KR20010022471A - 조영제로 향상된 조직 관류의 자기 공명 영상화 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 대비를 향상시키는 양의 자기 공명 영상화 조영제를 포함하는 볼러스를 사람 또는 사람이 아닌 동물체의 맥관계내에 투여하고, 이를 자기 공명 영상화하여 목적하는 조직을 통한 상기 조영제 볼러스의 1차 통과를 나타내는 신호 또는 영상을 발생시키는, 상기 사람 또는 동물의 맥관 조직내 관류를 자기 공명 영상화하는 방법에 있어서, (i) 상기 조영제가 사용되는 영상화 과정중에 동시적이며, 측정가능한 T₁및 T₂ ^*감소 효과를 나타낼 수 있고, (ii) T₁-가중된 영상화 과정을 이용하여 (a) T₂ ^*효과 감소의 신호에 의해 상기 조직을 통한 상기 조영제 볼러스의 1차 통과를 가시화하고 (b) 조영제에 의해 향상되고 T₁-가중된 상기 조직의 영상을 얻는 것을 특징으로 하는, 조영제로 향상된 맥관 조직 관류의 자기 공명 영상화 방법에 관한 것이다.

Description

조영제로 향상된 조직 관류의 자기 공명 영상화 방법 {Contrast Agent-Enhanced Magnetic Resonance Imaging of Tissue Perfusion}

본 발명은 자기 공명 영상화, 특히, 조직 관류를 측정하는데 있어서 자기 공명 촬영술의 용도에 관한 것이다.

심장 관류의 측정, 특히 심근층으로 혈액 공급을 평가하는 것은 환자가 낮은 관류로 인해 위험한 상태에 있는지 또한 예방법 및(또는) 치료가 유익할 것인지를 평가하는데 중요하다. 현재, 그러한 측정은 통상 섬광사진술, 양전자 방출 단층촬영술 또는 단광자 방출 전산화 단층촬영술과 같은 방사성동위원소 영상화 기술을 사용하여 수행되며, 이러한 기술은 모두 방사능 물질을 투입하는 것을 포함하여 환자 및 의료진 양쪽에 잠재적 안전 위험성을 갖는다. 따라서, 덜 위험하고 방사선 노출을 피하는 기술의 개발에 관심이 진행중이다.

또한, 신장 및 종양 조직을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 기관에 대한 관류 측정이 예를 들어 진단 목적으로 임상적인 가치가 있다.

관류 연구에서 자기 공명(MR) 영상화의 이용은 조영제에 의해 향상된 동영상화를 용이하게 하는, 고속(또는 터보) 스핀-에코 영상화, 구배-에코 영상화, 고속 구배 재생 에코 영상화, 에코-평면 영상화 및 초고속 구배-에코 영상화 기술과 같은 고속 및 초고속 자기 공명 영상화 기술의 개발에 특히 상당히 주목해왔다.

따라서, 예를 들어 문헌(Nelson et al., Topics in Magnetic Resonance Imaging 7(3), pp. 124-136(1995))은 대뇌 관류의 평가에서 자기 공명 조영제의 정맥내 볼러스(bolus) 주사를 한 뒤 조영제의 1차 통과 대비-향상된 동영상을 사용하는 것이 기재되어 있다. 1차 통과 연구는 T₂와 민감성의 조합된 효과(즉, T₂ ^*효과)의 관찰 결과에 따르며, 대뇌 관류는 신호 강도의 감소와 상관 관계가 있다. 이러한 효과는 디스프로슘 킬레이트와 같은 T₂ ^*민감성 조영제를 사용하거나 또는 가돌리늄 킬레이트와 같은 현저한 양성 조영제를 사용하여 T₂- 또는 T₂ ^*-가중된(weighted) 스캔을 기록함으로써 관찰될 수 있다.

