CN115364114A - 羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 - Google Patents
羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115364114A CN115364114A CN202110557752.8A CN202110557752A CN115364114A CN 115364114 A CN115364114 A CN 115364114A CN 202110557752 A CN202110557752 A CN 202110557752A CN 115364114 A CN115364114 A CN 115364114A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phospholipid
- ferric
- pharmaceutical composition
- ferric carboxymaltose
- poloxamer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 title claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 title claims description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 63
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 28
- MFBBZTDYOYZJGB-HAONTEFVSA-L (2s,3s,4s,5r)-4-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,3,5,6-tetrahydroxyhexanoate;iron(3+);oxyg Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]([C@H](O)CO)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 MFBBZTDYOYZJGB-HAONTEFVSA-L 0.000 claims abstract description 46
- 229960004131 ferric carboxymaltose Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 5
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000031787 nutrient reservoir activity Effects 0.000 description 1
- 208000019180 nutritional disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法,属于补铁剂技术领域,其原料包括总质量为100%的羧基麦芽糖铁13‑18wt%、磷脂21‑35wt%、泊洛沙姆5‑9wt%、聚乙二醇1‑3wt%、注射用水45‑60wt%;还另外加入了pH值调节剂,所述pH值调节剂的用量以调节组合物的pH值为10‑10.5为准。该药物组合物的制备方法为先将泊洛沙姆、聚乙二醇搅拌溶解在注射用水中制得水相,再将羧基麦芽糖铁、磷脂通过剪切乳化和升温蒸发制成粉状固体,最后将粉状固体加至水相中,降温分散,调节pH值,得到成品。通过采用特殊的制备方法制备成羧基麦芽糖铁纳米脂质体,既实现了部分羧基麦芽糖铁脂质体的快速吸收,就能在服用后一段时间实现羧基麦芽糖铁的控释。
Description
技术领域
本发明属于药用补铁剂领域,特别是羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法。
背景技术
缺铁性贫血是常见的营养性疾病,对缺铁性贫血病人补铁是有效的治疗手段。传统补铁剂具有副作用大、吸收率低等缺点。羧基麦芽糖铁是当前作为补铁剂用于治疗缺铁性贫血的主要药物之一,羧基麦芽糖铁中的铁以稳定的三价铁态与碳水化合物聚合物络合以释放可利用铁至体内铁转运和贮存蛋白(铁蛋白和转铁蛋白)。羧基麦芽糖铁可以制备成静脉注射剂、口服剂等剂型,在全球已获批用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。
现有的补铁剂的服用形式大多为口服剂或注射剂,将羧基麦芽糖铁制备成注射剂还较少有人研究。由于补铁剂一般要求相对快速发挥疗效,所以补铁剂在注射时一般采用深部肌肉注射法。
例如中国授权专利CN106727662B中公开了一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法,其原料包括羧基麦芽糖铁、烟酰胺和注射用水;另一件中国授权专利CN105520955B同样提供了一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法,其原料包括羧基麦芽糖铁、葡甲胺和注射用水。这两项授权专利分别通过加入烟酰胺或葡甲胺,能够提高羧基麦芽糖铁的还原糖和游离铁的产生。
又例如中国专利申请CN1739531A提供的一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液及其制备方法,注射液中包括18-22mg基本铁,注射液pH在10.0-11.5之间,其制备方法是将蔗糖铁用注射用水溶解,然后加入活性炭,过微滤膜制成注射液成品,这种蔗糖铁注射液可以确保在注射液制备过程中,蔗糖铁的分子量及分子量分布和浊点不发生变化,制得的蔗糖铁注射液具有合适的分子量、分子量分布和浊点。
然而,上述这些现有常规技术手段制备的羧基麦芽糖铁组合物在作为注射剂进行深部肌肉注射后,药物吸收相对较慢,同时羧基麦芽糖铁在储存在也不稳定,或多或少产生还原糖和游离铁。
