DE1234931B

DE1234931B - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1234931B
Application number: DEN25719A
Authority: DE
Inventors: Hugo Holtermann; Sigbjorn Salvesen
Original assignee: Nyegaard and Co AS
Current assignee: Nyegaard and Co AS
Priority date: 1963-10-23
Filing date: 1964-10-23
Publication date: 1967-02-23
Also published as: AT263997B; SE303829B; CH438584A; BE654702A; SE303829C; GB1069437A; US3347746A; NL152753B; BR6463683D0; FI44670C; DK109526C; FI44670B; IT1044727B; NL6412391A; FR3758M

Description

-BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int CI:

Deutsche Kl.: 3Oh-IO

Nummer: 1234931

Aktenzeichen: N 25719IV a/30 h

Anmeldetag: 23. Oktober 1964

Auslegetag: 23. Februar 1967

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bezüglich von Rontgenkontrastmittellosungen zum Injizieren, die Aminsalze enthalten.

Bei früheren Forschungen wurde festgestellt, daß die Anwesenheit von Calcium- und Magnesiumsalzen zur Verminderung der Toxizitat bestimmter lnjizierbarer Losungen, die Natriumionen enthalten, angewandt werden kann. Bei der Untei suchung natnumhaltiger Losungen und insbesondere von Rontgenkontrastmedien, die hohe Konzentrationen an Natnumsalzen von jodierten Sauren enthielten, wurde gefunden, daß bei der Injektion in die Ohrvene eines Kaninchens die Natrium) onen Anlaß zu Schmerz gaben und daß sie in erheblich niedrigeren Dosen wie die entsprechenden N-Methylglucaminsalze toxisch waren. Es wurde jedoch auch gefunden, daß die Zugabe von Calcium- und/oder Magnesiumionen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf die Toxizitat derartiger Natnumlosungen hatte und daß der LD₅₀-Wert, falls Calcmmionen allein oder zusammen mit Magnesiumionen zugegeben wurden, im allgemeinen auf mindestens denjenigen Wert der N-Methylglucaminsalzlosungen gesteigert werden konnte

Es wurde auch festgestellt, daß, falls Natnum- und N-Methylglucaminsalze von jodierten Sauren bei relativ hohen Konzentrationen in die Schwanzvenen von Mausen injiziert werden, die Aminsalze dann eine höhere Toxizitat (niedrigere LD₅₀-Werte) zeigten als die Natriumsalzlosungen und daß die Zugabe von Calciumionen zu den Natnumsalzlosungen diese Unterschiedlichkeit nicht beseitigte Auf diese Weise war festgestellt worden, daß Lösungen von Natnumsalzen mit zugesetzten Calciumionen physiologisch den N-Methylglucaminsalzen nicht unter sämtlichen Umstanden physiologisch äquivalent sind und daß die letzteien um einiges toxischer sind, als es im allgemeinen bei der Injizierung auf bestimmten Wegen angenommen wird

Auf Grund weiterer Untersuchungen wurde jetzt gefunden, daß Losungen von Natnumsalzen und Losungen von Salzen von Ammen, beispielsweise N-Methylglucamin, jeweils Myocarddepressionen bei Testen mit perfudiertem Herz erzeugen und daß in beiden Fallen deraitige Symptome durch die Zugabe von Calciumionen unterdruckt werden können Zu diesen Versuchen wurden die Kaninchen in leichte Narkose durch intravenöse Injektion von Urethan gebracht, es wurde das Herz entfernt und eine Glaskanule in die Aorta eingesetzt Nachdem das Herz in einen modifizierten Langendorff-Perfusionsapparat eingesetzt war, wurde es mit einer McEwen-Perfusionslosung (J. Physiol, Bd. 131, S 678 bis 689, Röntgenkontrastmittel

Anmelder

Nyegaard&Co A/S, Oslo

Vertreter

Dr F Zumstein, Dr. E Assmann

und Dr R Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Brauhausstr 4

Als Erfinder benannt.
Hugo Holtermann, Baerum;
Sigbjorn Salvesen, Oslo (Norwegen)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 23 Oktober 1963 (41 842),

vom 2 Oktober 1964
V. St ν Amerika vom 12 Februar 1964
(344 213)

