SE445973B - Kontrastmedel for angiografi - Google Patents

Kontrastmedel for angiografi

Info

Publication number
SE445973B
SE445973B SE8000074A SE8000074A SE445973B SE 445973 B SE445973 B SE 445973B SE 8000074 A SE8000074 A SE 8000074A SE 8000074 A SE8000074 A SE 8000074A SE 445973 B SE445973 B SE 445973B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
contrast
perfluorocarbon
contrast composition
composition according
Prior art date
Application number
SE8000074A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8000074L (sv
Inventor
J Wada
T Itaoka
Original Assignee
Wada Juro
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wada Juro filed Critical Wada Juro
Publication of SE8000074L publication Critical patent/SE8000074L/sv
Publication of SE445973B publication Critical patent/SE445973B/sv

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0461Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04Liquids
    • A61M2202/0468Liquids non-physiological
    • A61M2202/0476Oxygenated solutions
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/90In vivo diagnostic or in vivo test agent which contains an additional ingredient to reduce the toxicity or side effects of the active ingredient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)

Description

15 20 25 35 40 8000074-8 2 sådana kontrastmedel åtföljes emellertid av många biverkningar, som åstadkommer allvarliga problem, såsom-kärlsmärta (brinnande känsla) i det injicerade blodkärlet, brinnande känsla i munnen, bitter känsla, feberaktig systemkänsla, rodnad, illamående, kräkning, buksmärta, hjärtklappning, tryckkänsla i bröstet, hud- utslag, etc. Framför allt är kärlsmärta och besläktad strålnings- smärta symptom som utvecklas i nästan alla fall och, ehuru över- gående, är mycket störande för patienten. Illamående, kräkning och buksmärta inträder även såsom helt starka biverkningar och kan icke försummas, emedan de uppträder i 8-10 % av fallen en- ligt vad som rapporterats.
Kärlkontrastmedel måste korrekt väljas alltefter området som skall undersökas. Vid kontrast av ett visst område, såsom hjärtartärer, tolereras uppehållet av ett kontrastmedel endast under några sekunder. Speciellt med avseende på hjärta, arytmi och nedgång i hjärtfunktionen iakttages biverkningar oftast (dessa synes inträda emedan patienten faller i ett tillstånd av hjärtstillestånd eller ett kritiskt tillstånd av chock på grund av anoxi, som åstadkommes av kontrastmediet). Fallen av sådana farliga biverkningar, som leder till död, har rapporte- rats vara 0,35 %, så att en noggrann preparativ undersökning av patienten erfordras före administreringen av ett kontrast- medel.
Såsom beskrivits, utövar konventionella kontrastmedel verk- ningar, som icke är helt försumbara, och ett antal problem för- blir fortfarande olösta trots utvecklandet av många nya kon- trastmedel. I nuvarande utvecklingsskede är huvudpunkterna, som skall förbättras, minskningen av biverkningar, ökning av tolerer- bar dos och förlängningen av varaktigheten av långtidsadministre- ring.
I Under dessa omständigheter har forskningen av kärlkontrast- medel såsom resultat nu överraskande visat, att minskningen i biverkningar och administreringen av erforderliga mängder i över- ensstämmelse med ändamålet är möjliga genom tillsats av en emul- sion av ett perfluorkolväte med syrebärande förmåga till kända kontrastmedel. På basis av detta har en komposition enligt före- liggande uppfinning framställts innefattande ett kontrastmedel och en emulsion av en perfluorkolväteförening.
Föreliggande uppfinning avser följaktligen en kontrastkom- position för angiografi innefattande en emulsion innehållande en 10 15 8000074-8 organisk jodförening såsom kontrastmedel och en perfluorkol- UI väteförening med syrebärande förmåga.
