DE202016006847U1

DE202016006847U1 - Eisenpräparate für medizinische Bildgebung

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Publication number: DE202016006847U1
Application number: DE202016006847.5U
Authority: DE
Original assignee: Be Imaging GmbH
Current assignee: Be Imaging GmbH
Priority date: 2015-11-06
Filing date: 2016-11-07
Publication date: 2016-12-12
Anticipated expiration: 2026-11-08

Abstract

Verwendung eines Metallionenkomplexes, umfassend mindestens einen Eisenkern und mindestens eine organische Hülle, als Kontrastmittel, wobei der Eisenkern bevorzugt mindestens ein Eisenion und/oder mindestens ein Partikel, umfassend Eisenionen, ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Metallionenkomplexes, umfassend mindestens einen Eisenkern und mindestens eine organische Hülle, als Kontrastmittel, ein Verfahren zur Erzeugung eines Bildes unter Verwendung des Metallionenkomplexes, ein Verfahren für die Diagnose unter Verwendung des Metallionenkomplexes sowie den Metallionenkomplex zur Verwendung in einem Diagnostizierverfahren.
Bildgebende Verfahren spielen in der Medizin eine maßgebliche Rolle bei der Feststellung von Anomalien und der Diagnose von Erkrankungen, wie beispielsweise Tumorerkrankungen. Durch solche nicht invasive Verfahren, wie beispielsweise Magnet-Resonanz-Imaging (MRI), Computertomographie oder Ultraschall, kann ein Eingriff am Körper und damit einhergehende Komplikationen vermieden werden. Obwohl Bildgebungsverfahren auch ohne vorherige Verabreichung von Signalgebern, wie z. B. Kontrastmitteln, durchgeführt werden können, ist es manchmal erforderlich, das Signal selektiv zu verstärken.
Beim Magnet-Resonanz-Imaging können positive MR-Kontrastmittel, sogenannte „Weißmacher”, wie beispielsweise Gadolinium(Gd)- und Mangan(Mn)-haltige Kontrastmittel, und negative MR-Kontrastmittel, sogenannte „Schwarzmacher”, wie beispielsweise eisenoxidhaltige Kontrastmittel, verwendet werden.
Kontrastmittel verschieben das Kontrast-Rausch-Verhältnis und das Signal-Rausch-Verhältnis. Bei positiven Kontrastmitteln, auch Weißmacher genannt, ist die Spin-Gitter-Relaxationszeit (T1) verkürzt, wodurch ein intensiveres (weißeres) Bild der Körperteile oder Gewebe erhalten wird, in denen das Kontrastmittel verteilt ist. Beispielsweise werden als positive Kontrastmittel paramagnetische Verbindungen, wie gadoliniumhaltige Kontrastmittel, verwendet. Negative Kontrastmittel, auch Schwarzmacher genannt, enthalten Verbindungen, bei denen die Spin-Spin-Relaxationszeit (T2) reduziert ist, wodurch sich die Signalintensität der Körperteile oder Gewebe, in denen das Kontrastmittel verteilt ist, reduziert (schwärzt). Negative Kontrastmittel enthalten üblicherweise ferromagnetische, ferrimagnetische oder superparamagnetische Verbindungen, wie beispielsweise Eisenoxid.
Üblicherweise werden beim Magnet-Resonanz-Imaging (MRI) aufgrund ihrer ausgeprägten paramagnetischen Eigenschaften gadoliniumhaltige Kontrastmittel verwendet. Insbesondere bei der Diagnose von Entzündungen oder Tumorerkrankungen mittels Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) werden intravenös verabreichte gadoliniumhaltige Kontrastmittel eingesetzt. Allerdings verursachen diese Kontrastmittel aufgrund der hohen Toxizität von freien Gadoliniumionen erhebliche Nebenwirkungen. Gadoliniumionen sind bekannt für ihre Leber- und Nierentoxizität. Insbesondere bei niereninsuffizienten Patienten kann es nach Verabreichung von Gadoliniumchelaten zu einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) kommen. Dabei handelt sich um eine nicht behandelbare Bindegewebserkrankung, die gegebenenfalls einen tödlichen Verlauf haben kann. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass eine wiederholte Anwendung von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln zu Ablagerungen und Schädigungen im Gehirn führen kann.
In den letzten Jahren wurden vermehrt eisenhaltige Kontrastmittel für MRI/MRT verwendet. Eisenhaltige Kontrastmittel sind weniger toxisch als gadoliniumhaltige Kontrastmittel. Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf sogenannte superparamagnetische Eisenoxidpartikel (SPIO) als Kontrastmittel (Taupitz M. et al., 2003, Fortschr Röntgenstr 175: 752–765). SPIOs können mit unterschiedlichen Partikelgrößen und Oberflächenbeschichtungen hergestellt werden. Intravenös verabreichte SPIOs können unspezifisch vom mononuklearen phagozytierenden System (MPS) aufgenommen werden. SPIOs werden beispielsweise verwendet, um Leber, Lymphknoten, Knochenmark oder Milz mittels MRT darzustellen. Im Vergleich zu gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln weisen SPIOs eine hohe T2-Relaxivität und eine hohe T1-Relaxivität, sowie eine verlängerte intravasale Verweildauer auf. SPIOs mit einem Durchmesser von 50–150 nm führen meist zu einer T2-Verkürzung und können als negative Kontrastmittel verwendet werden. Kleinere SPIOs mit einem Durchmesser von etwa 20 nm können als positives oder negatives Kontrastmittel verwendet werden und weisen aufgrund ihrer Größe eine andere Organverteilung auf, wodurch beispielsweise die Darstellung von Lymphknoten ermöglicht wird.
