CN112516163A - 一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物及其制备方法,由难溶性三价铁、卵磷脂、pH调剂剂和抗氧剂组成,难溶性三价铁与卵磷脂的摩尔比为1:0.5~2,难溶性三价铁为焦磷酸铁;本发明利用焦磷酸铁与pH调节剂形成的可溶性三价铁能够与卵磷脂形成纳米脂质复合物,增加焦磷酸铁在水中的分散性能,同时利用脂质复合物中的磷脂其主要成分磷脂酰胆碱与细胞膜具有良好的生物相容性且可提高焦磷酸铁的渗透性从而提高了焦磷酸铁的生物利用度,本发明采用难溶性三价铁作为补铁剂可以有效的减少因采用二价铁盐补铁剂进行补铁时因为其本身的胃肠道刺激而造成的恶心、呕吐、腹泻等症状。该专利从技术上解决了不溶性三价铁盐的生物利用度问题及临床使用过程中的不良反应问题。
Description
技术领域
本发明属于补铁复合物制备技术领域,具体涉及一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物,还涉及上述脂质复合物的制备方法。
背景技术
铁(Fe)是人体必需的微量元素之一,早在1932年已经确认无机铁参与血红蛋白的合成。人体所需要的铁日常通过膳食供应。铁(Fe)具有参与体内氧化的运送和组织呼吸过程、维持正常的造血功能以及参与Fe-S基团相关的功能,除此之外还具有参与催化β-胡萝卜素转化成维生素A,参与抗体合成,增强免疫力的作用。
当机体缺铁时,在起始的铁减少期(ID)阶段仅储存在体内的铁减少,但随着进入第二阶段,即红细胞缺铁期(IDE)时则会影响血红蛋白的合成,或导致机体含铁酶减少或铁依赖酶的活性降低,从而影响身体健康,常出现智力低下、烦躁、冷漠呆板等症状,婴儿缺铁还会导致不可逆的神经发育损伤;随着缺铁的进展到达缺铁性贫血期(IDA),则会出现贫血,表现为疲劳乏力、头晕、心悸、工作能力下降、注意力与记忆力减退、免疫力降低等疾病,孕妇贫血严重还可增加围产期产妇的死亡率。
目前临床上补铁主要以口服无机铁为主,常见的有硫酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸铁、琥珀酸亚铁等补铁剂。补铁剂主要是二价铁(Ⅱ)形式存在,普遍具有铁腥味,以临床上常用的硫酸亚铁为例,其容易引起胃肠道刺激,引起恶心、呕吐、腹泻、腹痛等不良反应,同时也会与体内的其它离子竞争,可能引起电解质紊乱的情况。
二价铁(Ⅱ)经过氧化后变为三价铁(Ⅲ)后与转铁蛋白(TRF)结合后,形成TRF-Fe3+的复合物,然后再进入骨髓中,从而促进红细胞的生成,以达到改善贫血的作用。因此在使用二价铁(Ⅱ)补铁剂时剂量要比三价铁(Ⅲ)高,容易在体内造成蓄积而引起铁中毒从而引起胃肠道出血性坏死或者引起肝脏、胰脏、心脏和关节等多器官纤维化,严重影响身体健康。
焦磷酸铁为三价铁(Ⅲ),其可不经过氧化直接与转铁蛋白结合而进行铁的转运,且其无铁腥味,安全性高,对肠胃道刺激较小,无不良反应和副作用,性质稳定,可耐高温,本身不易被氧化,不会加快脂肪氧化。
焦磷酸铁是一种难溶性铁,以其作为补铁剂时首先需要考虑吸收的问题,当进入消化道后,其虽然能够在胃酸中溶解一部分,呈分子状态,但进入肠道吸收时因为肠道的碱性pH会使三价铁又转化为难溶性铁,从而不能以分子状态存在于肠道,这便影响了其吸收效率。
美国专利《METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF FERRIC PYROPHOSPHATECITRATE CHELATE COMPOSITIONS》申请号为:12/138018,公开号为:US7816404,其公开了枸橼酸焦磷酸铁络合物的制备工艺,其由水溶性铁硫酸亚铁、枸橼酸盐、焦磷酸盐作为原料在一定条件下形成黄绿色的枸橼酸焦磷酸铁络合物,呈水溶性,溶解度大于85g/L。说明焦磷酸铁在一定条件下可变为水溶性可与枸橼酸形成相应的复合物。
磷脂复合物(Phytosome)是药物和卵磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。它可改变母体药物的理化性质,提高生物利用度,且制备方法简单,成本低廉,近年来在药物制剂方面应用逐渐增多。
卵磷脂是构成磷脂复合物的主要成分,其在水中具有自组装的特性,除与药物以电荷形式存在以外,还可以自发形成脂质体、胶束,从而将药物分子装载于其核心,达到增溶的难溶性分子的目的,同时由于卵磷脂和难溶性分子结合后改变了难溶性分子的溶解性,同时也减少了药物的刺激性。由于卵磷脂是细胞膜的基本组成物质,与细胞膜的亲和力强和良好的生物相容性,当药物与卵磷脂形成磷脂复合物、胶束或脂质体后,作为药物载体能促进药物更好地从亲水环境转移通过亲脂环境的肠上皮细胞膜进入细胞,促进了药物的吸收且减少因刺激性造成的不良反应。不仅如此,卵磷脂极佳的安全性和生物相容性为用药安全提供了基本保障。
中国专利《用于缺铁病况的含铁固体组合物》(申请号为202010086252.6,公开号为111265546A),其具体公开了焦磷酸铁和卵磷脂、淀粉和蔗糖酯制备为固体混合物用于治疗缺铁的症状,其制备的固体组合物为分散体,其是将比重比水大的焦磷酸铁以蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473和卵磷脂为乳化剂制备成均匀的混悬液,然后加入凝胶化或预凝胶化淀粉作为焦磷酸铁的载体,再进行干燥。该专利解决了焦磷酸铁在固体分散体中均匀性的问题,经乳化后焦磷酸铁颗粒均匀的分散于液体中,从而能够使焦磷酸铁均匀的分布于匀的分散于凝胶化或预凝胶化淀粉中,最终获得均匀的焦磷酸铁组合物。该专利虽然解决了均匀性问题,但是焦磷酸铁仍然以颗粒状存在于乳化液中,而并非以分子状态存在,这并不能提高焦磷酸铁的生物利用度。
为了提高三价铁(Ⅲ)的吸收效率,提高生物利用度,本发明利用卵磷脂具有增溶作用及良好的生物相容性和渗透性,制备了一种难溶性三价铁(Ⅲ)纳米脂质复合物以促进难溶性三价铁的吸收。
发明内容
本发明的第一个目的是为了提供一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物,解决了现有技术中存在的使用二价铁(Ⅱ)补铁剂时胃肠道刺激较大而引起不良反应较多的问题。
本发明的第二个目的是为了提供上述脂质体复合物的制备方法。
本发明所采用的第一种技术方案是:一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物,其特征在于,由难溶性三价铁、卵磷脂和抗氧剂组成,难溶性三价铁与卵磷脂的摩尔比为1:0.5~2,卵磷脂与抗氧剂的摩尔比为50:0~5,难溶性三价铁为焦磷酸铁;
卵磷脂为天然卵磷脂或人工合成的卵磷脂中的一种或多种;天然卵磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、葵花卵磷脂或其经过加氢反应制备的氢化卵磷脂中的一种或多种,其中磷脂酰胆碱含量大于50%;人工合成的卵磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰基卵磷脂或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。