Den organiska jodförening, som skall användas i förelig- gande kompositíon, kan vara någon av dem som är kända såsom effektiva kontrastmedel för angiografi under den förutsättningen, att föreningen har hög jodhalt i en molekyl, hög löslighet i vatten, hög intravaskulär stabilitet och löslighet, låg viskosi- tet, utsöndring med hög hastighet genom njuren, icke någon ver- kan eller mycket ringa verkan, om den eventuellt finnes, på cirkulatíonssystemet och låg tendens att förenas med plasmapro- teiner. Exempel på sådana kontrastmedel, valda bland kommer- siella produkter, visas i tabell 1. Dessa kontrastmedel är all- mänt tillgängliga i form av en vattenhaltig lösning innehållan- de ett vattenlösligt salt av en organisk jodförening, såsom natriumsalt, metylglukaminsalt eller ett blandat salt därav.
En sådan vattenhaltíg beredning har en jodhalt av 250-500 mg/ml, en viskositet (i Ns/mz vid 37°C) av 0,005-0,011 och en halt av jodförening av 20-85 %. 8000074-8 flmu .oxmfluv =~HwøH@>@= Am; .ppmßpmzug ZÛCOÜOfiÛ.. ..w= .@O@@p=HzU ZCNUOw¥mlO®ZZ ^.m: .@o~;~=fizv =~mmHwofiQ= mmm .nmzæmv =Hfiw0»@<-»@m= :fiEmHo=æ»wHwmp>wzfi-m|z .a@@Wh>@-@-@o@fiw-m.m O _- mm mmø pfiwm |:HEmHo:wpmH¶ .umoænwmowow m.w= _@°»@~=H:v zflæfløwxwz ñmq .H@>@mU ~ .:Hwmon&<: NmmF mzz _ mä mewwoz w:H:mo.:mp m E o. .Làëïwzw Eiäfå: _, . . .Å p > nä: m2 Nam ñmw .~@>«mU .pfiaowfiswcwpwevøæwafihpflz e=H»~@= fi@flpM@fi=H =Hflv@~@<= «zIow~=uH -fimwoflpwz Ehcwmmcfihwmoø nw»mx»m>HHHpV mcflnupmmamaämm zoo ufiwm :Ewcßpæ> . ÄUO HQEHOWHDHÅSH Um :Emm pxwfihocoo r qAmm 80ÛÛ074~8 .pwumaæmowow . _ _ fi _ _ _ _ _ m:ficmm~:wupm> Mwmomcmßnofiflgu _ W . |@.w.~|ocfiEmH>p@um|m«E:H»um4 W _ _ _ 7 _ _ _ Å .I- . v . Z ._ _" Anfflfüßïfinífivmfèvunuf _ w/ _ w _ u I . I. _. _ _ W _^w=.~@@~¥=fiHH«z, _ Q _/ _ _ _ HE mw W :ëswvom coxogsz _/\¥ W W flwh W fizg .yhmßhwzwv _ mmuouIz\ _ q@@_ Qzz M är: Mm M IMCOUOMPÜU/w! i m vom. W hmw fiszcumv H wwonflppmum. :cffizï =HmfimflfiQ= -ssïpmzfl W _ _ _ _ _ M mc«:mmHcouuw> ~ _ _ W mfiwwcfiamxsfiwfiæpwslz w -«~>mxfi@~m-z-=owfi»>@-@-@@fiH@-m.m U _ HE a_ o } h wow _. m ¶ HE m. _ “mo flhwzæmv N r/%=» _ Å .