문헌(Kuhl et al., Radiology 202(1), pp. 87-95(1997))에는 가돌리늄 킬레이트를 볼러스 주사하여, 양성 및 악성 유방 종양을 구별하는데 있어서 T₂ ^*-가중된 1차 통과 관류의 동영상을 사용하는 것이 개시되어 있다. 관류 효과는 건강한 유방 실질에서 검출될 수 없었고, 없거나 또는 미소한 효과가 섬유선종에서 보여진 반면에, 아마도 유량 증가 및(또는) 모세관 흐름의 증가의 결과인 강한 민감성-매개된 신호 손실이 악성 유방 종양에서 관찰되었다. 많은 경우, 통상적인 T₁-가중된 동영상화는 악성 종양과 섬유선종 사이를 구별하지 못했다.

문헌(Wilke et al., Magnetic Resonance Quarterly 10(4), pp. 249-286(1994))에서 "Concepts of Myocardial Perfusion Imaging in Magnetic Resonance Imaging"의 제목의 검토에서, 가돌리늄 킬레이트를 사용한 자기 공명의 1차 통과 기술이 평안한 상태 및 예를 들어 다이피리다몰의 투여로 인한 약물적인 스트레스를 받는 환자에서 심근 관류를 정성적으로 평가하는데 사용되어 왔고, 그러한 기술은 국소적 심근 혈액 흐름 및 부피에 대한 정량적인 정보를 얻는데 유용할 수 있다. 가돌리늄 킬레이트를 사용하는 1차 통과 영상화 및 T₁-가중된 영상화 순서, 예를 들어 반복 시간(TR) 5.9 ms, 반향 시간(TE) 3 ms 및 플립 각도(α) 9 내지 15°를 갖는 초고속 T₁-가중된 터보-플래쉬 순서가 기재되어 있다. 적은 투여량(즉, 낮은 농도)의 T₁혈액 저조(pool)제로서 및 높은 투여량 및 농도의 T₂ ^*민감제로서 코팅된 산화철 입자의 사용이 또한 설명되어 있으나, 그러한 조영제의 1차 통과 적용에는 제안된 것이 없다.

예를 들어, 심장 관류 영상화에서 세포외(및 바람직하게는 혈관내) 가돌리늄 킬레이트 및 고속 T₁-가중된 순서를 사용하는 현존하는 1차 통과 자기 공명 기술의 단점은 그러한 제제의 비교적 낮은 대비 효과가 조영제의 1차 통과를 명백하게 확인하는 것을 어렵게 할 수 있다는 것이다. 이는 T₂ ^*-가중된 영상화 순서 및 세포외/혈관내 가돌리늄- 또는 바람직하게는 디스프로슘- 기재로 한 조영제를 사용하여 어느 정도 극복될 수 있는 반면, T₂ ^*-가중된 영상화에서 더 긴 반향 시간에 대한 불가피한 필요에 의해 발생된 시간 해상도의 손실은, 얻을 수 있는 영상 슬라이스의 수를 심히 제한하고, 심장 영상에서 유의하며 바람직하지 않은 인공산물 운동을 초래할 수 있다.

더욱이, 초기 볼러스 주사로부터의 잔류 조영제가, 추가적인 1차 통과 반응을 발생시키기 위한 제2 볼러스 주사의 효과를 상실시킬 수 있기 때문에, 현 1차 통과 방법은 평안한 상태(i) 및 스트레스 동안 또는 후(ii)의 심장 관류 자료를 얻을 필요가 있는 이중 시험법과 쉽게 조화되지 않는다.