本发明所采用第一种技术方案的特点还在于,
抗氧剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠或维生素E中的一种或多种。
本发明所采用第二种技术方案为一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物的制备方法,包括难溶性三价铁、卵磷脂和抗氧剂,难溶性三价铁与卵磷脂的摩尔比为1:0.5~2,卵磷脂与抗氧剂的摩尔比为50:0~5,难溶性三价铁为焦磷酸铁;
具体制备过程如下:按处方量称取难溶性三价铁,加入5~10倍量纯化水,搅拌均匀制成混悬液,加入pH调节剂调节pH至3.5~7,加热至焦磷酸铁乳状液变为透明或半透明黄绿色液体,加入按处方量称取的卵磷脂和抗氧剂高速剪切分散,在400~600bar的条件下高压均质,即获得难溶性三价铁纳米脂质复合物。
本发明所采用第二种技术方案的特点还在于,
pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸或碳酸钠中的一种或多种。
抗氧剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠或维生素E中的一种或多种。
卵磷脂为天然卵磷脂或人工合成的卵磷脂中的一种或多种;天然卵磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、葵花卵磷脂或其经过加氢反应制备的氢化卵磷脂中的一种或多种,其中磷脂酰胆碱含量大于50%;人工合成的卵磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰基卵磷脂或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。
加热温度为60~100℃。
高压均质的次数为3~5次,高压均质的压力为400~600bar。
的纳米脂质复合物可通过添加其他辅料制备成药剂学上可接受的注射剂、片剂、胶囊、散剂剂型。
本发明的有益效果是:本发明能够提供一种具有良好水分散性、低消化道刺激及高安全性的难溶性三价铁脂质复合物。它将是一种新型的高生物利用度的补铁剂,具有广泛的临床应用前景,它必将取代现行的补铁剂。以难溶性三价铁(Ⅲ)焦磷酸铁为原料,以卵磷脂为脂质材料,以盐酸、碳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠或其组合物为络合剂为pH调节剂,以抗坏血酸、抗坏血酸钠或维生素E中的一种或多种为抗氧剂,采用高速剪切分散法制备磷脂复合物,该方法可用于工业化生产。
具体实施方式
下面针对具体实施方式对本发明做进一步阐述。
本发明一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物,包括难溶性三价铁、卵磷脂和抗氧剂,难溶性三价铁与卵磷脂的摩尔比为1:0.5~2,卵磷脂与抗氧剂的摩尔比为50:0~5。
抗氧剂选择水溶性抗氧剂(抗坏血酸、抗坏血酸钠)或脂溶性抗氧剂维生素E中的一种或多种。
难溶性三价铁为焦磷酸铁。
卵磷脂为天然卵磷脂或人工合成的卵磷脂中的一种或多种;天然卵磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、葵花卵磷脂或其经过加氢反应制备的氢化卵磷脂中的一种或多种,其中磷脂酰胆碱含量大于50%;人工合成的卵磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)中的一种或多种。
本发明一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物的制备方法,具体按照以下步骤进行:
按处方量称取难溶性三价铁加入5~10倍量的纯化水,搅拌均匀制成混悬液,加入pH调节剂调节pH至3~7,加热至60~100℃直至焦磷酸铁乳状液变为透明或半透明黄绿色液体,冷却至室温,加入卵磷脂,难溶性三价铁与卵磷脂的摩尔比为1:0.5~2,加入抗氧剂高速剪切分散后,在400~600bar的条件下高压均质3~5次,即获得难溶性三价铁纳米脂质复合物。
pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸或碳酸钠中的一种或多种。
本发明制备的脂质复合物可以根据需要和许可程度制成不同规格、形态的制剂,这些形态的制剂包括但不限制于液体制剂或干燥成粉末制剂。
本发明采用卵磷脂作为脂质材料,其本身具有的表面活性剂作用不仅可以增加难溶性三价铁(Ⅲ)在水中的溶解度,而且其为难溶性三价铁(Ⅲ)纳米脂质复合物制备的关键材料,由于其具有亲水和亲脂作用,其可与难溶性三价铁(Ⅲ)形成复合物,从而改变了难溶性三价铁(Ⅲ)的物理化学性质,以增加复合物在水中的溶解度,从而提高了难溶性三价铁(Ⅲ)纳米脂质复合物中三价铁(Ⅲ)的浓度。同时磷脂是细胞膜的主要组成成分,其与细胞膜具有良好的亲和力,因此可以有效的提高难溶性三价铁(Ⅲ)的渗透性,从而提高了难溶性三价铁(Ⅲ)的生物利用度。
实施例1
称取焦磷酸铁0.1mol,将称取的焦磷酸铁加入500mL纯化水的烧杯中,搅拌后呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至3.5,搅拌均匀后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.05mol(磷脂酰胆碱含量为50%),加入抗氧剂抗坏血酸0.001mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为257.11nm。
实施例2
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至3.5,搅拌均匀后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色后透明或半透明液体停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.1mol(磷脂酰胆碱含量为50%),加入抗氧剂抗坏血酸0.05mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为150.91nm。
实施例3
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸和柠檬酸钠调节pH至3.5,搅拌均匀后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为50%),加入抗氧剂抗坏血酸0.02mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为119.17nm。
实施例4