___ ä __ _ __ _ _ _ W C» flmß _ . Q. uv m //2\ W icfiäsfimfiæpwëfi . He æmo _ zocoflwfimflusfioz M N :U _ .umumpxncwcwv ._ ßnfi _ _ -fiwmpfimmwmw W :Q :U //z~:øoUNmJ _ pfimmm M cofl øflm _ ._ _ . _. . w N \. , _ |:«EmM:Hm~>uwE .wxc.:Hm :F flflvoHn<|»mm: _ fimozuv :U _ ï . u fl.wwHowv F 44mm 80ÛÛO74~8 % He on M . M W www _ fimm .cmuflßvv v n P u uflmmumwä N uficmuwz _ He CN _ __ _ . u M .ÉHWAMMWMMW>. :kmmmfiwwwwmfißmåwwmwmüm , M qofiyxmfiafi # =flfiHox@~== møfipwqmfiß cm >« @:~=m@H=@§~«> H W M m_.. N _.@n _ N n pfimwnæu "~Hww|w2 M _ . ow~ øsvmmowfi M m, _ H ß.m@ U _.@_ H u uflwmumu uufimmrwä Npfimmumz . ~ oßm @:vm@omH x m m H m.N U mo W u uHæm|æo "pHwm|mz Hpflmmumz w Hflwoflkæ N m .. mumomnmß _ ~ 1wwmEmpøumH>pws|zm|wohfipp M zø < N|owHEm~wuw1mfE:fippwz _ W mzoou ae cfl æO@ M fim=.@o~@~nfizV H \\H :ofiuxwfi:H . :oww mndwmomfi: _ I HE QN wow W ñw: .mosnucfišv \ \ // :o«pxm.=H fl _oßw msawmowä m . 1 m HE Om *mh M _^@@ .oxmfiwv = ¶:=Uo@mz _ Vä 000 = :ofipxm«:H N :mn Hfiwofinæ:M H mæu uwowfluwmë u. EWTTHHNZ fimcficpwmmypomv F 4Amm 8000074-8 Sw om HE ow #5 a_ wmo coflpxmfi:~ fimfi .ucflhwsumv ::fiwm»mo«w:<.. . hmm w mm bcwpmpumv w:«cmmHco@pm> Mpmom:®sUoh«»p|@.«.N |ov@Emp®uæ@v|m1mlcfiämxsfimfixpwâ :o~:U«fizomuvN:U /wzoou M He Om =fiwm»w0Mw=< W M \ // m M www NW: .ßßfisvwv __W mUoUmz\ zzuou m -oN«H~«fi@ N cofipxwfimfim ::fiwmhmoHw»mu..w H , ncfiñmusflwwï T. M W W M M m:ficwwHcmpwm> wumomcmmvofiflpp _ U -@.Q.N-o@Ha-@U@fiw-m.m-e:fi»~@z W W M W W W w M W fiømw mzz HE om u m W mms wøm ^w=.@ok@~=fiaV _ H 0 «oNHmmmH c:««Mww:Hw zëzflflom mzvæøxm: É M u |EmHmuwï ”_ _m=fl=-mw~»omv _ 4Qmm<ß 8000074-8 f. .fiE l” E v-x N ,m N ,@@ .COM HÅO de mm wøm =0fip«@figH 4=“ ®n°@ fi:H flë om w@h He QO_ wow HE om woø. qofipxmfcq . na» mznxy =~w«-o»:= han .wflfifiuozv :uwmhuoHD:. ~mw.wcfi»w:uwU ._ CHOmfi>OPDS . . mmm of wcfinwcumv w nfiwmpmoæsz Am: goflzpqfizv = 4 mscwaæmz Am: ,@@@=@wV =cfimmHwocwm: .fim@@.@@fi:@mv ñmw uzfipwguwu zcflwmhwopaz ._......___.._._._.._._.__......__. _,..__ _,,.. ._ __., pHmm|mo2 ufiwwnæmz ufiwmnwoå pfiwmlmmz ufimwxmz wHmm|mz wflmmnmz 2 w:wmm>: pfiwwfmz vmowflnumflw >m pfiæw uäsfisuwø :oo pflmwcfiëmxsfiwfizpmë oucmflflmsmcnfl wøfi:wmH:opuæ> ^w=H=~pmwp~@«v _ Aqmm 800ÛG74~8 .,. ___... _.-.______. W. .
Mfiwflmflfiflwwvflxf mußEßfifluwuOwfilfiOfiwku. 10.«.N-0¶fiEm@@U«-m-=fiemÄ=~wH>p@z mo~:u«^=omUv~=w ..«_...._ ..._... ___...