1956) bei einem so hohen Druck perfudiert, daß die Aortaklappen im geschlossenen Zustand die Perfusionslosung durch die Coronarien strömen ließ Die Amplitude und Frequenz am isolierten Kaninchenherz wurden kymographisch registriert, sämtliche zu untersuchenden Losungen wurden so rasch als möglich durch die Aoitakanule injiziert und strömten somit sehr rasch in das vasculare Coronarsystem

Wenn Natnumsalzlosungen und Losungen mit N-Methylglucamin und Diathanolamm von Rontgenkontrastmitteln bei diesem Versuch untersucht wurden, wurde gefunden, daß davon sämtliche eine Myocarddepression induzierten, die bisweilen zu einem vorübergehenden Herzstillstand führte, wobei auf die Depression oder den Stillstand im Verlauf von 30 bis 60 Sekunden ein Ubergangsanstieg über die normale Amplitude und auch hinsichtlich der Frequenz folgte

Weiterhin wurde gefunden, daß diese pathologische Myocarddepiession (und -stillstand) völlig durch Zugabe von Ca⁺⁺ in geeigneten Konzentrationen unterdruckt werden konnte

Die Zielsetzung der vorliegenden Erfindung besteht in Rontgenkontrastmitteln mit verbesserter physiologischer Verträglichkeit, die aus injizierbaren Lo-

709 510/517

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sungen von Aminsalzen jodierter organischer Sauren und z.B. hegt bei 76%!ger Losung von N-Methyl-

bestehen. glucamin—Natriumsalz (6,6 1) der 3,5-Diacetamido-

Die erfindungsgemaßen Röntgenkontrastmittel be- 2,4,6-tnjodbenzoesaure, die Citrat (3 mg Natnum-

stehen aus einer wäßrigen Losung eines parenteral citrat je Milliliter) enthalt, die optimale Ca⁺⁺-Konzen-

injizierbaren Aminsalzes einer jodierten organischen 5 tration bei etwa 0,9 mg/ml beim Versuch mit der

Saure und eines wasserlöslichen Calcmmsalzes, wo- Herzperfusion, bei einer 60⁰Z₀IgCa Losung des N-Me-

durch die physiologische Vertraglichkeit des Amin- thylglucaminsalzes der Iothalaminsaure, die kein

salzes verbessert wird Natnumsalz der Saure, sondern etwas Citrat (3 mg

Der pH-Wert des Präparates sollte so sein, daß der Trinatnumcitrat-dihydrat) enthielt, betrug die optimale

größere Teil des vorhandenen Amins m Salzform io Ca⁺⁺-Konzentration etwa 0,7 mg/ml, wahrend sich

vorliegt, und sollte naturlich innerhalb des bei der bei einem ähnlichen Präparat ohne zugesetztes Citrat

Injektion gut vertraglichen Bereiches, beispielsweise eine optimale Ca⁺⁺-Konzentration von etwa 0,1 bis

5 bis 8, liegen 0,2 mg/ Ca⁺⁺ je Milliliter ergab Bei dem Versuch auf

Das Aminsalz kann beispielsweise aus einem Salz akute Toxizitat bei Mausen betrug die optimale

einer Polyjodcarbonsaure, beispielsweise 3,5-Diacet- 15 Ca⁺⁺-Konzentration einer 60°/_oigen Losung des

amido-2,4,6-tnjodbenzoesaure und deren N-Methyl- N-Methylglucaminsalzes der Metrizomsaure etwa

und Ν,Ν'-Dihydroxyathylderivaten, aus 3-Acetamido- 0,3 bis 0,4 mg Ca⁺+je Milliliter Die hohe Wirksamkeit

S-propionamido-SAo-trijodbenzoesaure, 3,5-Dipro- von Ca⁺⁺ zur Gegenwirkung gegen toxische Effekte

pionamido-2,3,6-tnjodbenzoesaure, Iothalaminsaure, reiner Losungen des N-Methylglucaminsalzes von 3-Acetamido-2,4,6-tnjodbenzoesaure und ähnlichen 20 Röntgenkontrastmittel m einigen Versuchen zeigt

