DE69827263T2 - Kontrastmittelverstärkte magnetresonanzbildgebung der perfusion von gewebe - Google Patents

Description

• Diese Erfindung bezieht sich auf Magnetresonanzbildgebung, insbesondere auf eine Verwendung der Magnetresonanzbildgebung beim Messen der Gewebeperfusion.
• Messungen der Herzperfusion, insbesondere, um die Blutversorgung des Myokards zu bewerten, sind von Bedeutung beim Beurteilen, ob Patienten wegen einer niedrigen Perfusion in Gefahr sind und ob sie von präventiven(r) Verfahren und/oder Behandlung profitieren können. Derartige Messungen werden gegenwärtig typischerweise unter Verwenden von Radiosisotop-Bildgebungstechniken, wie Szintigraphie, Positronenemissionstomographie oder Single Photon Emission Computed Tomography ausgeführt; diese Techniken beinhalten alle die Injektion von radioaktiven Substanzen, mit möglichen Sicherheitsrisiken sowohl für die Patienten als auch für das medizinische Personal. Es gibt dem gemäß ein anhaltendes Interesse für die Entwicklung von Techniken, die weniger invasiv sind und Strahlungsexposition vermeiden.
• Perfusionsmessungen in Bezug auf andere Organe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Nieren, und auf Tumorgewebe sind auch von klinischem Wert, z.B. für diagnostische Zwecke.
• Die Verwendung von Magnetresonanz(MR)-Bildgebung in Perfusionsstudien erhielt beträchtliche Aufmerksamkeit, insbesondere mit der Entwicklung schneller und ultraschneller MR-Bildgebungstechniken, wie Schnelle (oder Turbo-) Spinecho-Bildgebung, Gradienten-Echo-Bildgebung, Schnelle Gradient-Recalled-Echo-Bildgebung, Echo-Planar-Bildgebung und Ultraschnelle Gradienten-Echo-Bildgebung, die die kontrastmittelverstärkte dynamische Bildgebung vereinfachen.
• So berichten beispielsweise Nelson et al. in Topics in Magnetic Resonance Imaging 7(3), Seiten 124-136 (1995) eine Verwendung von dynamischer kontrastverstärkter Bildgebung des ersten Durchgangs, die auf eine intravenöse Bolus-Injektion von MR-Kontrastmitteln folgt, bei der Beurteilung der cerebralen Perfusion. Es wird angegeben, dass Studien des ersten Durchgangs auf der Beobachtung von kombinierten T₂- und Suszeptibilitätseffekten (d.h. T₂*-Effekten) beruhen, so dass die cerebrale Perfusion mit einer Abnahme in der Signalintensität korreliert. Dieser Effekt kann unter Verwenden eines T₂*-Suszeptibilitäts-Kontrastmittels, wie ein Dysprosiumchelat, oder durch Aufnehmen von T₂- oder T₂*-gewichteten Scans unter Verwenden eines überwiegend positiven Kontrastmittels, wie ein Gadoliniumchelat, beobachtet werden.
• Kuhl et al. in Radiology 202(1), Seiten 87-95 (1997) beschreiben eine Verwendung von T₂*-gewichteter dynamischer Perfusionsbildgebung der ersten Durchgangs in differenzierenden benignen und malignen Brusttumoren, mit einer Bolus-Injektion eines Gadoliniumchelats. Es waren keine Perfusionseffekte in gesundem Brustparenchym detektierbar und keine oder nur geringe Effekte wurden in Fibroadenomen gesehen, wohingegen ein starker Suszeptibilitäts-vermittelter Signalverlust in Bezug auf maligne Brusttumoren beobachtet wurde, möglicherweise als das Ergebnis eines gestiegenen Flussvolumens und/oder eines gestiegenen Kapillarflusses. Herkömmliche T₁-gewichtete dynamische Bildgebung unterschied in vielen Fällen nicht zwischen malignen Tumoren und Fibroadenomen.