W fm+z-ooU Ha GNM * .M \\ W A Nam ^@w.fi@U«-fim@v N :U H/<\\ H M W :@fipM@fi=H _&m~=oU ÄHQ.. M _ @@\. M W He ON .wa W M \;//\ // w W W M @Q@ .~@o»MU=HflHßzU W mumzou _ :zoom m W pmamfiwßøf W :ofiuxmfi:H : >mH:oU._ W m W ncfiëmxsfiwmïfl _ u” W __ ß ¶ W M m m:«:mmH:wupm> m~mEmfimpwomw|wo@fip~|@.w.N _ ~mD |H>umE:z|ow«Ewuwum|m|E:«HumZ % N Me ON .uwokxucfifiñmzv W mzoou , $w.@@ ümw ^fi§U«J«mmv W H _ H :@fi«x@fi=H :cow >m»øoU= f\ fl\ % HE UN ¶ Am: ,/ \f W ¿ _ wow ,«@@»1U=fi~Hwzv M _ 1\,/« fx m w Qmr =@flpM@fi=~ =»«H:@u-@fim=<= zumzou % zmuou m w umawfimpofi y._...- rëfifippmzw hmcwcwpmmuhowv F AAmm 8000074-8 10 v _ .i vzibfll.
W . *_ H ww >m M mwcmfifiwcnww www M ufiëmwom >æ ufiwm HE o; .M xesfinumn :oo pflwmcfiëmxzfiwfiæumfi >m ß M wow N ^mw.m©oxmhv M mnfiøwnæfin cm >m mcfi:wmfi:ouwm> @%Hïw@fi:HM __: nflxmnnou.. W flflëmwofi >m wfimmcfiëmxnfimflzuwä $m«.Nm w ñ@@.~@@Mm~u @»>m@0m=@@@°@fi»~-@.Q.N coHpxmfinHH flmHov:o c«xm»cou__ «owflEmpmum|m|H>»wE|owfiEwuwuæfm _ ^@w.@w@¥m@V de @Q_ _ AQHQV 4 øflxmhcou _ w = _ _ , mzuoumzmmu _ zmoummu _ñm@ wfiemgu /<\»u«\ nøflflßz NGmnm.hDv W ,, _ HE om ohflsohm M ¶ ¶ T/ML, fi@.«@ _ .@~.mv@«@Hv __ W w\ _ /H :ofiuxøfi:H _.4 sflxmncou ä _ __ M møou _ ....-1ww~-.....«.«-=vw-.,._._._ . _-. .. wfiemwofl |:flEmx:Hww2% _ ^w=fic~p@w»»omV _ Aqmm<@ ”_____"__¿_ 10 15 20 25 30 35 40 H soooo74-s Kontrastkompositionen enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom tillsats av en av de i tabell 1 angivna jod- föreningarna direkt till en emulsion av pérfluorkolväte med en syrebärande förmåga eller lämpligare genom blandning före an- vändningen eller i förväg av ettkommersiellt tillgängligt prepa- rat av kontrastmedel innehållande angiven förening och en emul- sion av ett perfluorkolväte i lämpligt förhållande för avsedd användning.
Beträffande emulsionen av perfluorkolväte har ett stort antal preparat föreslagits såsom blodersättning. Enligt före- liggande uppfinning kan vilket som helst vätskeformigt perfluor- kolvätepreparat användas utan speciell begränsning såtillvida som preparatet har lämplig partíkelstorlek för administrering i humanblodkärl och varken har en tendens att ansamlas i inre organ eller en störande verkan på organen eller blodströmmen. oLämpliga emulsioner är sådana som framställts genom emul- gering till en partikelstorlek av 0,3 pm eller mindre av per- fluorkolväten med 9-11 kolatomer och perfluorkolväteföreníngar 'av tertiära aminer, var för sig ensamma eller i lämpliga bland- ningar i närvaro av ett högmolekylärt, nonjoniskt, ytaktivt me- del och/eller en fosforlipid såsom emulgeringsmedel och even- tuellt en fettsyraförening (i form av fri syra, alkalimetall- salt eller monoglycerid) med 8-22 kolatomer, såsom hjälpemulge- ringsmedel. Detaljerad beskrivning av sådana emulsioner finnes exempelvis i den utlagda japanska patentansökningen 69219/1975 ~ och 96722/1977; amerikanska patentskriften 3 962 439 och brit- tiska patentskrifterna 1 445 925 och 1 549 038.