Im Hinblick auf den Stand der Technik ist es notwendig, verbesserte Kontrastmittel mit guter Verträglichkeit, guter Kontrastierung und Signalgebung, optimaler Organ- oder Gewebeverteilung und/oder hoher T1- und/oder hoher T2-Relaxivität bereitzustellen.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die obengenannten Nachteile durch die Verwendung eines spezifischen Metallionenkomplexes überwunden werden können.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung eines Metallionenkomplexes, umfassend mindestens einen Eisenkern und mindestens eine organische Hülle, als Kontrastmittel.
Der Eisenkern umfasst bevorzugt mindestens ein Eisenion und/oder mindestens einen Partikel, umfassend Eisenionen (im Folgenden auch „Eisenpartikel” genannt). Der Metallionenkomplex kann ein oder mehrere Eisenionen und/oder einen oder mehrere Eisenpartikel umfassen. Metallionenkomplexe mit mehr als einem Eisenkern werden als mehrkernige Metallionenkomplexe bezeichnet.
Das Eisenion liegt bevorzugt in Form eines Fe(II)-Ions oder Fe(III)-Ions vor. Die Eisenionen in einem Partikel liegen bevorzugt als Fe(II)- und/oder als Fe(III)-Ion vor. Ist der Eisenkern ein Eisenpartikel, so ist dieser bevorzugt unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eisenoxid, z. B. Eisen(II)oxid, Eisen(III)oxid oder Eisen(II, III)oxid, Eisenhydroxid, z. B. Eisen(II)hydroxid oder Eisen(III)hydroxid, Eisenoxyhydroxid und Kombinationen davon, bevorzugt aus Eisenoxid und Eisenhydroxid. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Durchmesser d₅₀ des Eisenpartikels zwischen 0,001 und 500 nm, bevorzugt zwischen 1 und 150 nm, stärker bevorzugt zwischen 7 und 10 nm, zwischen 10 und 50 nm oder zwischen 50 und 150 nm. Der Eisenpartikel ist bevorzugt sphärisch, stärker bevorzugt ellipsoid oder kugelförmig.
Der Eisenkern hat bevorzugt ferro-, ferri- oder superparamagnetische, bevorzugt superparamagnetische, Eigenschaften.
Besonders bevorzugt ist der Metallionenkomplex der Erfindung frei von Gadolinium- und/oder Manganionen. Der erfindungsgemäße Metallionenkomplex enthält bevorzugt keine anderen Metallionen als Eisenionen.
Der Metallionenkomplex umfasst ferner eine organische Hülle. Die organische Hülle kann den Eisenkern zumindest teilweise bedecken. Bevorzugt ist die organische Hülle aus mindestens einem Liganden oder einem Überzug gebildet. Sofern der Metallionenkomplex ein Eisenion (im Gegensatz zum Eisenpartikel) umfasst, besteht die organische Hülle bevorzugt aus mindestens einem organischen Liganden. Metallionenkomplexe, umfassend mindestens ein Eisenion und mindestens einen organischen Liganden, werden im Fachgebiet als organischer Eisenkomplex bezeichnet. Sofern der Ligand über mindestens zwei Bindungsstellen an das Eisenion koordiniert, spricht man von einem organischen Eisen-Chelat-Komplex. Die organischen Eisenkomplexe können weiterhin solvatisiert, z. B. hydratisiert, vorliegen.
Sofern der Metallionenkomplex einen Eisenpartikel umfasst, ist die organische Hülle bevorzugt ein Überzug, insbesondere eine Beschichtung. Der Überzug bedeckt den Eisenpartikel bevorzugt vollständig oder teilweise. Bevorzugt bedeckt der Überzug den Eisenpartikel vollständig, sodass der Eisenpartikel nicht mit der Umgebung wechselwirken kann. Die mittlere Dicke des Überzugs liegt bevorzugt zwischen 0,001 und 250 nm, stärker bevorzugt zwischen 1 und 100 nm und am stärksten stärker bevorzugt zwischen 3 und 5 nm, zwischen 5 und 25 nm oder zwischen 25 und 75 nm.