• In einem Überblick mit dem Titel „Concepts of Myocardial Perfusion Imaging in Magnetic Resonance Imaging" in Magnetic Resonance Quarterly 10(4), Seiten 249-286 (1994), dokumentieren Wilke et al., dass MR-Erstdurchgangs-Techniken unter Verwenden von Gadoliniumchelaten für eine qualitative Beurteilung der Myokardperfusion in Patienten in Ruhe und während pharmakologischer Belastung, z.B. induziert durch eine Verabreichung von Dipyridamol, verwendet wurden, und bemerken, dass derartige Techniken beim Erhalten quantitativer Information über regionalen Myokard-Blutfluss und -volumen nützlich sein können. Erstdurchgangs-Bildgebung unter Verwenden von Gadoliniumchelaten und T₁-gewichteten Bildgebungssequen zen, z.B. einer ultraschnellen T₁-gewichteten Turbo-Flash-Sequenz mit einer Repetitionsszeit (TR) von 5,9 ms, Echozeit (TE) von 3 ms und Flip Angle (α) 9-15°, wird beschrieben. Die Verwendung von beschichteten Eisenoxidteilchen als T₁-Blutspeichermittel bei kleinen Dosierungen (d.h. niedrigen Konzentrationen) und als T₂*-Suszeptibilitätsmittel bei höheren Dosierungen und Konzentrationen wird auch diskutiert, aber es gibt keinen Vorschlag von Erstdurchgangsanwendungen derartiger Kontrastmittel. Ein Nachteil von existierenden Erstdurchgangs-MR-Techniken unter Verwenden extrazellulärer (und bevorzug intravaskulärer) Gadoliniumchelate und schnellen T₁-gewichteten Sequenzen, z.B. in Herzperfusions-Bildgebung, ist, dass der relativ niedrige Kontrasteffekt derartiger Mittel es schwierig machen kann, unzweideutig den ersten Durchgang des Kontrastmittels zu identifizieren. Die Verwendung von Kontrastmitteln in T₁-gewichteter Erstdurchgangs-Bildgebung ist in Radiology 1997 Aug; 204 (2):373-84 beschrieben.
• Während dies in gewissem Maße durch Verwenden von T₂*-gewichteten Bildgebungssequenzen und extrazellulären/intravaskulären, auf Gadolinium oder, bevorzugter, auf Dysprosium basierenden Kontrastmitteln bewältigt werden kann, beschränkt der Verlust in der Zeitauflösung, der durch die unvermeidliche Notwendigkeit für längere TEs in der T₂*-gewichteten Bildgebung herbeigeführt wird, stark die Anzahl von Bildstücken, die erhalten werden können, und kann zu beträchlichen und inakzeptablen Bewegungsartefakten in Herzbildern führen.
• Außerdem sind existierende Erstdurchgangs-Verfahren nicht einfach mit dualen Testverfahren kompatibel, wie sie benötigt werden, um Herzperfusionsdaten (i) in Ruhe und (ii) während oder nach einer Belastung zu erhalten, da Restkontrastmittel von der anfänglichen Bolus-Injektion den Effekt einer zweiten Bolus-Injektion, die zum Erzeugen einer weiteren Erstdurchgangs-Antwort beabsichtigt ist, überfluten kann.
• In Proc. of the ISMRM, 1997, Seite 1591 wurde die enge Abhängigkeit von Gd-DTPA in Ratten unter Verwenden einer T₁-gewichteten Bildgebungssequenz studiert. Bei höheren als klinischen Konzentrationen zeigten Bilder, die gleich nach der Injektion von Gd-DTPA aufgenommen wurden, eine Signalabnahme aufgrund des T₂*-Effektes, die einer positiven Signalverstärkungsphase vorausging.
• Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass effektive Erstdurchgangs-Perfusions-Bildgebung auf eine Bolus-Injektion eines Kontrastmittels folgend erreicht werden kann, das simultane T₁- und T₂*-Effekte bei der eingesetzten Bilderzeugungsprozedur (einschließlich der Kontrastmitteldosierung und -konzentration) zeigt. Ein derartiges Mittel kann dem gemäß sowohl als ein T₁-Mittel, als auch als ein T₂-Mittel unter ähnlichen Dosierungs- und Bildgebungsbedingungen, wie sie typischerweise für herkömmliche T₁-Mittel und T₁-gewichteter Bildgebung verwendet werden können, fungieren. Daher wird für einen konzentrierten Bolus während seines ersten Durchgangs durch vaskularisiertes Gewebe eine Abnahme der Signalintensität beobachtet aufgrund der kurzen T₂ für den konzentrierten Bolus wie auch des großen zusätzlichen T₂*-Effektes, der auf den Einschluss des Mittels in dem extrazellulären Raum innerhalb der Vaskulatur zurückzuführen ist. Aufgrund der magnetischen Charakteristika des Kontrastmittels ist diese Signalabnahme in einer T₁-gewichteten Bildgebungssequenz beobachtbar und gibt ein Anzeichen oder ein Maß für die Geschwindigkeit der Gewebe/Organperfusion. Nachfolgende Verdünnung des Kontrastmittels im ganzen Blutspeicher verringert danach die T₂- und T₂*-Effekte, wobei dem T₁-Effekt ermöglicht wird zu dominieren, was zu einem Anstieg in der Signalintensität führt, was es erlaubt, ein Gesamtbild des/der Gewebes/Organe von Interesse zu erhalten. Eine derartige Verwendung einer T₁-gewichteten Bildgebungssequenz, um sowohl T₂*- als auch T₁-Effekte zu visualisieren, ist darin vorteilhaft, dass die kurze TEs-Charakteristik der T₁-gewichteten Bildgebung eine maximale Zeitauflösung und ein minimales Bewegungsartefakt in den resultierenden Bildern sichert.
• Daher wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verwendung wie in Anspruch 1 definiert bereitgestellt.
• Die Erfindung ist besonders geeignet für die Herzbildgebung und die Messung der Myokardperfusion, kann aber auch bei zum Beispiel der Messung der renalen Perfusion und der Tumorperfusion genutzt werden.
• Um das erwünschte Gleichgewicht der T₁- und T₂*-Effekte zu erzeugen, besitzt das Kontrastmittel erwünschterweise ein großes magnetisches Moment (z.B. größer als 1000 Bohr-Magneton, bevorzugt größer als 5000 Bohr-Magneton), und ein kleines r₂/r₁-Verhältnis (wo r₁ und r₂ die T₁- bzw. T₂-Relaxivitäten sind), z.B. weniger als 3, bevorzugt weniger als 2 (wie bei 0,5 T und 40°C gemessen). Die r₁-Relaxivität sollte auch relativ hoch sein und kann vorteilhafterweise mindestens 10 mM^–1s^–1, bevorzugt mindestens 15 mM^–1s^–1 sein (wie gemessen bei 0,5 T und 40°C), wobei die mM-Konzentration die Gesamtkonzentration des Metallions betrifft. Kontrastmittel, wie Dysprosiumchelate, sind allgemein ungeeignet aufgrund ihres Mangels an einem signifikanten T₁-Effekt, während Kontrastmittel, wie Gadoliniumchelate dazu neigen, unangemessene Suszeptibilitätseffekte bei normalen Dosierungen, Magnetfeldern, etc., zu erzeugen.
• Kontrastmittel für die Verwendung in dem vorliegenden Verfahren sind parenteral verabreichbare superparamagnetische, ferrimagnetische oder ferromagnetische Teilchen (im Folgenden als „magnetische Teilchen" bezeichnet), zum Beispiel wie beschrieben in US-A-4904479, US-A-5160725, US-A-5464696, WO-A-9421240, WO-A-9609840 und WO-A-9725073.
• Die magnetischen Teilchen können vorteilhafterweise magnetische Eisenoxidverbindungen der Formel (M^IIO)_n (M^III ₂O₃) umfassen (wobei M^II und M^III Übergangs- oder Lanthanidmetalle im Valenzzustand II bzw. III sind, mindestens eines von ihnen Fe ist, und n Null oder eine positive Zahl ist), bevorzugt der Formel (M^IIO)_n Fe₂O₃ (M^III ₂O₃)_m (wobei M^II ein zweiwertiges Metall ist, wie Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr oder Cu; M^III ein dreiwertiges Metall ist, wie Al, Yb, Y, Mn, Cr und ein Lanthanid; und n und m jeweils Null oder eine positive Zahl sind). Besonders bevorzugte magnetische Teilchen umfassen Eisenoxidverbindungen der Formel (FeO)_n Fe₂O₃ (wobei n im Bereich 0 und 1 liegt), als typisches Beispiel dient Maghemit (γ-FeO₃) und Magnetit (Fe₃O₄) oder Mischungen davon.