Verbindungen vorliegen an, daß sehr geringe Mengen eine ziemlich erhebliche

Das Aminsalz kann auch in Vermischung mit Wirkung zur Verminderung der Toxizitat zeigen

anderen Salzen und insbesondere mit Natriumsalzen Die Metallionen in den Präparaten müssen natürlich

jodierter Sauren, wie es der Fall bei den gemischten im völlig freien Zustand vorliegen, und ζ. Β irgendein

Natrium- und N-Methylglucammsalzen der 3,5-Di- 25 in Komplexen, ζ B. mit Gehermitteln, wie Citronen-

acetamido-2,4,6-tryodbenzoesaure ist, welche handeis- saure oder Athylendiamintetraessigsaure, gebundenes

üblich als Röntgenkontrastmittel erhaltlich sind, vor- Calciumion darf bei der Berechnung der vorstehenden

liegen Der Einbau von Calciumionen ist besonders Metallionenverhaltnisse nicht einbezogen werden

wertvoll, wenn hohe Konzentrationen des Aminsalzes Derartige Geliermittel werden üblicherweise zu radio-

erforderhch sind, beispielsweise in der Urographie 30 logischen Präparaten zugesetzt, um ζ Β. eventuelle

und Angiocardiographie, wo Konzentrationen von Schwermetallionen, welche wahrend der Herstellung

, mindestens 0,3 Mol und häufig oberhalb von 0,9 Mol eingeschleppt wurden und welche im Hinblick auf

oder selbst 1,2 Mol im allgemeinen angewandt werden die Stabilität der Präparate schädlich sein können,

Es sei erwähnt, daß die erfindungsgemaßen Prapa- komplex zu binden Es wurde gefunden, daß ζ Β. rate sämtliche Bestandteile m wäßriger Lobiing auf- 35 die Anwesenheit von Citrat die toxischen Wirkungen weisen sollten und daß die anionischen Bestandteile im perfudierten Herz steigert und daß höhere Konzenmfolgedessen nicht das Calcium aus der Losung aus- trationen an Calciumionen erforderlich sind, dieser fallendurfen. Soistz.B. dasCalciumsalzvonN.N'-Adi- Wirkung entgegenzuwirken, falls Citrat vorhanden pyl-di-(3-amino-2,4,6-tnjodbenzoesaurc) unlöslich, ist Dies ist jedoch auf die Gelierwirkung des Citrates und diese Saure oder ihre Salze, welche im weiten 40 mit Ca⁺⁺zurückzuführen. Die optimale Konzentration Umfang bei der Choleystographie verwendet werden, an Calciumionen bei einem Gehalt von Citrat in der können in den vorliegenden Präparaten nicht ver- üblichen Menge (3 mg Dinatriumhydrogencitrat-diwendet werden. Die \'ertraalichkeit irgendeines ge- hjdrat je Milliliter) fallt jedoch im allgemeinen in gebenen Aminsalzes oder eines Gemisches von Salzen den Bereich der vorstehend angegebenen Grenzen mit Calciumionen kann natürlich leicht entweder auf 45 Die Calciumionen können in die Präparate entGrund von Handbuchern oder anderen VeroiTent- sprechend der Erfindung als Salze derselben Saure, lichungen, m denen die Loshchkeiten der Calciumsalze von der das Aminsalz abstammt, oder als wasserlosangegeben sind, oder durch einen vorhergehenden, liehe Salze mit anderen physiologisch vertraglichen Versuch bestimmt werden Anionen eingegeben werden. Häufig ist es bequem,

In einigen Fallen, wo die wahre Löslichkeit der 50 Calciumoxyd oder -hydroxyd m Wasser mit der

Calciumsalze in dem Medium niedrig ist, können Aminbase zu suspendieren und mit der gewünschten

übersattigte Losungen einen ausreichend hohen Grad Saure, beispielsweise einer der vorstehend aufgeführten

von Stabilität aufweisen. In anderen Fallen kann eine jodierten Carbonsauren, zu neutralisieren

ausreichende Löslichkeit dadurch erreicht werden, Die Erfindung betrifft auch Gemische von praktisch

daß ein Gemisch aus Amin oder Amin- und Natrium- 55 trockenen Salzen, die zur Auflosung in einem sterilen

salzen von zwei oder mehr Sauren verwendet wird. wäßrigen Medium zur Herstellung injizierbarer Prapa-