Bevorzugt koordiniert die organische Hülle den Eisenkern durch ionische, elektrostatische, koordinative und/oder polar kovalente Wechselwirkungen, Wasserstoffbrückenbindung und/oder van-der-Waals-Kräfte. Die Koordinationsstellen des Eisenkerns sind bevorzugt von der organischen Hülle gesättigt, d. h. der Eisenkern weist keine freien Koordinationsstellen auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die organische Hülle mindestens eine organische Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenhydrat, einer Carbonsäure, einem Carboxylat, wie Citrat, einem Carbonsäureester, einem Polyol, wie Sorbitol oder Polyethylenglycol (PEG), einem Protein, wie Albumin, einem Liposom und Kombinationen davon. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die organische Hülle mindestens ein Kohlenhydrat. Das Kohlenhydrat ist bevorzugt ein Monosaccharid, Disaccharid oder Polysaccharid, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Polyglucose, Gluconat, Sucrose, Maltose, Isomaltose, Carboxymaltose, Dextran, Carboxydextran, Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether und Stärke, bevorzugt Sucrose, Carboxymaltose, Isomaltose und Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether, stärker bevorzugt Sucrose und Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Metallionenkomplex ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Sucrose-Hülle (Venofer^®, Ferrologic^® oder FerMed^®), einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Carboxymaltose-Hülle (Ferinject^®), einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Isomaltosid-Hülle (MonoFer^®) und einem Eisen(II/III)oxid-Kern mit einer Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether-Hülle (ferumoxytol), stärker bevorzugt einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Sucrose-Hülle (Venofer^®, Ferrologic^® oder FerMed^®) und einem Eisen(II/III)oxid-Kern mit einer Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether-Hülle (ferumoxytol).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Durchmesser d₅₀ des Metallionenkomplex zwischen 0,01 und 500 nm, bevorzugt zwischen 1 und 150 nm, stärker bevorzugt zwischen 7 und 10 nm, zwischen 10 und 50 nm oder zwischen 50 und 150 nm.
Die zuvor genannten Metallionenkomplexe werden im Stand der Technik zur intravenösen Behandlung von Eisenanämie verwendet, eine Verwendung dieser Metallionenkomplexe als Kontrastmittel wird nicht beschrieben. Gemäß der vorliegenden Erfindung können die obengenannten Metallionenkomplexe vorteilhaft als Kontrastmittel verwendet werden.
In einer Ausführungsform ist mindestens ein Metallionenkomplex in einem flüssigen Medium gelöst oder suspendiert. Dabei wird eine Zusammensetzung, umfassend mindestens einen Metallionenkomplex, gebildet. Als flüssiges Medium können Wasser, isotonische Kochsalzlösung, Pufferlösungen oder Mischungen davon verwendet werden. Das flüssige Medium ist vorzugsweise für die Injektion oder Infusion geeignet und bevorzugt steril. Gegebenenfalls umfasst die Zusammensetzung ferner Hilfsstoffe, wie Dextrose, Mannitol, Natriumchlorid und/oder Natriumhydroxid.
Bevorzugt enthält die Zusammensetzung den Metallionenkomplex in einer Konzentration von mindestens 2 mg Eisen/ml, bevorzugt zwischen 2 mg Eisen/ml und 100 mg Eisen/ml, stärker bevorzugt zwischen 10 mg Eisen/ml und 50 mg Eisen/ml. Bevorzugt weist die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich zwischen 4,0 und 13,0 auf, bevorzugt zwischen 5,0 und 8,0 oder zwischen 10 und 12, stärker bevorzugt zwischen 5,0 und 7,0 oder zwischen 10,5 und 11,5.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Metallionenkomplex oder die Zusammensetzung einem Menschen oder Tier, bevorzugt intravenös (i. v.), verabreicht. Die Verabreichung kann einmal oder mehrmals pro Tag erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Verabreichung des Metallionenkomplexes vor Durchführung des bildgebenden Verfahrens. Der Metallionenkomplex oder die Zusammensetzung wird bevorzugt in einer Dosierung von zwischen 0,1 und 50 mg Eisen pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, bevorzugt zwischen 1 und 30 mg Eisen pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, stärker bevorzugt zwischen 2 und 20 mg Eisen pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, am stärksten bevorzugt zwischen 3 und 10 mg Eisen pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, verabreicht.
In einer weiteren Ausführungsform wird der Metallionenkomplex oder die Zusammensetzung bevorzugt in einer Dosierung von zwischen 10 mg und 2000 mg Eisen pro Tag, bevorzugt zwischen 50 mg und 500 mg Eisen pro Tag, stärker bevorzugt zwischen 100 mg und 200 mg Eisen pro Tag, verabreicht. Die Verabreichung erfolgt in einem Bolus oder mehreren Boli pro Tag, bevorzugt in einem Bolus pro Tag.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Metallionenkomplex als negatives Kontrastmittel (T1 Kontrastmittel, Schwarzmacher) oder als positives Kontrastmittel (T2 Kontrastmittel, Weißmacher) verwendet. Die Wirkung des Kontrastmittels kann hierbei indirekt oder direkt sein. Bei einem indirekten Kontrastmittel gibt das Kontrastmittel selbst kein Signal ab, sondern beeinflusst die Signalintensität der Umgebung. Bei einem direkten Kontrastmittel wird das Kontrastmittel selbst aufgrund seiner signalgebenden oder signalverhindernden Substanzen dargestellt.
Der Metallionenkomplex wird bevorzugt als Kontrastmittel bei bildgebenden Verfahren, wie z. B. Magnet-Partikel-Imaging (MPI) oder Magnet-Resonanz-Imaging (MRI), stärker bevorzugt Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) oder Magnet-Resonanz-Angiographie (MR-Angiographie, MRA) verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Metallionenkomplex bei Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) oder Magnet-Resonanz-Angiographie (MR-Angiographie, MRA), insbesondere mit T2-gewichteten oder T1-gewichteten Pulssequenzen, verwendet.