发明内容
针对以上现有技术的不足,本发明提供了羧基麦芽糖铁药用组合物,具体通过以下技术实现。
羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料包括总质量为100%的羧基麦芽糖铁13-18wt%、磷脂21-35wt%、泊洛沙姆5-9wt%、聚乙二醇1-3wt%、注射用水45-60wt%;还另外加入了pH值调节剂,所述pH值调节剂的用量以调节组合物的pH值为10-10.5为准。
上述羧基麦芽糖铁药用组合物,采用磷脂、聚乙二醇、泊洛沙姆制备成纳米脂质体温敏凝胶注射剂,在普通低温条件下成液体/流体状态,温度变高至人体体温时编程凝胶状态。这种脂质体温敏凝胶对羧基麦芽糖铁的包封率高,基本不存在游离铁和还原性糖;脂质体的粒径小且分布均匀;更重要的是能有效实现药物控释和快速吸收,即羧基麦芽糖铁在合适的时间段内缓慢释放后能被快速吸收,迅速提升血液中的三价铁离子含量。pH值调节剂一般可采用浓度为1-2M的氢氧化钠溶液或盐酸溶液。
优选地,其原料包括羧基麦芽糖铁14.5wt%、磷脂26wt%、泊洛沙姆6.5wt%、聚乙二醇2wt%、注射用水51wt%。
优选地,所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407。
优选地,所述磷脂为天然磷脂、半合成磷脂或合成磷脂中的至少一种;
所述天然磷脂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂;所述半合成磷脂为氢化大豆磷脂,所述合成磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸或聚乙二醇化磷脂中的至少一种。
上述羧基麦芽糖铁药用组合物的制备方法,包括以下步骤:
S1、将泊洛沙姆、聚乙二醇搅拌溶解在注射用水中制得水相;
S2、将羧基麦芽糖铁、磷脂溶解在无水乙醇中,30-40℃,7000-13000rpm剪切乳化0.5-1h;然后升温至70-80℃下、1000-2000rpm下蒸发除去乙醇,得粉状固体;
S3、将所述粉状固体加至水相中,降至常温,1000-3000rpm下分散均匀,加入pH值调节剂调节pH值,得到羧基麦芽糖铁药用组合物。
上述制备方法中,由于羧基麦芽糖铁不溶于乙醇,因此步骤S2中,将羧基麦芽糖铁与磷脂溶解后进行剪切,形成羧基麦芽糖铁微粒的混悬液,然后干燥去除乙醇后形成表面包覆有磷脂层的纳米脂质体,最后再分散在水相中,聚乙二醇分布在部分脂质体的表面,起到一定的控释作用,使得制备的羧基麦芽糖铁脂质体快速被人体吸收,进入血液,提升血液中的铁含量,另一部分羧基麦芽糖铁脂质体则相对而言吸收较慢,在随后的较长一段时间内被慢慢吸收,使得血液中的含铁量在较长时间内处于较高水平。
优选地,步骤S2中,剪切乳化的条件为35℃,9000rpm。
优选地,步骤S3中,常温分散均匀的条件为1500rpm。
与现有技术相比,本发明的有益之处在于:通过采用特殊的制备方法制备成羧基麦芽糖铁纳米脂质体,既实现了部分羧基麦芽糖铁脂质体的快速吸收,就能在服用后一段时间实现羧基麦芽糖铁的控释。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料包括总质量为100%的羧基麦芽糖铁14.5wt%、大豆磷脂26wt%、泊洛沙姆188 6.5wt%、聚乙二醇2wt%、注射用水51wt%;还另外加入了pH值调节剂,所述pH值调节剂(1mol/Lde氢氧化钠溶液)的用量以调节组合物的pH值为10-10.5为准。
羧基麦芽糖铁药用组合物的制备方法是:
S1、将泊洛沙姆、聚乙二醇搅拌溶解在注射用水中制得水相;
S2、将羧基麦芽糖铁、磷脂溶解在无水乙醇中,35℃,9000rpm剪切乳化1h;然后升温至75℃左右,1500rpm下蒸发除去乙醇,得粉状固体;
S3、将所述粉状固体加至水相中,降至常温,1500rpm下分散均匀,加入pH值调节剂调节pH值,得到羧基麦芽糖铁药用组合物。
实施例2
本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料包括总质量为100%的羧基麦芽糖铁18wt%、磷酯酰丝氨酸21wt%、泊洛沙姆407 9wt%、聚乙二醇3wt%、注射用水49wt%;还另外加入了pH值调节剂,所述pH值调节剂(1mol/L的氢氧化钠溶液)的用量以调节组合物的pH值为10-10.5为准。羧基麦芽糖铁药用组合物制备方法与实施例1相同。
实施例3
本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料包括总质量为100%的羧基麦芽糖铁13wt%、磷脂酰胆碱35wt%、泊洛沙姆188 5wt%、聚乙二醇1wt%、注射用水46wt%;还另外加入了pH值调节剂,所述pH值调节剂(1mol/L的氢氧化钠溶液)的用量以调节组合物的pH值为10-10.5为准。羧基麦芽糖铁药用组合物制备方法与实施例1相同。
实施例4
本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料与实施例1相同,不同在于制备方法中,步骤S2的剪切乳化参数为35℃,7000rpm。
实施例5
本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料与实施例1相同,不同在于制备方法中,步骤S2的剪切乳化参数为35℃,13000rpm。
实施例6
本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料与实施例1相同,不同在于制备方法中,步骤S3的分散的参数为1000rpm。
实施例7
本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料与实施例1相同,不同在于制备方法中,步骤S3的分散的参数为3000rpm。
对比例1
本对比例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料包括羧基麦芽糖铁14.5wt%、磷脂26wt%、泊洛沙姆6.5wt%、注射用水53wt%。