본 발명은 사용되는 (조영제 투여량 및 농도를 포함하여) 영상화 과정하에 동시적인 T₁및 T₂ ^*효과를 나타내는 조영제의 볼러스 주사에 이어서 효과적인 1차 통과 관류의 영상화가 달성될 수 있다는 발견에 기초로 하고 있다. 따라서, 그러한 조영제는 통상적인 T₁제제 및 T₁-가중된 영상화에 통상 사용될 수 있는 유사한 투여량 및 영상화 조건하에 T₁제제 및 T₂제제 양쪽으로서 작용할 수 있다. 따라서, 맥관 조직을 통한 볼러스의 1차 통과시, 볼러스에 대한 짧은 T₂뿐만 아니라 맥관계내의 세포외 공간에 조영제가 한정됨에 따라 발생하는 추가적인 큰 T₂ ^*효과로 인해 신호 강도의 감소가 관찰될 수 있다. 조영제의 자기 특성으로 인해, 이러한 신호 감소는 T₁-가중된 영상화 순서에서 관찰될 수 있으며, 조직/기관 관류 속도의 표시 또는 척도를 나타낸다. 그 후, 혈액 풀을 통한 조영제의 연속적인 희석은 T₂및 T₂ ^*효과를 감소시켜 T₁효과가 지배적이 되게 함으로써, 신호 강도를 증가시키고, 목적하는 조직/기관의 전체 영상을 얻게 한다. T₂ ^*및 T₁효과 모두를 가시화하기 위한 그러한 T₁-가중된 영상화 순서의 사용은, T₁-가중된 영상화의 짧은 반향 시간 특성이 최대 시간 해상도 및 생성된 영상에서 최소 운동의 인공산물을 확실히 하는 점에서 이점이 있다.

따라서, 본 발명에 한 측면에 따르면, 대비를 향상시키는 양의 자기 공명 영상화 조영제를 포함하는 볼러스를 사람 또는 사람이 아닌 동물체의 맥관계내에 투여하고, 이를 자기 공명 영상화하여 목적하는 조직을 통한 상기 조영제 볼러스의 1차 통과를 나타내는 신호 또는 영상을 발생시키는, 상기 사람 또는 동물의 맥관 조직내 관류를 자기 공명 영상화하는 방법에 있어서, (i) 상기 조영제가 사용되는 영상화 과정중에 동시적이며, 측정가능한 T₁및 T₂ ^*감소 효과를 나타낼 수 있고, (ii) T₁-가중된 영상화 과정을 이용하여 (a) T₂ ^*효과 감소의 신호에 의해 상기 조직을 통한 상기 조영제 볼러스의 1차 통과를 가시화하고 (b) 조영제에 의해 향상되고 T₁-가중된 상기 조직의 영상을 얻는 것을 특징으로 하는, 조영제로 향상된 맥관 조직 관류의 자기 공명 영상화 방법이 제공된다.

본 발명의 방법은 심장 영상화 및 심근 관류의 측정에 특히 적합하나, 또한, 예를 들어 직장 관류 및 종양 관류의 측정에 사용할 수 있다.

T₁및 T₂ ^*효과의 바람직한 균형을 얻기 위하여, 조영제는 바람직하게는 큰 자기 모멘트(예를 들어, 1000 보어 마그네톤보다 크고, 바람직하게는 5000 보어 마그네톤보다 큼), 및 작은 r₂/r₁비(식중, r₁및 r₂는 각각 T₁및 T₂완화도임), 예를 들어 3 미만, 바람직하게는 2 미만(0.5 T 및 40℃에서 측정됨)을 갖는다. 또한, r₁완화도는 비교적 높고, 유리하게는 10 mM^-1s^-1이상, 바람직하게는 15 mM^-1s^-1(0.5 T 및 40℃에서 측정됨)(mM 농도는 금속 이온의 총 농도에 대한 것임) 이상일 수 있다. 디스프로슘 킬레이트와 같은 조영제는 상당한 T₁효과의 결핍에 의해 일반적으로 부적합한 반면, 가돌리늄 킬레이트와 같은 조영제는 정상적인 투여량, 자기장 등에서 부적절한 민감성 효과를 일으키는 경향이 있다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 조영제는 예를 들어 US-A-4904479, US-A-5160725, US-A-5464696, WO-A-9421240, WO-A-9609840 및 WO-A-9725073에 기재된 바와 같이 경구 투여용의 초상자성, 준강자성, 강자성 입자(이후로는 "자기 입자"로서 언급됨)를 포함하며, 이 내용은 본원 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 조영제의 제조에서 자기 입자의 사용 자체는 본 발명의 추가적인 특징이다.

