 10 85 648)
Beispiel 26
Formel XXVI (offenbart in DE-A 10 82 368)
Beispiel 27
Formel XXVII (offenbart in DE-A 10 06 124)
Beispiel 28
Formel XXVIII (offenbart in DE-A 9 44 491)
Beispiel 29
Formel XXIX (offenbart in DE-A 9 36 928)
Beispiel 30
Formel XXX (offenbart in DE-A 9 07 529)
Beispiel 31
Formel XXXI (offenbart in DE-A 16 43 493)
Beispiel 32
Formel XXXII (offenbart in DE-A 17 70 112)
Beispiel 33
Formel XXMII (offenbart in DE-A 19 56 844)
Beispiel 34
Formel XXXIV (offenbart in DE-A 19 22 613)
Beispiel 35
Formel XXXV (offenbart in DE-A 19 22 578)
Beispiel 36
Formel XXXVI (offenbart in DE-A 19 15 196)
Beispiel 37
Formel XXXVII (offenbart in DE-A 20 50 217)
Beispiel 38
Formel XXXVIII (offenbart in DE-A 21 41 803, DE-A 20 50 217)
Beispiel 39
Formel XXXIX (offenbart in DE-A 22 35 915)
Beispiel 40
Formel XXXX (offenbart in DE-A 25 23 567)
Beispiel 41
Formel XXXXI (offenbart in DE-A 25 24 059)
Beispiel 42
Formel XXXXII (offenbart in DE-A 27 15 382)
Beispiel 43
Formel XXXXIII (offenbart in DE-A 27 32 599)
Beispiel 44
Formel XXXXIV (offenbart in DE-A 30 00 215, EP-A 0 032 540)
Beispiel 45
Formel XXXXV (offenbart in DE-A 29 21 467)

Claims (8)

1. Verwendung einer Verbindung mit mindestens einem halogenierten Aromaten als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber unter Anwendung von Synchrotronstrahlung, annähernd monochromatischer Röntgenstrahlung oder Röntgenstrahlung unterhalb einer bestimmten Wellenlänge.
2. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung mindestens einen jodierten Aromaten aufweist.
3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung mindestens einen trÿodierten Aromaten aufweist.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel I, ist;
mit R₉: -CH₃, -(CH₂)₅-NH₂, -(CH₂-O-CH₂)₃-H, -O-CH₂-COOH, -(CH₂)₃-COOH, -CH₂-O-CH₂-COOH oder -CH₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃;
oder die allgemeine Formel II aufweist, R₁₃: -H oder R₁₀ und R₁₄: -H, -N(CH₃)-CO-CH₃ oder R₁₁ ist.
5. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ohne Berücksichtigung des/der Halogenatome ein Molekulargewicht im Bereich von 300 bis 1000 aufweist.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mindestens eine funktionelle Gruppe mit mindestens einer negativen Ladung aufweist, die aromatisch oder aliphatisch gebunden ist.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die funktionelle Gruppe eine Carboxylgruppe ist.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung im System n-Butanol/Wasser einen Verteilungskoeffizienten P < 0,2 aufweist.
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