对比例2
本对比例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料与实施例1相同,不同在于制备方法中,步骤S2的剪切乳化参数为35℃,5000rpm。
对比例3
本对比例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物,其原料与实施例1相同,不同在于制备方法中,步骤S2的剪切乳化参数为35℃,15000rpm。
试验例1:游离铁含量的测定
将实施例和对比例制备的药用组合物(注射液),以5000rm的转速高速离心20min,取上清液备用,然后参考专利CN105520955A说明书第0023段公开的方法进行游离铁含量的测定,具体方法为:
(1)将上述各实施例和对比例经离心所得的上清液,用0.9%氯化钠溶液稀释至20mgFe/ml,取7.5ml稀释液加入到分子量8000-14000的透析管中,外面用100ml的0.9%氯化钠溶液作为透析液用,在20±1℃下透析24h作为供试品溶液;
(2)另取铁储备液,稀释成5至6个覆盖其限度的浓度级别,分别置原电感耦合等离子体发射光谱仪参数测定铁元素的发射光强度,以浓度为X轴,发射光强度为Y轴拟合线性标准曲线;
(3)取供试品测定铁元素的发射光强度,将发射光强度带入方程计算上清液所含铁的浓度,从而计算上清液中所含铁的含量。
按照上述方法得到的实施例和对比例的羧基麦芽糖铁药用组合物的游离铁含量如下表1所示:
表1游离铁含量测试结果
由上表1可以看到,采用本发明的原料配方和制备方法制备的羧基麦芽糖铁药用组合物中,游离铁含量明显低于对比例。由于离心后的上清液中,游离铁是有未被包封的羧基麦芽糖铁释放出的,因此经推测可能是因为实施例1-7的原料配方,或制备方法中的剪切和分散方法,能够更有利于羧基麦芽糖铁被包封形成稳定的纳米脂质体,进而游离的羧基麦芽糖铁含量明显更低。
应用例2:羧基麦芽糖铁药用组合物的肌肉注射药物吸收速率测定
取Wistar大鼠,雄性,体重330±10g,划分为低剂量组和高剂量组。低剂量组以大鼠体重为基准,每次按0.5ml/kg的量肌肉注射实施例和对比例制备的羧基麦芽糖铁药用组合物,高剂量组则按1.2ml/kg的量肌肉注射。
注射后分别于第0、0.5、2、4、8、16、32、64min分别取血500μl,4000g离心15min取血浆250μl,加入氨水25μl混匀;加入正己烷50μl,涡旋振荡器上振荡2min;加入甲醇75μl轻微振摇,于14000g,4℃离心20min,取上清,氮气挥干,流动相复溶至70μl;10000g离心5min,取上清50L,进样20uL于高效液相色谱仪测定。
经过上述测定分析发现,采用本申请实施例1-7的配方和制备方法制备的羧基麦芽糖铁药用组合物,在注射后第2min时就已经能够被检测出,并在第2-16min时段内呈现显著快速上升的增长态势,随后第32和64min测定的结果有所下降;但是各实施例的药物释放量各有区别,实施例1的羧基麦芽糖铁药用组合物的增长幅度适中,能够在更长时间内在血液中保持一定的浓度。
采用对比例1的方法制备的羧基麦芽糖铁药用组合物,同样在第0.5min时就被检出,并且含量在第0-8min内快速上升并高于实施例1的峰值,在第16-64min时段则快速下降。采用对比例2、3的药物分别在第0.5min和2min就被检出,且对比例3的药物在2min的药物检出量明显低于实施例1-7,且随后对比例2、3的药物含量峰值低于实施例1-7。
经分析,实施例和对比例的药物产生上述变化趋势的原因,可能是因为不同的原料配方,或剪切分散方式影响了包封效果,影响了药物包封效果,游离的药物相对而言被包封的脂质体而言,不容易被快速吸收,因此,影响了药物峰值;同时,也会影响后续药物的吸收,使得大鼠血液中的羧基麦芽糖铁药用组合物的浓度始终处于较低水平。
Claims (7)
1.羧基麦芽糖铁药用组合物,其特征在于,其原料包括总质量为100%的羧基麦芽糖铁13-18wt%、磷脂21-35wt%、泊洛沙姆5-9wt%、聚乙二醇1-3wt%、注射用水45-60wt%;还另外加入了pH值调节剂,所述pH值调节剂的用量以调节组合物的pH值为10-10.5为准。
2.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁药用组合物,其特征在于,其原料包括羧基麦芽糖铁14.5wt%、磷脂26wt%、泊洛沙姆6.5wt%、聚乙二醇2wt%、注射用水51wt%。
3.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁药用组合物,其特征在于,所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407。
4.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁药用组合物,其特征在于,所述磷脂为天然磷脂、半合成磷脂或合成磷脂中的至少一种;
所述天然磷脂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂;所述半合成磷脂为氢化大豆磷脂,所述合成磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸或聚乙二醇化磷脂中的至少一种。
5.权利要求1所述的羧基麦芽糖铁药用组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、将泊洛沙姆、聚乙二醇搅拌溶解在注射用水中制得水相;
S2、将羧基麦芽糖铁、磷脂溶解在无水乙醇中,30-40℃,7000-13000rpm剪切乳化0.5-1h;然后升温至70-80℃下、1000-2000rpm下蒸发除去乙醇,得粉状固体;