• Derartige magnetische Teilchen umfassen allgemein zusätzlich ein oder mehrere Beschichtungsmaterialien, wie Proteine, Lipide, Polysaccharide oder synthetische Polymere, die dazu dienen, ihre Aufnahme durch das retikuloendotheliale System zu verzögern und so ihre Verweilzeit im Blutspeicher verlängern. Die Verwendung zusammengesetzter Nanoteilchen, die einen superparamagnetischen Eisenoxidkern umfassen, der mit einer oxidativ gespaltenen Stärkebeschichtung zusammen mit einem funktionalisierten Polyalkylenoxid versehen sind, z.B. einem Methoxypolyethylenglycolphosphat, hergestellt wie in WO-A-9725073 beschrieben, ist besonders bevorzugt. Derartige Mittel können einfach in Konzentrationen von 1 bis 75 mg Fe/ml, z.B. 20 bis 40 mg Fe/ml verabreicht werden, z.B., um eine Gesamtdosierung von 0,05 bis 15 mg Fe/kg zu ergeben, wie zum Beispiel 0,1 bis 8 mg Fe/kg.
• Eine Bolus-Verabreichung wird typischerweise eine schnelle (z.B. 1-5 Sekunden) Injektion eines Volumens von 1 bis 10 ml der Kontrastmittellösung beinhalten.
• Die T₁-gewichtete Bildgebungsprozedur ist bevorzugt ein schnelles oder ultraschnelles Verfahren mit TE weniger als 10 ms, bevorzugt weniger als 5 ms, z.B. 2 oder 3 ms.
• Repräsentative Bildgebungsverfahren umfassen schnelle und ultraschnelle Gradienten-Echo-Sequenzen und Echo-Planar-Bildgebung.
• Ein Vorteil des Verfahrens der Erfindung ist, dass es sich selbst einfach für die sukzessiven Bestimmungen der Myokardperfusion zur Verfügung stellt, da der Konzentrations-bezogene T₂*-Effekt des ersten Durchgangs einer zweiten Bolus-Injektion des Kontrastmittels, durch geeignete Wahl der Boluskonzentration etc., so angeornet werden kann, dass er den T₁-Effekt des Kontrastmittels, das von einer ersten Injektion verbleibt, übertrifft. Dies erlaubt dem gemäß eine wiederholte Perfusions-Bildgebung von Subjekten während der Ruhe und während oder nach physischer oder pharmakologischer Belastung.
• Das folgende nicht beschränkende Beispiel dient dazu, die Erfindung zu veranschaulichen.
• Beispiel
• Suspensionen von Methoxy-PEG-phosphat-beschichteten, magnetischen Eisenoxidteilchen, die wie in Beispiel 12 der WO-A-9725073 beschrieben hergestellt waren, bei Dosierungen von 2,5 und 4 mg Fe/kg, wurden intravenös in die antekubitale Vene freiwilliger Patienten injiziert. Die injizierten Volumina und Injektionsgeschwindigkeiten lagen in den Bereichen von 2,5 bis 10 ml, beziehungsweise 0,5-3 ml/s. Allen Injektionen folgte eine intravenöse Spülung mit 20 ml Salzlösung bei einer Injektionsgeschwindigkeit von 2 ml/s.
• Eine 2D-Stück wurde auf einer Kurzachsenansicht des Myokards positioniert. Der Scan war ein RF-spoiled Gradienten-Echo mit TR/TE/Flip 7,7/2,6/15. Die Feldstärke betrug 1,5 T, die Stückdicke betrug 10 mm und das Bildfeld betrug 400 mm. Die Auflösung betrug 256 × 128 mit einem rechteckigen Bildfeld von 60 %, was 77 phasenkodierende Schritte für jedes Bild ergab. Die Scanzeit für jedes Bild betrug ungefähr 600 ms. Die Bandbreite betrug 299 Hz/Pixel. Alle Bilder wurden unter Verwenden der Körperspule für die Transmission und einer 17cm-Oberflächenspule zum Empfangen aufgenommen. Der Scan lief als ein ECG-getriggerter dynamischer Scan, der ein Bild pro Herzzyklus ergab, mit der Anzahl der Bilder varriierend von 30 bis 50; die Triggerverzögerung wurde auf die maximal mögliche gesetzt, abhängig von der Herzfrequenz der Freiwilligen, und der Scan wurde zur gleichen Zeit wie die Injektion des Kontrastmittels gestartet. Ein Bereich von Interesse wurde im Myokard aufgezeichnet, wo die Signalintensität für jedes Bild gemessen wurde.