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至3.5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.05mol(磷脂酰胆碱含量为50%),加入抗氧剂维生素E 0.001mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为175.22nm。
实施例5
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至3.5,搅拌均匀后加热至100℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.02mol、蛋黄卵磷脂0.03mol(磷脂酰胆碱含量为50%),加入抗氧剂维生素E 0.05mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为176.49nm。
实施例6
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至3.5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.05mol(磷脂酰胆碱含量为95%),加入抗氧剂抗坏血酸钠0.05mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为173.72nm。
实施例7
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至3.5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.05mol(磷脂酰胆碱含量为60%),加入抗氧剂抗坏血酸钠0.01mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为142.76nm。
实施例8
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.01mol、葵花卵磷脂0.04mol(磷脂酰胆碱含量为95%),加入抗氧剂维生素E 0.002mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为140.16nm。
实施例9
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至7,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.05mol(磷脂酰胆碱含量为95%),加入抗氧剂维生素E 0.005mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为159.60nm。
实施例10
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.1mol(磷脂酰胆碱含量为95%),加入抗氧剂维生素E0.005mol 7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为127.88nm。
实施例11
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为95%),加入抗氧剂抗坏血酸钠0.004mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为110.45nm。
实施例12
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至7,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂抗坏血酸钠0.02mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为117.08nm。
实施例13
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取葵花卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为60%),抗氧剂维生素E 0.01mol、抗坏血酸钠0.01mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为111.97nm。
实施例14
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取葵花卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为60%),抗氧剂维生素E 0.004mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为101.16nm。
实施例15
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取葵花卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂维生素E 0.01mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为107.33nm。
实施例16
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸和柠檬酸钠调节pH至3.5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取葵花卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂抗坏血酸钠0.01mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为104.14nm。
实施例17
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至7,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取葵花卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂抗坏血酸钠0.01mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为114.21nm。
实施例18
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.1mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂维生素E 0.01mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为137.08nm。
实施例19