Magnet-Partikel-Imaging (MPI) ist ein direktes, bildgebendes Verfahren zur Bestimmung der Verteilung von magnetischem Material in einem Volumen, z. B. einem Organ. Im Gegensatz zum MRT wird beim MPI das magnetische Material bzw. Kontrastmittel direkt anhand dessen Magnetisierung gemessen. So kann beim MPI der Ort und/oder die Konzentration des Kontrastmittels direkt bestimmt werden. MPI kann daher auch zur Echtzeit-Bildgebung verwendet werden.
Magnet-Resonanz-Imaging (MRI) bzw. Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) beruhen auf den Magnetresonanzeigenschaften der Protonen (Kernspinresonanzen) des zu messenden Organs, Gewebes oder der Körperflüssigkeit.
In einer weiteren Ausführungsform kann MRT mit anderen Techniken, wie beispielsweise Positronen-Emissions-Tomographie (PET), kombiniert werden. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist eine Variante der Emissions-Computer-Tomographie, bei der die Verteilung einer schwach radioaktiv-markierten Substanz sichtbar gemacht wird. Die hierfür verwendeten Radionuklide emittieren Positronen (β⁺-Strahlung).
In einer bevorzugten Ausführungsform kann der Metallionenkomplex als Blutpool-Kontrastmittel für kontrastverstärkte Magnet-Resonanz-Angiographie (MR-Angiographie, MRA) verwendet werden. MR-Angiographie ist ein spezielles MRT-Verfahren, bei dem Gefäße, insbesondere Blutgefäße, dargestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Metallionenkomplex zur Bildgebung eines menschlichen oder tierischen Körpers oder mindestens einem Teil davon, wie beispielsweise von Gewebe, insbesondere entzündetem Gewebe, einem Organ, insbesondere Lymphknoten, Leber, Niere, Gehirn, Tumoren, insbesondere einem Primär-Tumor oder Tumor-Metastasen, oder einer Körperflüssigkeit, wie z. B. Blut oder zerebrospinale Flüssigkeit, verwendet. Bevorzugt wird der Metallionenkomplex zur Bildgebung eines Tumors, wie z. B. eines Primär-Tumors oder von Tumor-Metastasen, von entzündetem Gewebe, Leber, Niere, Gehirn, Blut, oder Lymphknoten, bevorzugt Sentinel-Lymphknoten (Wächterlymphknoten), verwendet. Stärker bevorzugt wird der Metallionenkomplex zur Bildgebung von Tumoren und entzündetem Gewebe und noch stärker bevorzugt von Tumoren, insbesondere Tumor-Metastasen, am stärksten bevorzugt von Tumor-Metastasen in Lymphknoten, insbesondere in Sentinel-Lymphknoten (Wächterlymphknoten), verwendet.
Sobald die Metallionenkomplexe in den Blutkreislauf gelangen, können das Blutsystem und Blutgefäße sowie von Blutgefäßen umgebene oder durchzogene Organe oder Gewebe, wie z. B. ein Tumor (insbesondere Primär-Tumor oder Tumor-Metastasen), dargestellt werden. Bei Defekten oder Perfusionen in den Gefäßen des Blutsystems oder der Blut-Hirn-Schranke können auch andere Organe, Gewebe oder das Gehirn dargestellt werden. Des Weiteren können die Metallionenkomplexe unspezifisch vom mononuklearen phagozytierenden System (MPS) aufgenommen werden. Die Organe des MPS, die auch als Organe des retikuloendothelialen Systems (RES) bezeichnet werden, umfassen Leber, Milz, Knochenmark und Lymphknoten. Diese Organe können daher unter anderem durch die erfindungsgemäße Verwendung des Metallionenkomplexes dargestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Tumor dargestellt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Tumor ein Primär-Tumor oder ein Sekundär-Tumor, d. h. eine Tumor-Metastase. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Primär-Tumor insbesondere ein solider Tumor (Geschwulst), wobei der solide Tumor ein Karzinom oder ein Sarkom sein kann. Ein Karzinom ist ein maligner Tumor, der von Zellen im Deckgewebe der Haut oder Schleimhaut ausgeht. Ein Sarkom ist ein maligner Tumor, der von einem Weichteilgewebe, wie z. B. Bindegewebe, Muskelgewebe oder Fettgewebe, abstammt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine Tumor-Metastase ein von einem Primär-Tumor räumlich getrenntes, gleichartiges Tochtergeschwulst (Tochtertumor, Sekundär-Tumor), das durch Verbreitung von lebensfähigen Tumorzellen des Primär-Tumors entsteht. Dieser Prozess wird auch als Metastasierung bezeichnet. Haben die Tumorzellen erfolgreich im gesunden Gewebe angedockt, durchbrechen sie die Basalmembran und induzieren die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese). Die Metastasierung kann über das Lymphgefäßsystem und die Blutbahn erfolgen. Bei einer Metastasierung über die Lymphgefäße werden die Metastasen auch als lymphogene Metastasen oder Lymphknoten-Metastasen bezeichnet. Metastasierung in Lymphknoten, insbesondere in Sentinel-Lymphknoten (Wächterlymphknoten), tritt insbesondere bei Karzinomen auf. Als Sentinel-Lymphknoten (Wächterlymphknoten) werden die Lymphknoten bezeichnet, die im Abflussgebiet der Lymphflüssigkeit eines Primär-Tumors an erster Stelle liegen und daher bei der Metastasierung eines Primär-Tumors meist als erstes Tumor-Metastasen aufweisen. Die Feststellung, insbesondere die frühzeitige Feststellung, von Tumor-Metastasen ist für die Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen von besonderem Interesse.
Bevorzugt werden mit den Metallionenkomplexen Tumore, d. h. beispielsweise Primär-Tumore und Tumor-Metastasen, insbesondere lymphogene Tumor-Metastasen, bildlich dargestellt. Überraschenderweise lassen sich insbesondere Primär-Tumore ausgewählt aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom (bei Frauen und Männern), Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Tumor-Metastasen davon darstellen. Bevorzugt lassen sich Tumor-Metastasen darstellen, bei denen die Lymphknoten beteiligt sind, insbesondere solche Tumor-Metastasen, die von Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom und Peniskarzinom als Primär-Tumor stammen, noch stärker bevorzugt solche, die von Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom und Peniskarzinom, am stärksten bevorzugt von Mammakarzinom, als Primär-Tumor stammen.
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung wird der Metallionenkomplex zur Bildgebung eines aktiven inflammatorischen Ereignisses eingesetzt, wobei das aktive inflammatorische Ereignis bevorzugt bei rheumatoider Arthritis, bei atheromatösen Plaques, bei Tumoren, insbesondere bei Primär-Tumoren oder bei Tumor-Metastasen, nach Gewebe- oder Organ-Transplantation oder nach Gewebe-Verpflanzung auftritt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung eines Bildes von mindestens einem Teil, einem Organ, einem Gewebe oder einer Körperflüssigkeit eines menschlichen oder tierischen Körpers, umfassend die Schritte

(i) Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einem Metallionenkomplex, der mindestens einen Eisenkern und mindestens eine organische Hülle, wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben, umfasst, und
(ii) Messen von Signalen, insbesondere von Relaxationszeiten.

Der Schritt (ii) umfasst das Messen von Signalen, die vom Metallionenkomplex erzeugt oder durch den Metallionenkomplex verursacht werden. Bevorzugt umfasst Schritt (ii) das Messen einer Spin-Gitter-Relaxationszeit (T1) oder einer Spin-Spin-Relaxationszeit (T2). Die erhaltenen Messdaten können über für den Fachmann bekannte Transformationen in ein Bild umgewandelt werden.
Bevorzugt erfolgt das Messen von Signalen im Schritt (ii) mittels Magnet-Partikel-Imaging (MPI) oder Magnet-Resonanz-Imaging (MRI), insbesondere mittels Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) oder Magnet-Resonanz-Angiographie (MR-Angiographie, MRA). Gegebenenfalls kann MRT mit anderen Techniken, wie beispielsweise Positronen-Emissions-Tomographie (PET), kombiniert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens umfasst der Schritt (ii) das Messen von Signalen mittels kontrastverstärkter Magnet-Resonanz-Angiographie (MR-Angiographie, MRA).
Bevorzugt werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Gewebe, insbesondere entzündetes Gewebe, ein Organ, insbesondere Lymphknoten, Leber, Niere, Gehirn, ein Tumor, insbesondere ein Primär-Tumor oder eine Tumor-Metastase, oder eine Körperflüssigkeit, wie z. B. Blut oder zerebrospinale Flüssigkeit, dargestellt. Bevorzugt werden Tumore, wie z. B. Primär-Tumore oder Tumor-Metastasen, entzündetes Gewebe, Leber, Niere, Gehirn, Blut oder Lymphknoten, bevorzugt Sentinel-Lymphknoten (Wächterlymphknoten), dargestellt. Stärker bevorzugt wird der Metallionenkomplex zur Darstellung von Tumoren und entzündetem Gewebe und am stärksten bevorzugt von Tumoren, insbesondere Tumor-Metastasen, verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Tumor dargestellt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Tumor ein Primär-Tumor oder ein Sekundär-Tumor, d. h. eine Tumor-Metastase, wie oben beschrieben. Überraschenderweise lassen sich insbesondere primäre Tumore ausgewählt aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom (bei Frauen und Männern), Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Tumor-Metastasen davon darstellen. Bevorzugt lassen sich Tumore, bei denen die Lymphknoten beteiligt sind, darstellen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Tumor-Metastasen davon, stärker bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Tumor-Metastasen davon, am stärksten bevorzugt Mammakarzinom und Tumor-Metastasen davon.
Bevorzugt werden Tumor-Metastasen in Lymphknoten, bevorzugt in Sentinel-Lymphknoten (Wächterlymphknoten), dargestellt.