S3、将所述粉状固体加至水相中,降至常温,1000-3000rpm下分散均匀,加入pH值调节剂调节pH值,得到羧基麦芽糖铁药用组合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤S2中,剪切乳化的条件为35℃,9000rpm。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤S3中,常温分散均匀的条件为5500rpm。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110557752.8A CN115364114B (zh) | 2021-05-21 | 2021-05-21 | 羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110557752.8A CN115364114B (zh) | 2021-05-21 | 2021-05-21 | 羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115364114A true CN115364114A (zh) | 2022-11-22 |
CN115364114B CN115364114B (zh) | 2023-12-01 |
Family
ID=84059650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110557752.8A Active CN115364114B (zh) | 2021-05-21 | 2021-05-21 | 羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115364114B (zh) |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61225123A (ja) * | 1985-03-29 | 1986-10-06 | Hidetoshi Tsuchida | リン脂質リポソ−ム |
US6207133B1 (en) * | 1997-06-06 | 2001-03-27 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Anti-tumoral therapy agent containing a contrast agent |
US20070161600A1 (en) * | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron |
US20080213345A1 (en) * | 2004-09-13 | 2008-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Delivering Iron to an Animal |
CN104161745A (zh) * | 2014-05-22 | 2014-11-26 | 河北师范大学 | 一种制备纳米柠檬酸铁脂质体的方法 |
US20150202224A1 (en) * | 2012-07-27 | 2015-07-23 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating iron deficiency anemia |
DE202016006847U1 (de) * | 2015-11-06 | 2016-12-12 | be imaging GmbH | Eisenpräparate für medizinische Bildgebung |
WO2019049186A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Eng4Life S.R.L. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NANOLIPOSOMES COMPRISING MICRONUTRIENTS AND FOOD PRODUCTS COMPRISING SAID NANOLIPOSOMES |
WO2020073030A1 (en) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. | Iron formulations for topical administration and methods of treatment of iron deficiency |
CN112516163A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-03-19 | 西安医学院 | 一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物及其制备方法 |
-
2021
- 2021-05-21 CN CN202110557752.8A patent/CN115364114B/zh active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61225123A (ja) * | 1985-03-29 | 1986-10-06 | Hidetoshi Tsuchida | リン脂質リポソ−ム |
US6207133B1 (en) * | 1997-06-06 | 2001-03-27 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Anti-tumoral therapy agent containing a contrast agent |
US20080213345A1 (en) * | 2004-09-13 | 2008-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Delivering Iron to an Animal |
US20070161600A1 (en) * | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron |
US20150202224A1 (en) * | 2012-07-27 | 2015-07-23 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating iron deficiency anemia |
CN104161745A (zh) * | 2014-05-22 | 2014-11-26 | 河北师范大学 | 一种制备纳米柠檬酸铁脂质体的方法 |
DE202016006847U1 (de) * | 2015-11-06 | 2016-12-12 | be imaging GmbH | Eisenpräparate für medizinische Bildgebung |
WO2019049186A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Eng4Life S.R.L. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NANOLIPOSOMES COMPRISING MICRONUTRIENTS AND FOOD PRODUCTS COMPRISING SAID NANOLIPOSOMES |
WO2020073030A1 (en) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. | Iron formulations for topical administration and methods of treatment of iron deficiency |
CN112516163A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-03-19 | 西安医学院 | 一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115364114B (zh) | 2023-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2010083778A1 (zh) | 注射用肺靶向脂质体药物组合物 | |
MX2012005775A (es) | Liposoma de irinotecano o su clorhidrato y metodo para la preparacion de los mismos. | |
CA2050679C (en) | Preparation of liposome and lipid complex compositions | |
WO2010074172A1 (ja) | リポソームの製造方法ならびにコレステロール溶解方法 | |
CN109730998A (zh) | 米铂白蛋白纳米粒组合物及其制法 | |
US20110020428A1 (en) | Gel-stabilized liposome compositions, methods for their preparation and uses thereof | |
CN101897668A (zh) | 一种奥沙利铂脂质体及其制备方法和用途 | |
NAKAMOTO et al. | Studies on pharmaceutical modification of anticancer agents. II. Enhanced delivery of bleomycin into lymph by emulsions and drying emulsions | |
Zhang et al. | Preparation, characterization and in vivo distribution of solid lipid nanoparticles loaded with syringopicroside | |
JPS63246320A (ja) | 非水溶性の有効成分のためのリン脂質輪送ビヒクル | |
CN109260155B (zh) | 伊立替康脂质体制剂及其制备与应用 | |
CN101869302B (zh) | 微乳钙制剂及其制备方法和应用 | |
CN103816120B (zh) | 含有维生素k1的脂肪乳剂 | |
CN115364114A (zh) | 羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 | |
CN111789816B (zh) | 一种糠酸氟替卡松脂质体混悬液及其制备方法 | |
CN102397242A (zh) | 含辅酶q10的水凝胶及由该水凝胶制成的巴布剂 | |
Yu et al. | Improving topical skin delivery of monocrotaline via liposome gel-based nanosystems | |
CN108721643B (zh) | 一种用于免疫化疗的pH敏感脂质体 | |
Yue et al. | The study to reduce the hemolysis side effect of puerarin by a submicron emulsion delivery system | |
HU211991A9 (en) | Liposomal products | |
CN102119924B (zh) | 单分散纳米氨曲南脂质体制剂及其制备方法 | |
CN109589419A (zh) | 靶向温控载多糖长循环脂质体-微泡复合物递药系统及其制备方法 | |
CN111067867A (zh) | 一种绿原酸长循环脂质体及其制备方法和用途 | |
JP5362998B2 (ja) | 乾燥リポソーム製剤 | |
CN105853361B (zh) | 一种四嗪二甲酰胺脂质体制剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |