JPH10502936A - 肝臓を造影するための造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、シンクロトン放射、単色Ｘ線、又は一定波長以下のＸ線を用いて肝臓を造影するのに用いるための、少なくとも１個のハロゲン化、好ましくはヨウ素化そして最も好ましくは三ヨウ素化芳香族化合物を含んでなる化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 肝臓を造影するための造影剤 本発明は、請求の範囲においてその特徴を記述した対象物に係わる。 従来、肝病巣のＸ線診断は、この目的に必ずしも好適ではない造影剤を使用し て実施せざるを得なかった。即ち、尿路／血管造影法及びコンピューター断層造 影法に使用されるのと同じ化合物が使用されている。これに対する例は、Amidot rizoat(商標)，Iohexol(商標)，Iopamidol(商標)，Iopromid(商標)，Iopentol( 商標)，Ioversol(商標)，Ioxaglat(商標)，Iotrolan(商標)，Iodixanol（商標） などである。腫瘍や転移をこれらの造影剤を使用して造影できるのは、血管数が 過剰か過少の場合に限られる。健常な組織と同じ脈管密度を有する病巣は検出で きない。この“クラシックな”造影剤による診断の原理は、血管数が過剰または 過少ならば、病巣の濃度が一時的に健常な肝組織の濃度に対して増減することで 弁別できるというものである。しかし造影剤は、極めて迅速に脈管外に排出され るからこのような差違はたちまち消えてしまう。この問題を解決する手段として 肝動脈に造影剤を選択的に投与する方法が、提案されている(K.A.Miles，M.P.Ha yball，A.K.Dixon :“Functional images of hepatic perfusion obtained with dynamic CT〈ダイナミックCTによって得られる肝灌流の機能像〉”，Radiology 188：405-11（1993）；K.Minakuchi，K.Tamaoka，et al．“Intra-arterial di gital subtraction portography with a blood-isotonic，non ionic，dimeric contrast medium〈血液と等浸透圧の非イオン性ダイマー造影剤による動脈内デ ィジタルサブトラクション造影法〉”，R adat.Med．11：43-8（1993）；D.Merine，K.Takayasu，F.Wakao ：“Detection of hepatocellular carcinoma：comparison of CT during arterial portograph y with CT after intraarterial injection of iodized oil〈肝動脈癌の検出： 動脈造影中のCTを動脈内ヨウ素化油注射後のCTと比較〉”，Radiology 175(3)： 707-10(1990))。しかし、これらはいずれも危険を伴なう処置である。 さらに他の手段として、食作用性のクッペル星細胞の利用が試みられた。これ には多様なアプローチが試みられている。その１つとして、肝臓に摂取されてコ ンピューター断層造影の際の濃度を高める含ヨウ素乳濁液、例えばEOE-13、過フ ルオルオクチルブロミド（PFOB）またはリピオドールなどの利用が研究された（ D.L.Miller，A.A.Rayner，M.Girton，J.L.Doppman ：“CT evaluation of hepat ic and splenic trauma with EOE-13．An experimental study in monkeys〈EOE -13による肝臓及び脾臓損傷のCT検査。猿による実験的研究〉”，Invest.Radiol ．20：68-72(1985)；K.Ivancev，A.Lunderquist et al．：“Effect of intrave nously injected iodinated lipid emulsion on the liver．An experimental s tudy correlating computed tomography findings with in vivo microscopy an d electron microscopy findings〈ヨウ素化脂質乳濁液の静脈注射が肝臓に与え る効果。コンピューター断層造影による所見を生体内の顕微鏡的及び電子顕微鏡 的所見と相関させる実験的研究〉”，Acta Radiol．30(3)：291-8(1989)；W.P.R eed，P.J.Haney et al.：“Ethiodized oil emulsion enhanced computerized t omography in the preoperative assessment of metastases to the liver from the colon and rectum〈結腸及び直腸から肝臓への転移の手術前検査において ヨウ素化ケシ油乳濁液によって改善されるCT効果〉”，S r et al.：“Computed tomographic enhancement of the liver，liver abscess es，spleen，and major vessels with perfluorooctyl bromide emusion．Influ ence of dosage and injection velocity in an animal model〈過フルオロオク チルブロミド乳濁液による肝臓、肝臓膿瘍、脾臓及び大脈管のCTコントラスト増 強。動物モデルにおける投与量及び注射速度の影響〉”，Invest.Radiol．27(9) ：698-705(1992)）。しかしこれらの乳濁液は極めてコンパチブルであるとは云 えないことが明らかになっている。 他方、懸濁液の利用も試みられている。研究の対象となった粒子は含ヨウ素造 影剤が封入されているリポソーム(W.Krause，A.Sachse et al．:“Preclinical characterization of iopromide-carrying liposomes〈イオプロミドを封入する リポソームの前臨床的特性〉”，Invest.Radiol．26 : 172-4(1991))及び三ヨウ 素置換芳香族炭化水素の難溶性誘導体、例えばメトリゾ酸またはジアトリゾ酸(M .R.Violante:“Potential of microparticles for diagonostic tracer imaging 〈診断用トレーサー造影における微粒子の可能性〉”，Acta Radiol.Suppl．374 : 153-6(1990)；P.Leander，K.Golman，P.Strande et al．:“A comparison be tween IEEC，a new biodegradable particulate contrast medium，and iohexol in a tumor model of computed tomography imaging of the liver〈肝臓のCT 造影の腫瘍モデルにおけるIEEC、新しい生体内分解性粒子造影剤及びイオヘキソ ールの比較〉”，Invest.Radiol．28（6）: 513-9(1993))などであった。このア プローチの欠点は薬剤として取扱い難い粒子構造にある。この問題は未だ満足に 解決されていない。従って上記した２通りの方法による人体試験は実施されたこ とがない。 肝臓造影用の水溶性Ｘ線造影剤は、その需要が極めて高いにもか かわらず未だ皆無である。生体膜透過の飽和現象が肝臓内の充分に高い濃度を妨 げるため、肝臓のＸ線診断に水溶性造影剤を使用する ouchon，H.-J.Weinmann，in : Amiel M.(ed)，Springer-Verlag，Berlin，1982 ，S.320-3）。 例えば、肝臓への胆汁造影剤摂取も他の多くの物質と競合する飽和プロセスで ある。従って、肝臓内で達成される濃度は、CT造影に充分な高さではない(V.G.U rich，U.Speck:“Biliary excretion of contrast media〈造影剤の胆汁排出〉 ”，Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology 8 : 167-177(1991) ；T.Fritzsch，W,Krause，H.J.Weinmann:“Status of contrast media research in MRI，ultrasound and X-ray.〈MRI、超音波及びＸ−線における造影剤研究 の現状〉”，Eur.Radiol．2：2-13(1992))。 公知技術にかんがみ、本発明の目的はコンパチビリティにすぐれ、薬剤として 取扱い易く、患者側に負担をかけずに、即ち、例えば肝動脈への直接投与のよう な大がかりな施術を必要とせずにできるだけ低い造影剤濃度で高感度測定を可能 にする方法を利用して肝臓を造影する造影剤を提供することにある。 本発明では、この目的をシンクロトロン放射、ほぼ単色のＸ線または所定波長 以下のＸ線による肝臓を造影するための造影剤として、少なくとも１個のハロゲ ン置換芳香族炭化水素を含む化合物を利用することによって達成する。 少なくとも１個のハロゲン置換芳香族炭化水素を含む化合物として、少なくと も１個のヨウ素置換芳香族炭化水素を含む化合物を使用することが好ましい。特 に好ましい実施態様では少なくとも１個の三ヨウ素置換芳香族炭化水素を含む化 合物を使用する。 研究の結果、通常のＸ線装置やCTに使用されるＸ線の代りに、シ ンクロトロン放射を使用すれば肝臓造影用造影剤として少なくとも１個のハロゲ ン置換芳香族炭化水素を含む化合物を利用できるという驚くべき所見が得られた 。シンクロトロン放射では、高感度の測定を可能にする単色光が得られる。本発 明が使用する造影剤は、多様な病理的プロセスの診断に極めて有益な分配パター ンが肝臓中に出現させる。この場合、撮像感度が高く造影剤投与量が少なければ 少ないほど疾病の弁別が正確になる。また、経時的に異なる診断情報が得られる 。 単色Ｘ線であるシンクロトロン放射の代りに、ほぼ単色のＸ線または所定波長 以下の、即ち、所定エネルギー範囲以上のＸ線を使用することもできる。所定エ ネルギー以上の放射線とはヨウ素(33keV)のＫ−吸収端以上の放射線を意味する 。ただし、ここではシンクロトロン放射を使用する場合について本発明を説明す る。 本発明が使用するシンクロトロン放射は、例えば茨城県筑波大学で使用されて いる電子シンクロトロンのような高エネルギー単色シンクロトロン放射（2.5GeV 蓄積リング、280mA、５Ｔウィグラー）であればよい。ただし、シンクロトロン 放射はここに述べる例に限定されるものではない。 一般に、この方法では肝臓の造影を２回行う。１回目はフィルタなしで、２回 目はフィルタを使用して行う。ヨウ素フィルタ（Ｋ−吸収端以下のＸ線）とヨウ 素フィルタなし（Ｋ−吸収端以上のＸ線）のサブトラクション法によって高感度 で肝臓の映像が得られる。身体の動きによるブレを伴なうことなく肝臓全体を連 続造影できるように例えば32msec間隔で造影を行うことができる。 シンクロトロン放射を利用した場合に肝臓を造影するための造影剤として使用 できる好ましい化合物を請求の範囲第４項に記述した。 肝臓造影用造影剤として本発明が使用する化合物は、好ましい実施態様におい ては下記の構造的特徴を有する： 化合物の分子量は、ハロゲン原子を考慮に入れずに 300〜1000である。分子量 の下限は少なくとも肝胆排出に必要な分子量によって決定される。肝臓及び胆汁 の生体膜透過も分子量の決定に関与する。 化合物は、芳香または脂肪結合する少なくとも１個の負電荷を有する少なくと も１個の官能基を含む。負電荷を有する好ましい官能基はカルボキシル基である 。COOH基は水性媒中で COO^-とＨ⁺に分離するからカルボキシル基は負電荷の担体 である。 COOH基のほかに、例えばSO₃H−または PO₃H₂−基のような官能基も少なくとも １個の負電荷を有する官能基と考えることができる。 肝／胆への陰イオン移行を促進する少なくとも１個の負電荷を有する官能基の ほかに、本発明の化合物は、充分に高度のタンパク結合を可能にする親油基をも その分子中に含む。 親油性を高める構造上の特徴は、酸素も窒素も全く含まない分子中の原子／基 、例えば、純粋な炭化水素残基またはヨウ素そのものである。 本発明が使用する化合物中の親水部分と親油部分は、ｎ−ブタノール／水系中 で化合物の分配係数Ｐ＞0.2 となるように選択すれば mannの“Physicochemical Properties and General Pharmacology of the Nonio nic Iotrolan，in Fortschritte auf dem Gebiete der Thurn P.(Ed)，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1989，S.28-32に記載されてい る。 実施例に基づいて本発明の詳細を以下に説明する。個々の実施例 で開示する化合物は、例えばシンクロトロン放射を利用して肝臓造影用造影剤と して使用できる化合物である。 実施例 例 １ Biligrafin(商標)(式Ｉ)は、コレグラフィー（胆汁造影用として通常の処方で 静脈投与される： シンクロトロン放射で肝臓部位を走査する。総胆管だけでなく健常な肝実質の 濃度も高められる。転移はそのまま濃度が変わらない。他の病巣（血管腫、硬変 部位）は注射後典型的な濃度変化を示す。これは従来のＸ線ではあり得ないこと である。 例 ２ Biliscopin(商標)(式II)は１回に僅か２ｇのヨウ素含量でゆっくり注入される ： 注入の前後及び注入の５分後と30分後に肝臓全体を走査する。転移、膿瘍、え 死、のう胞は30分後もほとんど濃度に変化が現われないが、健常な肝実質は極め て迅速に、腺腫、血節性過形成及び肥満硬変部位はゆっくりと濃度が増大する。 例 ３ Biloptin(商標)(式III)はコレグラフィー用として通常の処方で経口投与され る： シンクロトロン放射で肝臓部位を走査する。総胆管だけでなく肝実質も造影で きる。このことは従来のＸ−線では考えられないことであった。 以下の実施例では化合物だけを列記した。例１〜３の場合のように、これらは いずれも公知の化合物であるが、シンクロトロン放射、ほぼ単色のＸ−線または 所定波長以下のＸ−線による肝臓を造影するための造影剤として利用できること は公知ではない。多くの場合、これらの化合物を開示した特許のみを指摘した。 例 ４ 式IV（DE-A 20 50 217に開示） 例 ５ 式Ｖ（DE-A 11 80 896に開示） 例 ６ 式VI（DE-A 30 44 814及びEP-A-0 079 397に開示） 例 ７ 例VII（DE-A 25 58 572，DE-A 962 698，DE-A 25 58 573に開示） 例 ８ 式VIII(DE-A 9 62 698に開示) 例 ９ 式IX(DE-A 9 07 529に開示) 例 10 式Ｘ（DE-A 19 56 844に開示） 例 11 式ＸＩ（DE-A 25 58 572，DE-A 19 37 211，DE-A 25 58 573に開示） 例 12 式ＸII（DE-A 21 41 803に開示） 例 13 式ＸIII（DE-A 30 00 215，EP-A 0 032 540に開示） 例 14 式ＸIV（DE-A 22 19 707に開示） 例 15 式ＸＶ（DE-A 15 18 047に開示） 例 16 式ＸVI（DE-A 14 67 996に開示） 例 17 式ＸVII（DE-A 12 29 679に開示） 例 18 式ＸVIII（DE-A 12 12 682に開示） 例 19 式ＸIX（DE-A 11 17 135に開示） 例 20 式XX（DE-A 10 85 648，DE-A 11 17 135に開示） 例 21 式XXＩ（DE-A 11 02 345に開示） 例 22 式XXII（DE-A 10 99 696に開示） 例 23 式XXIII（DE-A 10 97 085に開示） 例 24 式XXIV（DE-A 10 94 931に開示） 例 25 式XXＶ（DE-A 10 85 648に開示） 例 26 式XXVI（DE-A 10 82 368に開示） 例 27 式XXVII（DE-A 10 06 124に開示） 例 28 式XXVIII(DE-A 9 44 491に開示) 例 29 式XXIX(DE-A 9 36 928に開示) 例 30 式 XXX(DE-A 9 07 529に開示) 例 31 式 XXXＩ（DE-A 16 43 493に開示） 例 32 式 XXXII（DE-A 17 70 112に開示） 例 33 式 XXXIII（DE-A 19 56 844に開示） 例 34 式 XXXIV（DE-A 19 22 613に開示） 例 35 式 XXXＶ（DE-A 19 22 578に開示） 例 36 式 XXXVI（DE-A 19 15 196に開示） 例 37 式 XXXVII（DE-A 20 50 217に開示） 例 38 式 XXXVIII（DE-A 21 41 803，DE-A 20 50 217に開示） 例 39 式 XXXIX（DE-A 22 35 915に開示） 例 40 式XXXX（DE-A 25 23 567に開示） 例 41 式XXXXＩ（DE-A 25 24 059に開示） 例 42 式XXXXII（DE-A 27 15 382に開示） 例 43 式XXXXIII（DE-A 27 32 599に開示） 例 44 式XXXXIV（DE-A 30 00 215，EP-A 0 032 540に開示） 例 45 式XXXXＶ（DE-A 29 21 467に開示）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/12 9737−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シンクロトロン放射、ほぼ単色のＸ線または所定波長以下のＸ線による肝 臓を造影するための造影剤としての少なくとも１個のハロゲン置換芳香族炭化水 素を含む化合物の利用。 ２．前記化合物が、少なくとも１個のヨウ素置換芳香族炭化水素を含むことを 特徴とする、請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 ３．前記化合物が少なくとも１個のヨウ素置換芳香族炭化水素を含むことを特 徴とする、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物の利用。 ４．一般式 であり、 ただしＲ₃は-H，-CH₃，-CH₂-CH₃，-(CH₂)₂-OH，-CH₂-COOCH₃，-CH₂-COOC₂H₅ Ｒ₄は-H，-CH₂-CH₃，-(CH₂)₃-O-CH₃，-CH₂-CH＝CH₂または Ｒ₆は -H，-CH₃または -CH₂-CH₃であり； Ｒ₉は -CH₃，-(CH₂)₅-NH₂，-(CH₂-O-CH₂)₃-H，-O-CH₂-COOH， -(CH₂)₃-COOH，-CH₂-O-CH₂-COOHまたは -CH₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃であり； または一般式II Ｒ₁₀は、-COOH，-COOCH₃または -N(CH₃)-CO-CH₃であり； Ｒ₁₁は、-H または -CH₂OH であり； Ｒ₁₂は-(CH₂)_n-（ｎ＝０〜６），-CH₂-O-CH₂-，-CH₂-S-CH₂-， -CH₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₂-， -((CH₂)₂-O)₂-(CH₂)₂-， -((CH₂)₂-O)₃-(CH₂)₂-， -((CH₂)₂-O)₄-(CH₂)₂-， Ｒ₁₃は -H またはＲ₁₀でありそして Ｒ₁₄は -H，-N(CH₃)-CO-CH₃またはＲ₁₁である） で表わされることを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の化合物の利用。 ５．ハロゲン原子を考慮に入れない化合物が、300〜1000の分子量を有するこ とを特徴とする、請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項に記載の化合 物の利用。 ６．化合物が、少なくとも１個の負電荷を含み、芳香族または脂肪族結合して いる少なくとも１個の官能基を有することを特徴とする、請求の範囲第１項から 第５項までのいずれか１項に記載の化合物の利用。 ７．官能基がカルボキシル基であることを特徴とする、請求の範囲第６項に記 載の化合物の利用。 ８．化合物が、ｎ−ブタノール／水系において分配系数Ｐ＞0.2を有すること を特徴とする、請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項に記載の化合物 の利用。