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.1mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂抗坏血酸钠0.01mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为107.13nm。
实施例20
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.1mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂抗坏血酸0.01mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质3次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为119.21nm。
实施例21
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.1mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂抗坏血酸0.005mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质4次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为110.74nm。
实施例21
称取焦磷酸铁0.01mol加入20mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,二硬脂酰基磷脂酰胆碱0.01mol,5000rpm高速剪切3min,再采用400bar压力均质3次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为210.33nm。
实施例22
称取焦磷酸铁0.01mol加入50mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,二棕榈酰基卵磷脂0.005mol、二油酰基卵磷脂0.005mol,5000rpm高速剪切3min,再采用400bar压力均质3次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为233.11nm。
实施例23
称取焦磷酸铁0.01mol加入50mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,二肉豆蔻酰基卵磷脂0.01mol,5000rpm高速剪切3min,再采用500bar压力均质4次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为233.11nm。
实施例24
称取焦磷酸铁0.01mol加入50mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,氢化大豆卵磷脂0.01mol,5000rpm高速剪切3min再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为173.11nm。
实施例25
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至60±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,蛋黄卵磷脂0.1mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂维生素E 0.05mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为183.91nm。
实施例26
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,蛋黄卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂抗坏血酸钠0.05mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为161.47nm。
实施例27
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,蛋黄卵磷脂0.05mol(磷脂酰胆碱含量为95%),抗氧剂抗坏血酸0.05mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为155.94nm。
实施例28
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,蛋黄卵磷脂0.05mol(磷脂酰胆碱含量为75%),抗氧剂维生素E 0.05mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为144.22nm。
实施例29
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,蛋黄卵磷脂0.1mol(磷脂酰胆碱含量为75%),抗氧剂抗坏血酸0.05mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为131.47nm。
实施例30
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,蛋黄卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为75%),抗氧剂抗坏血酸钠0.04mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为117.28nm。
实施例31
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,蛋黄卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为50%),抗氧剂抗坏血酸0.04mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为166.12nm。
实施例32
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,蛋黄卵磷脂0.05mol(磷脂酰胆碱含量为50%),抗氧剂维生素E 0.005mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为199.40nm。
实施例33
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水,至于烧杯中,呈黄白色乳状液,加柠檬酸钠和碳酸钠调节pH至5.0,高速搅拌分散后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,蛋黄卵磷脂0.1mol(磷脂酰胆碱含量为50%),抗氧剂维生素E 0.005mol,7000rpm高速剪切5min,再采用500bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为167.29nm。