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung wird der Metallionenkomplex zur Darstellung eines aktiven inflammatorischen Ereignisses eingesetzt, wobei das aktive inflammatorische Ereignis bevorzugt bei rheumatoider Arthritis, bei atheromatösen Plaques, bei Tumoren, insbesondere bei Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, nach Gewebe- oder Organ-Transplantation oder nach Gewebe-Verpflanzung auftritt.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren für die Diagnose eines aktiven inflammatorischen Ereignisses unter Verwendung eines hierin beschriebenen Metallionenkomplexes als Kontrastmittel. Bevorzugt tritt das inflammatorische Ereignis bei rheumatoider Arthritis, bei atheromatösen Plaques, bei Tumoren, insbesondere bei Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, nach Gewebe- oder Organ-Transplantation oder nach Gewebe-Verpflanzung auf. Die Tumore sind hierbei insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Metastasen davon, stärker bevorzugt aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon, noch stärker bevorzugt aus Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon, am stärksten bevorzugt Mammakarzinom und Metastasen davon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft ein Verfahren für die Diagnose von Tumoren, insbesondere von Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, bevorzugt von Tumor-Metastasen in Lymphknoten, stärker bevorzugt in Sentinel-Lymphknoten (Wächterlymphknoten), unter Verwendung des hierin beschriebenen Metallionenkomplexes als Kontrastmittel. Die Tumore sind hierbei insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom bei Frauen und Männern, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Metastasen davon, stärker bevorzugt aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon, noch stärker bevorzugt aus Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon, am stärksten bevorzugt Mammakarzinom und Metastasen davon.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft einen Metallionenkomplex wie hierin beschrieben zur Verwendung in einem Diagnostizierverfahren in vivo von einem inflammatorischen Ereignis, Tumoren, insbesondere Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, atheromatösen Plaques, Abstoßung eines Gewebe- oder Organ-Transplantats, Abstoßung einer Gewebeverpflanzung, Schlaganfall, Psoriasis, Multipler Sklerose oder Demyelinisierungsprozessen.
Das inflammatorische Ereignis tritt insbesondere bei rheumatoider Arthritis, bei atheromatösen Plaques, bei Tumoren, insbesondere bei Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, nach Gewebe- oder Organ-Transplantation oder nach Gewebe-Verpflanzung auf.
Besonders geeignet sind die Metallionenkomplexe zur Diagnose von Tumoren, insbesondere von Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Metastasen davon, bevorzugt aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon, stärker bevorzugt aus Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon.
Bevorzugt werden die Tumor-Metastasen in den Lymphknoten, insbesondere in Sentinel-Lymphknoten, diagnostiziert.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der hierin beschriebene Metallionenkomplex frei von Gadolinium und/oder Mangan.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Metallionenkomplex, umfassend einen Eisenpartikel und eine organische Hülle aus mindestens einem Kohlenhydrat, insbesondere Sucrose oder Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether, verwendet (als Kontrastmittel und in einem der erfindungsgemäßen Verfahren), um Tumore, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie, und Metastasen davon, stärker bevorzugt Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon und am stärksten bevorzugt Mammakarzinom und Metastasen davon, insbesondere Metastasen in Lymphknoten, darzustellen oder zu diagnostizieren.
in einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Metallionenkomplex, umfassend einen Eisenpartikel und eine organische Hülle aus mindestens einem Kohlenhydrat, insbesondere Sucrose oder Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether, verwendet (als Kontrastmittel und in einem der erfindungsgemäßen Verfahren), um Metastasen von Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom und Leukämie, stärker bevorzugt Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom und Peniskarzinom und am stärksten bevorzugt von Mammakarzinom, insbesondere in Lymphknoten, darzustellen oder zu diagnostizieren.
Die folgenden Aspekte sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung:

1. Verwendung eines Metallionenkomplexes, umfassend mindestens einen Eisenkern und mindestens eine organische Hülle, als Kontrastmittel.
2. Verwendung nach Punkt 1, wobei der Eisenkern mindestens ein Eisenion und/oder mindestens ein Partikel, umfassend Eisenionen, ist.
3. Verwendung nach einem der Punkte 1 oder 2, wobei das Eisenion in Form von Fe(II) oder Fe(III) vorliegt.
4. Verwendung nach einem der Punkte 2 oder 3, wobei der Partikel, umfassend Eisenionen, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Eisenoxid-, einem Eisenhydroxid-, einem Eisenoxyhydroxid-Partikel und Kombinationen davon.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei die organische Hülle den Eisenkern durch ionische, elektrostatische, koordinative und/oder polar kovalente Wechselwirkungen, Wasserstoffbrückenbindung und/oder van-der-Waals-Kräfte koordiniert.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei die organische Hülle mindestens ein Ligand oder ein Überzug ist.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei die organische Hülle mindestens eine organische Verbindung umfasst, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenhydrat, einer Carbonsäure, einem Carboxylat, wie Citrat, einem Carbonsäureester, einem Polyol, wie Sorbitol oder Polyethylenglycol (PEG), einem Protein, einem Liposom und Kombinationen davon.
8. Verwendung nach Punkt 7, wobei das Kohlenhydrat ein Monosaccharid, Disaccharid oder Polysaccharid ist, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Polyglucose, Gluconat, Sucrose, Maltose, Isomaltose, Carboxymaltose, Dextran, Carboxydextran, Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether und Stärke.
9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei der Durchmesser d₅₀ des Metallionenkomplexes zwischen 0,01 und 500 nm, bevorzugt zwischen 1 und 150 nm, stärker bevorzugt zwischen 7 und 10 nm, zwischen 10 und 50 nm oder zwischen 50 und 150 nm liegt.
10. Verwendung nach einem der Punkte 1 bis 9, wobei der Metallionenkomplex ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Sucrose-Hülle (Venofer^®, Ferrologic^® oder FerMed^®), einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Carboxymaltose-Hülle (Ferinject^®), einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Isomaltosid-Hülle (MonoFer^®) und einem Eisen(II/III)oxid-Kern mit einer Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether-Hülle (ferumoxytol), stärker bevorzugt einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Sucrose-Hülle (Venofer^®, Ferrologic^® oder FerMed^®) und einem Eisen(II/III)oxid-Kern mit einer Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether-Hülle (ferumoxytol).
11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei der Metallionenkomplex in einem flüssigen Medium gelöst oder suspendiert ist.
12. Verwendung nach Punkt 11, wobei die Konzentration an Eisen mindestens 2 mg Eisen/ml, bevorzugt zwischen 2 mg Eisen/ml und 100 mg Eisen/ml, stärker bevorzugt zwischen 10 mg Eisen/ml und 50 mg Eisen/ml, ist.
13. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei der Metallionenkomplex in einer Dosierung von zwischen 10 mg und 2000 mg Eisen pro Tag, bevorzugt zwischen 50 mg und 500 mg Eisen pro Tag, stärker bevorzugt zwischen 100 mg und 200 mg Eisen pro Tag, verabreicht wird.
14. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte als positives Kontrastmittel (T2 Kontrastmittel) oder als negatives Kontrastmittel (T1 Kontrastmittel).
15. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte in der Bildgebung, wie z. B. Magnet-Partikel-Imaging (MPI) oder Magnet-Resonanz-Imaging (MRI), bevorzugt Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) oder Magnet-Resonanz-Angiographie (MR-Angiographie, MRA).
16. Verwendung nach Punkt 15, wobei MRT mit anderen Techniken, wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET), kombiniert wird.
17. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte zur Bildgebung eines menschlichen oder tierischen Körpers oder von mindestens einem Teil davon, wie beispielsweise von Gewebe, insbesondere entzündetem Gewebe, einem Organ, insbesondere Lymphknoten, Leber, Niere, Gehirn, Tumoren, insbesondere Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen oder einer Körperflüssigkeit, wie z. B. Blut oder zerebrospinale Flüssigkeit.
18. Verwendung nach einem der vorhergehenden Punkte zur Bildgebung eines aktiven inflammatorischen Ereignisses, bevorzugt bei rheumatoider Arthritis, bei atheromatösen Plaques, bei Tumoren, insbesondere bei Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, nach Gewebe- oder Organ-Transplantation oder nach Gewebe-Verpflanzung.
19. Verfahren nach einem der Punkte 17 oder 18, wobei die Tumore ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Metastasen davon, bevorzugt aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon, stärker bevorzugt aus Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon.
20. Verfahren zur Erzeugung eines Bildes von einem Teil, einem Organ, einem Gewebe oder einer Körperflüssigkeit eines menschlichen oder tierischen Körpers, umfassend die Schritte (i) Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einem Metallionenkomplex, der mindestens einen Eisenkern und mindestens eine organische Hülle, wie in einem der Punkte 1 bis 13 definiert, umfasst, und (ii) Messen von Signalen, insbesondere von Relaxationszeiten.
21. Verfahren nach Punkt 20, wobei Schritt (ii) das Messen einer Spin-Gitter-Relaxationszeit (T1) oder einer Spin-Spin-Relaxationszeit (T2) umfasst.
22. Verfahren nach Punkt 20 oder 21, wobei Schritt (ii) das Messen von Signalen mittels Magnet-Partikel-Imaging (MPI) oder Magnet-Resonanz-Imaging (MRI), bevorzugt Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) oder Magnet-Resonanz-Angiographie (MR-Angiographie, MRA), umfasst.
23. Verfahren nach Punkt 22, wobei MRT mit anderen Techniken, wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET), kombiniert ist.
24. Verfahren nach einem der Punkte 20 bis 23, wobei Gewebe, insbesondere entzündetes Gewebe, ein Organ, insbesondere Lymphknoten, Leber, Niere, Gehirn, ein Tumor, insbesondere ein Primär-Tumor oder Tumor-Metastasen, oder eine Körperflüssigkeit, wie z. B. Blut oder zerebrospinale Flüssigkeit, dargestellt wird.
25. Verfahren nach einem der Punkte 20 bis 24, wobei ein inflammatorisches Ereignis bevorzugt bei rheumatoider Arthritis, bei atheromatösen Plaques, bei Tumoren, insbesondere bei Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, nach Gewebe- oder Organ-Transplantation oder nach Gewebe-Verpflanzung dargestellt wird.
26. Verfahren nach einem der Punkte 20 bis 25, wobei Tumor-Metastasen in Lymphknoten, bevorzugt in Sentinel-Lymphknoten, dargestellt werden.
27. Verfahren nach einem der Punkte 24–26, wobei die Tumore ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Metastasen davon, bevorzugt aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon, stärker bevorzugt aus Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon.
28. Verfahren für die Diagnose eines Tumors, insbesondere eines Primär-Tumors oder von Tumor-Metastasen, oder eines aktiven inflammatorischen Ereignisses unter Verwendung eines Metallionenkomplexes, umfassend mindestens einen Eisenkern und mindestens eine organische Hülle, wie in einem der Punkte 1 bis 13 definiert, als Kontrastmittel.