Die Konzentration an Calciumionen in den Prapa- rate entsprechend der Erfindung geeignet sind,

raten, die erforderlich ist, um dem Einfluß des Amin- Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Er-

salzes entgegenzuwirken, liegt im allgemeinen zwischen läuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen
0,02 und 1,0 mg Ca^t+je Milliliter, vorzugsweise ober- 60

halb 0,1 und vorteilhafterweise oberhalb 0,2 mg/ml. ueispiei 1

Bei radiologischen Präparaten, wo hohe Konzen- 100 ml einer wäßrigen Losung, welche 52gN-Methyl-

trationen von Aminsalzen vei wendet werden, betragt glucyammoniummetrizoat, 8 g Natnummetnzoat, 0,3 g

der bevorzugte Bereich 0,05 bis 1,0 mg Ca⁺+ je Müh- Trinatnumcitrat · 5^a/₂ H₂O und 0,04 g Dmatnum-

liter, hegt jedoch vorzugsweise oberhalb 0,1 und 6s athylendiamintetraacetat (Na₂-EDTA) enthielt, wur-

vorzugsweise unterhalb 0,7 mg/ml den auf übliche Weise hergestellt

Es wurde auch häufig gefunden, daß es einen 0,32 g Calciumchlond-dihydrat (CaCl₂- 2 H₂O) wur-

optimalen Wert innerhalb der obigen Grenzen gibt, den zugegeben und durch Schuttein bei Raumtempe-

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ratur gelost. Nachdem eine völlig klare Losung erhalten war, wurde der pH-Wert auf einen Wert zwischen 7,0 und 7,5 durch Zugabe von verdünntem Natriumhj droxyd oder erforderlichenfalls Salzsaure eingestellt. Die Losung wurde in Ampullen eingefüllt, welche verschlossen und 20Minu1en bei 120⁰C im Autoklav behandelt wurden

Das auf diese Weise hergestellte Medium mit 60% Gehalt enthielt 0,9 mg Ca⁺+ je Milliliter

IO

Beispiel 2

100 ml einer wäßrigen Losung, welche 66 g N-Methylglucammomum-diatnzoat (Diatrizoinsaure = SjS-Diacetamido^Ao-tnjodbenzoesaure), 10 g Natnumdiatrizoat, 0,3 g Tnnatnumcitrat · 572 H₈O und 0.04 g Dinatnumathylendiamintetraacetat (Na₂-EDTA) enthielt, wurde auf übliche Weise hergestellt. 0,32 g Calciumchlond-dihydrat wurden gelost und der pH-Wert, wie im Beispiel 1 beschrieben, eingestellt und die Losung in Ampullen abgepackt und im Autoklav behandelt

Das Medium mit einem Gehalt von 76%, welches auf diese Weise hergestellt worden war, enthielt 0,9 mg Ca⁺+ je Milliliter.

Beispiel 3

Herstellung einer Losung, welche 80 mg Natnumamidotrizoat, 28,5 mg Calciurnamidotnzoat

(0,9 mg Ca⁺+) und 484 mg N-Methylglucammoniumamidotnzoat je Milliliter enthalt

Stoffe fur 11 Losung

3,5-Diacetamido-2,4,6-tnjodbenzoe-

saure (Amidotnzomsaure) . . 472,0 g

N Methylglucamin 116,6 g

Calciumoxyd (96 °/₀) 1,313 g

5 n-Natriumhydi oxydlosung 25 ml

Ca —Na₂-EDTA (91%) 0,440g

Tnnatnumcitrat · 5V₂ H₂O 3,00 g

Aktivkohle 3,0 g

Wasser (redestilliert, pyrogenfrei)

etwa 730 ml ad 1,001

Herstellungsverf ahi en

Die Amidotnzoinsaure wurde mechamsch in 650 ml Wasser bei 50 bis 6O⁰C in einem 2-1-Rundkolben, der nut einem Glasrührer ausgestattet war, gerührt EDTA, Natnumcitrat, Calciumoxyd und N-Methylglucamin wurden zugefugt und das Gemisch gerührt, bis sich anscheinend keine Saure mehr loste Die !unterbliebene Saure wurde bis zur Losung mit Natnumhydroxydlosung behandelt. Bei einem pH-Wert von etwa 5,5 wurde die Aktivkohle zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor es durch eine Nutsche filtriert wurde Das Volumen wuide mit Wasser eingestellt und der θ₀ pH-Wert mit n/10-Natnumhydroxydlosung auf 7,5 bis 7,6 gebracht, worauf die Losung durch ein mikroporöses Filter (0,8 μ) filtriert wurde und unter Stickstoff in Ampullen abgefüllt wurde Die Ampullen wurden verschlossen und 20 Minuten lang bei 12O⁰C im Autoklav behandelt. Die Gesamtkonzentration der drei Salze der Amidotnzomsaure betrug 59% (Gewicht/Volumen).

Beispiel 4

oOgewichts-volumprozentige
N-Methylglucammoniummetnzoatlosung, ,
die 0,30 mg Ca⁺+ je Milliliter enthalt

Stoffe fur 101 Losung

N-MethyW^-diacetamido^Ao-trijod-

benzoesaure (Metnzomsaure) . . 4580 g

N-Methylglucamin 1394 g

Calciumoxyd (96%) 4,38 g

Ca —Na₂-EDTA (91%) ... . 2,20 g

Aktivkohle . . 30,0 g

Wasser (redestilliert, pyrogenfrei)
etwa 7,31 ad 10,01

Herstellungsverfahren

Die Metnzomsaure wurde mechamsch gründlich in 6,5 1 Wassei bei 50 bis 6O⁰C unter Verwendung eines 20-1-Rundkolbens, der mit einem Ruhrer aus rostfreiem Stahl ausgestattet war, gut suspendiert EDTA, Calciumoxyd und N-Methylglucamin (in Anteilen) wurden zugegeben und die Losung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie durch eine Nutsche filtnert wurde Das Volumen wurde mit Wasser eingeregelt und der pH-Wert auf 7,5 bis 7,6 nut genngen Mengen N-Methylglucamin unter Ruhren eingestellt Die Losung wurde durch ein mikroporöses Filter (0,8 μ) unter Verwendung von Stickstoff unter Druck gepreßt, unter Stickstoff in Ampullen eingefüllt und die Ampullen verschlossen und 20 Minuten bei 120° C im Autoklav behandelt

Beispiel 5

60gewichts-volumprozentige

N-Methylglucammoiuumiothalamatlosung,

die 0,35 mg Ca++ je Milliliter enthalt

Stoffe fur 11 Losung

S-Acetamido^Ao-tnjod-N-methyllsophthalaminsaure (Iothalaminsaure) 455,0 g

N-Methylglucamin 141,1 g

Calciumoxyd (96%) 0,511g

Ca —Na₂-EDTA (91%) 0,120 g

Natnumbiphosphat 0,150 g

Aktivkohle 3,0 g

Wasser (redestilliert, pyrogenfrei)

etwa 730 ml ad 1,001

Herstellungsverfahren

Die Losung wurde hergestellt, in Ampullen gefaßt und im Autoklav behandelt, wie im Beispiel 3 beschrieben

Das angewandte mikroporöse Filter war jedoch vom Vakuumtyp, und es war eine geringere Einstellung des Volumens auf Grund der Verdampfung deshalb erforderlich. Eine Korrektur des pH-Wertes nach der Filtnerung ei wies sich als unnötig wegen des vorhandenen Phosphatpuffers

Claims

Patentansprüche

1. Injizierbare Röntgenkontrastmittel mit verbesserter physiologischer Vertraglichkeit, die em oder mehrere Aminsalze von jodierten organischen Sauren, deren Kaliumsalze wasserlöslich sind, als

Kontrastmittel enthalten und eine homogene Losung darstellen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren wasserlöslichen Calcmmsalzen.

2 Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es em Natriumsalz einer jodierten organischen Saure als weitere radiologische Verbindung enthalt.

3 Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration von Calciumionen 0,02 bis 1,0 mg/ml betragt und vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,7 mg/ml hegt.

709 510/517 2 67 O Bundesdruckerei Berlin