实施例34
称取焦磷酸铁0.1mol,加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为95%),加入抗氧剂抗坏血酸钠0.002mol,维生素E0.002mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为122.15nm。
实施例35
称取焦磷酸铁0.1mol,加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为95%),加入抗氧剂抗坏血酸0.003mol,维生素E0.002mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,焦磷酸铁脂质复合物呈均匀黄绿色混悬液,无沉淀,无分层,平均粒径为122.15nm。
实施例35
称取焦磷酸铁0.1mol加入500mL纯化水的烧杯中,呈黄白色乳状液,用柠檬酸钠调节pH至5,搅拌均匀后加热至80±5℃,当乳状液变为黄绿色透明或半透明液体后停止加热,冷却至室温,称取大豆卵磷脂0.2mol(磷脂酰胆碱含量为95%),加入抗氧剂抗坏血酸0.003mol,维生素E0.002mol,7000rpm高速剪切5min,再采用400bar压力均质5次,即得焦磷酸铁脂质复合物,再加入麦芽糊精或淀粉适量,60℃真空减压干燥,粉碎,过60目筛,呈均匀黄绿色固体粉末。该固体粉末可经制粒后制成胶囊、片剂、散剂等固体剂型。
本发明实施例1~35经过高压均质后所获得的焦磷酸铁脂质纳米复合物的平均粒径为100~200nm,其能够增强焦磷酸铁脂质复合物在液态下的稳定性,减少了焦磷酸铁脂质复合物的聚集而产生沉淀,同时其纳米颗粒进入消化道后,更加有利于附着在小肠内壁的绒毛上,从而有利于焦磷酸铁更多的吸收,从而提高生物利用度。实施例36通过在所获得的的焦磷酸铁纳米脂质复合物中添加淀粉或麦芽糊精等药剂学上常用的辅料,经干燥后制成固体粉末,其可再经药剂学上可接受的加工工艺制备成胶囊、片剂、散剂等固体剂型。
本专利通过将不溶性的三价铁盐变成可溶性三价铁络合物,加入卵磷脂中,将三价铁盐包合到卵磷脂形成一种脂质体复合物,再经纳米化工艺处理制备出纳米化的复合物,解决了难溶性三价铁在水液中的溶解问题和其在液体中的分散均匀性问题,使整个分散体更加均匀。同时经过将三价铁盐变成可溶性三价铁络合物,使水溶液中的三价铁含量可提高到30~50mg/mL,相对于难溶性三价铁在水中的溶解度大幅度提高,有效的减小了服用量,从而提高了临床的依从性,并有利于工业化产量的提高。卵磷脂的加入使得三价铁盐的包埋于以卵磷脂为主要材料的脂质复合物中,其良好的生物相容性和细胞膜类似性可提高三价铁的渗透性,从而有效的提高三价铁的转运效率,解决了难溶性三价铁的生物利用度问题。
Claims (9)
1.一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物,其特征在于,由难溶性三价铁、卵磷脂和抗氧剂组成,所述难溶性三价铁与卵磷脂的摩尔比为1:0.5~2,卵磷脂与抗氧剂的摩尔比为50:0~5,所述难溶性三价铁为焦磷酸铁;
所述卵磷脂为天然卵磷脂或人工合成的卵磷脂中的一种或多种;天然卵磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、葵花卵磷脂或其经过加氢反应制备的氢化卵磷脂中的一种或多种,其中磷脂酰胆碱含量大于50%;人工合成的卵磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰基卵磷脂或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物,其特征在于,所述抗氧剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠或维生素E中的一种或多种。
3.一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物的制备方法,其特征在于,包括难溶性三价铁、卵磷脂和抗氧剂,所述难溶性三价铁与卵磷脂的摩尔比为1:0.5~2,卵磷脂与抗氧剂的摩尔比为50:0~5,所述难溶性三价铁为焦磷酸铁;
具体制备过程如下:按处方量称取难溶性三价铁,加入5~10倍量纯化水,搅拌均匀制成混悬液,加入pH调节剂调节pH至3.5~7,加热至焦磷酸铁乳状液变为透明或半透明黄绿色液体,加入按处方量称取的卵磷脂和抗氧剂高速剪切分散,在400~600bar的条件下高压均质,即获得难溶性三价铁纳米脂质复合物。
4.根据权利要求书3所述的一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物的制备方法,其特征在于,所述pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸或碳酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求书3所述的一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物的制备方法,其特征在于,所述抗氧剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠或维生素E中的一种或多种。
6.根据权利要求书3所述的一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物的制备方法,其特征在于,所述卵磷脂为天然卵磷脂或人工合成的卵磷脂中的一种或多种;天然卵磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、葵花卵磷脂或其经过加氢反应制备的氢化卵磷脂中的一种或多种,其中磷脂酰胆碱含量大于50%;人工合成的卵磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰基卵磷脂或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。
7.根据权利要求书3所述的一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物的制备方法,其特征在于,所述加热温度为60~100℃。
8.根据权利要求书3所述的一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物的制备方法,其特征在于,所述高压均质的次数为3~5次,高压均质的压力为400~600bar。
9.根据权利要求书3所述的一种难溶性三价铁纳米脂质体复合物的制备方法,其特征在于,所述的纳米脂质复合物可通过添加其他辅料制备成药剂学上可接受的注射剂、片剂、胶囊、散剂剂型。
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