29. Verfahren nach Punkt 28, wobei das inflammatorische Ereignis bei rheumatoider Arthritis, bei atheromatösen Plaques, bei Tumoren, insbesondere bei Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, nach Gewebe- oder Organ-Transplantation oder nach Gewebe-Verpflanzung auftritt.
30. Verfahren nach einem der Punkte 28–29 für die Diagnose von Tumor-Metastasen in Lymphknoten, bevorzugt in Sentinel-Lymphknoten.
31. Verfahren nach einem der Punkte 28–30, wobei die Tumore ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Metastasen davon, bevorzugt aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon, stärker bevorzugt aus Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon.
32. Metallionenkomplex, wie in einem der Punkte 1–13 definiert, zur Verwendung in einem Diagnostizierverfahren in vivo von einem inflammatorischen Ereignis, Tumoren, insbesondere Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, atheromatösen Plaques, Abstoßung eines Gewebe- oder Organ-Transplantats, Abstoßung einer Gewebeverpflanzung, Schlaganfall, Psoriasis, Multipler Sklerose oder Demyelinisierungsprozessen.
33. Metallionenkomplex zur Verwendung nach Punkt 32, wobei das inflammatorische Ereignis bei rheumatoider Arthritis, bei atheromatösen Plaques, bei Tumoren, insbesondere bei Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, nach Gewebe- oder Organ-Transplantation oder nach Gewebe-Verpflanzung auftritt.
34. Metallionenkomplex zur Verwendung nach einem der Punkte 32 oder 33, wobei die Tumor-Metastasen in Lymphknoten, bevorzugt in Sentinel-Lymphknoten, diagnostiziert werden.
35. Metallionenkomplex nach einem der Punkte 32–34, wobei die Tumore ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Metastasen davon, bevorzugt aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon, stärker bevorzugt aus Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom und Metastasen davon.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

Taupitz M. et al., 2003, Fortschr Röntgenstr 175: 752–765 [0006]

Claims

Verwendung eines Metallionenkomplexes, umfassend mindestens einen Eisenkern und mindestens eine organische Hülle, als Kontrastmittel, wobei der Eisenkern bevorzugt mindestens ein Eisenion und/oder mindestens ein Partikel, umfassend Eisenionen, ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Partikel, umfassend Eisenionen, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Eisenoxid-, einem Eisenhydroxid-, einem Eisenoxyhydroxid-Partikel und Kombinationen davon.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die organische Hülle mindestens eine organische Verbindung umfasst, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenhydrat, einer Carbonsäure, einem Carboxylat, wie Citrat, einem Carbonsäureester, einem Polyol, wie Sorbitol oder Polyethylenglycol (PEG), einem Protein wie Albumin, einem Liposom und Kombinationen davon.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Durchmesser d₅₀ des Metallionenkomplexes zwischen 0,01 und 500 nm, bevorzugt zwischen 1 und 150 nm, stärker bevorzugt zwischen 7 und 10 nm, zwischen 10 und 50 nm oder zwischen 50 und 150 nm liegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Metallionenkomplex ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Sucrose-Hülle (Venofer^®, Ferrologic^® oder FerMed^®), einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Carboxymaltose-Hülle (Ferinject^®), einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Isomaltosid-Hülle (MonoFer^®) und einem Eisen(II/III)oxid-Kern mit einer Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether-Hülle (ferumoxytol), stärker bevorzugt einem Eisen(III)hydroxid-Kern mit einer Sucrose-Hülle (Venofer^®, Ferrologic^® oder FerMed^®) und einem Eisen(II/III)oxid-Kern mit einer Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether-Hülle (ferumoxytol).
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Metallionenkomplex in einem flüssigen Medium gelöst oder suspendiert ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in der Bildgebung, wie z. B. Magnet-Partikel-Imaging (MPI) oder Magnet-Resonanz-Imaging (MRI), bevorzugt Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) oder Magnet-Resonanz-Angiographie (MR-Angiographie, MRA), wobei MRT optional mit anderen Techniken, wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET), kombiniert wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Bildgebung eines menschlichen oder tierischen Körpers oder von mindestens einem Teil davon, wie beispielsweise von Gewebe, insbesondere entzündetem Gewebe, einem Organ, insbesondere Lymphknoten, Leber, Niere, Gehirn, Tumoren oder einer Körperflüssigkeit, oder zur Bildgebung eines aktiven inflammatorischen Ereignisses, bevorzugt bei rheumatoider Arthritis, bei atheromatösen Plaques, bei Tumoren, insbesondere bei Primär-Tumoren oder Tumor-Metastasen, nach Gewebe- oder Organ-Transplantation oder nach Gewebe-Verpflanzung, wobei die Tumore insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Analkarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Metastasen davon.
Metallionenkomplex, wie in einem der Ansprüche 1–6 definiert, zur Verwendung in einem Diagnostizierverfahren in vivo von einem inflammatorischen Ereignis, Tumoren, atheromatösen Plaques, Abstoßung eines Gewebe- oder Organ-Transplantats, Abstoßung einer Gewebeverpflanzung, Schlaganfall, Psoriasis, Multipler Sklerose oder Demyelinisierungsprozessen, wobei die Tumore insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, Anakarzinom, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Halskarzinom, Lungenkarzinom, Sarkomen, Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Metastasen davon.