유리하게는, 자기 입자는 화학식 (M^IIO)_n(M^III ₂O₃)(식중, M^II및 M^III은 각각 2가 및 3가 상태의 전이 금속 또는 란타나이드 금속이고, 이들 중 한 개 이상은 Fe이고, n은 0 또는 양수임), 바람직하게는 화학식 (M^IIO)_nFe₂O₃(M^III ₂O₃)_m(식중, M^II는 Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr 또는 Cu와 같은 2가 금속이고; M^III은 Al, Yb, Y, Mn, Cr 또는 란타나이드와 같은 3가 금속이고; n 및 m은 각각 0 또는 양수임)의 자기 산화철 화합물을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 자기 입자는 마그헤마이트(Y-Fe₂O₃) 및 마그네타이트(Fe₃O₄) 또는 이들의 혼합물을 나타내는 화학식 (FeO)_nFe₂O₃(식중, n은 0 내지 1임)의 철 산화물을 포함한다.

이외에, 그러한 자기 입자는 일반적으로 세망내피계에 의한 흡수를 지연시켜 혈액 풀내에 체류 시간을 연장시키는데 제공되는 단백질, 지질, 다당류 또는 합성 중합체와 같은 1종 이상의 코팅 물질을 포함한다. WO-A-9725073에 기재된 바와 같이 제조된, 관능화 폴리알킬렌 옥시드, 예를 들면 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 포스페이트와 함께 산화적으로 결합된 전분 코팅이 제공된 초상자성 산화철 코어를 포함하는 나노입자 복합체의 사용이 특히 바람직하다. 그러한 제제는 0.05 내지 15 mg Fe/kg, 예를 들어 0.1 내지 8 mg Fe/kg의 전체 투여량에 해당하는 1 내지 75 mg Fe/ml, 예를 들어 20 내지 40 mg Fe/ml의 농도로 편리하게 투여될 수 있다.

통상적으로, 볼러스 투여는 1 내지 10 ml 부피의 조영제 용액을 신속히(예를 들어, 1 내지 5초) 주사하는 것을 포함한다.

T₁-가중된 영상화 과정은 바람직하게는 반향시간이 10 ms 미만, 바람직하게는 5 ms 미만, 예를 들어 2 또는 3 ms인 고속 또는 초고속 방법이다.

대표적인 영상화 방법은 고속 및 초고속 구배-에코 순서 및 에코-평면 영상화를 포함한다.

본 발명의 방법의 이점은 볼러스 농도 등의 적절한 선택에 의해 조영제의 제2 볼러스 주사의 1차 통과의 농도-관련 T₂ ^*효과가 제1 주사로 부터 잔류하는 조영제의 T₁효과를 능가하도록 될 수 있기 때문에 그 자체로 심근 관류의 연속적인 측정을 쉽게 할 수 있다는 것이다. 따라서, 이는 평안한 상태 동안, 및 물리적 또는 약리적 스트레스 동안 또는 후에 대상자의 반복된 관류 영상화를 할 수 있게 한다.

하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

WO-A-9725073의 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조된 메톡시 PEG 포스페이트-코팅된 자기 산화철 입자의 현탁액을 2.5 및 4 mg Fe/kg의 투여량으로 지원 환자의 척골근 정맥에 정맥내 주사하였다. 주사된 부피 및 주사 속도는 각각 2.5 내지 10 ml 및 0.5 내지 3 ml/s이었다. 모든 주사에 이어서, 2 ml/s의 주사 속도로 20 ml의 염수를 정맥내 관류시켰다.