• Alle Injektionen ergaben einen Signalabfall während des ersten Durchgangs des Kontrastmittels_; wobei der Effekt besonders ausgeprägt bei der 4 mg/kg-Dosierung war. Der T₂*-Effekt konnte mit einer Echozeit so kurz wie 2,6 ms gemessen werden.

Claims (12)

1. Verwendung eines parenteral verabreichbaren partikelförmigen superparamagnetischen, ferrimagnetischen oder ferromagnetischen Magnetresonanzbildgebungs-Kontrastmittels für die Herstellung eines Kontrastmediums zur Verwendung in einem Verfahren zur kontrastmittelverstärkten Magnetresonanzbildgebung der Perfusion in vaskularisiertem Gewebe eines menschlichen Körpers, bei der ein eine kontrastverstärkende Menge eines Magnetresonanzbildgebungs-Kontrastmittels enthaltender Bolus in das vaskuläre System des Körpers verabreicht wird und der Körper einer vorwiegend T₁-gewichteten Magnetresonanzbildgebungs-Prozedur unterzogen wird, wodurch für den ersten Durchgang des Kontrastmittel-Bolus durch das betreffende Gewebe repräsentative Signale oder Bilder erzeugt werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Bilderzeugungsprozedur benutzt wird, um: (a) den ersten Durchgang des Kontrastmittel-Bolus durch das Gewebe mit Hilfe seines T₂*-Signalschwächungseffekts zu visualisieren, und (b) ein T₁-gewichtetes kontrastmittelverstärktes Bild des Gewebes zu erhalten, und dadurch, dass das Kontrastmittel simultane bestimmbare T₁- und T₂*-reduzierende Effekte bei der Bilderzeugungsprozedur zeigen kann, wobei das Überwiegen eines Effekts in bezug auf den anderen von der örtlichen Konzentration des Kontrastmittels abhängt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Kontrastmittel ein magnetisches Moment aufweist, das größer als 1000 Bohr-Magneton ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Kontrastmittel ein magnetisches Moment aufweist, das größer als 5000 Bohr-Magneton ist.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Kontrastmittel ein r₂/r₁-Verhältnis von weniger als 3, gemessen bei 0,5 T und 40°C, hat, wobei r₁ und r₂ die T₁- bzw. T₂-Relaxivität bedeuten.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Verhältnis kleiner als 2 ist.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Kontrastmittel einen r₁-Wert von mindestens 10 mM^–1s^–1, gemessen bei 0,5 T und 40°C, hat, wobei r₁ die T₁-Relaxivität ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der r₁-Wert mindestens 15 mM^–1s^–1 beträgt.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bolus-Verabreichung mit einer schnellen Injektion eines Volumens von 1 bis 10 ml des das Kontrastmittel enthaltenden Kontrastmediums verbunden ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1 bis 8, wobei das Kontrastmittel magnetische Teilchen sind, die magnetische Eisenoxidverbindungen der Formel (M^IIO)_n (M^III ₂O₃) umfassen, wobei M^II und M^III Übergangs- oder Lanthanidmetalle im Valenzzustand II bzw. III sind und mindestens eines der Metalle M^II und M^III Eisen und n Null oder eine positive Zahl ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die magnetischen Teilchen magnetische Eisenoxidverbindungen der Formel (M^IIO)_n Fe₂O₃ (M^III ₂O₃)_m umfassen, wobei M^II ein zweiwertiges Metall ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr und Cu umfasst, M^III ein dreiwertiges Metall ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die Al, Yb, Y, Mn, Cr und die Lanthaniden umfasst, und n und m jeweils Null oder eine positive Zahl sind.
11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die magnetischen Teilchen Eisenoxidverbindungen der Formel (FeO)_n Fe₂O₃ umfassen, wobei n im Bereich 0 und 1 liegt.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei die magnetischen Teilchen zusätzlich ein oder mehrere Beschichtungsmaterialien aufweisen und die Beschichtungsmaterialien aus der Gruppe ausgewählt werden, die Proteine, Lipide, Polysaccharide und synthetische Polymere umfasst.