2D 슬라이스를 심근의 단축면에 위치시켰다. 스캔은 TR/TE/플립이 7.7/2.6/15인 RF-스포일드(spoiled) 구배 에코이었다. 필드 강도는 1.5 T이고, 슬라이스 두께는 10 mm이고, 시야는 400 mm이었다. 해상도는 각 영상에 대해 77개의 상 코딩 단계를 주는 60%의 직사각형 시야를 갖는 256×128이었다. 각 영상에 대한 스캔 시간은 약 600 ms이었다. 밴드 폭은 299 Hz/픽셀이었다. 전달을 위한 몸체 코일 및 수용을 위한 17 cm 표면 코일을 사용하여 모든 영상을 얻었다. 스캔은 ECG-기동되는 동적 스캔으로서 수행되어 30 내지 50개의 영상으로 심장 주기당 한개의 영상을 제공할 수 있다; 기동 지연은 지원자의 심장 속도에 따라 달라지며 가능한 최대로 고정하고, 스캔을 조영제의 주사와 동시에 시작하였다. 목적하는 영역은 신호 강도가 각 영상에 대해 측정되는 심근이었다.

모든 주사는 조영제의 1차 통과 동안 신호 강하를 나타내었고, 그 효과는 특히 4 mg/kg 투여량에서 현저하였다. T₂ ^*효과를 2.6 ms 만큼 짧은 반향 시간으로 측정할 수 있었다.

Claims (13)

1. 대비를 향상시키는 양의 자기 공명 영상화 조영제를 포함하는 볼러스를 사람 또는 사람이 아닌 동물체의 맥관계내에 투여하고, 이를 자기 공명 영상화하여 목적하는 조직을 통한 상기 조영제 볼러스의 1차 통과를 나타내는 신호 또는 영상을 발생시키는, 상기 사람 또는 동물의 맥관 조직내 관류를 자기 공명 영상화하는 방법에 있어서, (i) 상기 조영제가 사용되는 영상화 과정중에 동시적이며, 측정가능한 T₁및 T₂ ^*감소 효과를 나타낼 수 있고, (ii) T₁-가중된 영상화 과정을 이용하여 (a) T₂ ^*효과 감소의 신호에 의해 상기 조직을 통한 상기 조영제 볼러스의 1차 통과를 가시화하고 (b) 조영제에 의해 향상되고 T₁-가중된 상기 조직의 영상을 얻는 것을 특징으로 하는, 조영제로 향상된 맥관 조직 관류의 자기 공명 영상화 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 조영제가 1000 보어 마그네톤보다 큰 자기 모멘트를 갖는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 조영제가 5000 보어 마그네톤보다 큰 자기 모멘트를 갖는 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조영제가 3 미만의 r₂/r₁비(0.5 T 및 40℃에서 측정됨)를 갖는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 비가 2 미만인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조영제가 10 mM^-1s^-1이상의 r₁값(0.5 T 및 40℃에서 측정됨)을 갖는 것인 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 r₁값이 15 mM^-1s^-1이상인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 볼러스 투여가 조영제 용액을 포함하는 조영 매질을 1 내지 10 ml 부피로 신속히 주사하는 것을 포함하는 것인 방법.
9. 자기 공명 영상화 조영제의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 영상화 방법을 포함하는 진단 방법에 사용하기 위한 조영 매질의 제조를 위한 용도.
10. 제9항에 있어서, 화학식 (M^IIO)_n(M^III ₂O₃)(식중, M^II및 M^III은 각각 2가 및 3가 상태의 전이 금속 또는 란타나이드 금속이고, M^II및 M^III중 한 개 이상은 Fe이고, n은 0 또는 양수임)의 자기 산화철 화합물을 포함하는 자기 입자의 용도.
11. 제10항에 있어서, 상기 자기 입자가 화학식 (M^IIO)_nFe₂O₃(M^III ₂O₃)_m(식중, M^II는 Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr 및 Cu로 이루어진 군으로 부터 선택되는 2가 금속이고; M^III은 Al, Yb, Y, Mn, Cr 및 란타나이드로 이루어진 군으로 부터 선택되는 3가 금속이고; n 및 m은 각각 0 또는 양수임)의 자기 산화철 화합물을 포함하는 것인 용도.
12. 제10항에 있어서, 상기 자기 입자가 화학식 (FeO)_nFe₂O₃(식중, n은 0 내지 1임)의 산화철 화합물을 포함하는 것인 용도.
13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 자기 입자가 추가적으로 단백질, 지질, 다당류 및 합성 중합체로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 코팅 물질을 포함하는 것인 용도.