Exempel på perfluorkolväteföreningar, som är lämpliga att använda, innefattar sådana med 9-11 kolatomer, t ex perfluor- cykloalkaner, perfluoralkylcykloalkaner, perfluorcyklohexan, perfluordekalin, perfluoralkyldekaliner, perfluoralkyltetrahydro- pyraner, perfluoralkyltetrahydrofuraner, perfluoralkaner, per- fluor-t-alkylaminer, perfluor-N,N-dialkylcyklohexylaminer, perfluoralkylpiperidiner, perfluoralkylmorfoliner, perfluor- adamantan och perfluoralkyladamantaner. Speciellt lämpliga är sådana emulsioner som innehåller perfluorkolväten såsom majori- tetsbeståndsdelar och perfluor-t-aminer såsom minoritetsbestånds- delar, vilka icke bildar någon fällning vid tillsats av plasma- utdrygningsmedel, såsom dextran, hydroxistärkelse och modifierade gelatiner (japanska utlagda patentansökningen 96722/1977, brittiska patentskriften 1 549 038). Perfluor-t-aminen kan ersät- 10 15 35 40 8000074-s 12 tas av en organisk kolväteadamantan eller ett alkylderivat därav. I Emulgeringsmedel för användning i emulsíonerna är hög- molekylära, nonjoniska, ytaktiva medel'med en molekylvikt av ca 2 000 - ca 20 000, t ex polyoxietylen-po1yoxipropylen- sampolymerer, polyoxíetylenalkyletrar och polyoxietylenalkyl- aryletrar och/eller fosforlipider, såsom äggulelipider och sojabönlípider. V ' De såsom hjälpemulgeringsmedel använda fettsyraföreningar- na är fettsyror med 8-22 kolatomer och fysiologískt godtagbara natrium- och kaliumsalter eller monoglycerider därav, t ex kaprylsyra, kaprinsyra, laurínsyra, myrístínsyra, palmitínsyra, stearinsyra, behensyra, palmítolâyra, Oljesyra, línolsyra, arakifisyra, natrium- eller kaliumsalter därav och monoglyceri- der därav. Dessa fettsyraföreningar användes var och en ensam ~ eller i blandning av två eller flera.
-Bland emulsionerna är de lämpligaste de som innehåller 95-50 viktdelar perfluordekalin eller perfluormetyldekalín och S-50 viktdelar av en perfluor-t-amin från den grupp som består av_perf1uor-N-(C4-C6)alkylpiperidíner, perfluor-N- -(C5-C7)alkylmorfoliner och perfluor-t-(CS-C7)alkylamíner eller perfluoradamantan.
En vattenhaltig emulsion innehållande 10-50 % (vikt/vol) av ett perfluorkolväte, ZQO-5 % (vikt/vol) av ett emulgerings- medel och eventuellt 0,1-1,0 % och 0,004-0,1 % (vikt/vol) av en fettsyraförening såsom emulge- rande tillsatsmedel blandas med en fysiologisk vattenlösning, högtonisk elektrolytlösning innefattande 3-7 % NaCl, CaCl2, 0,1-0,5 % MgCl2, 0,7-2,0 % D-glukos, 0,3-0,5 % NaHCO3 och eventuellt ett plasmautdrygningsmedel (vikt/vol) av en fosforlipid såsom en 0,15-0,4 % KCl, 2-4 % för inställning av emulsionen, så att den blir fysíologiskt isotonisk. Den erhållna emulsionen inställes eventuellt vidare med en buffertlösning för att tillåta blandning med ett kontrast- medel (inställning under hänsynstagande till kontrastmedlets EDTA-halt).
Blandníngen av ett vattenlösligt kärlkontrastmedel och en emulsíon av en perfluorkolvåteföreníng utföres i förväg - eller omedelbart före användning. Förhållandet mellan organisk jodförening och perfluorkolväte ligger inom ett omfattande intervall av 0,T7:1 - 16:1. Koncentrationerna av båda bestånds- 10 15 20 25 30 35 8000074-8 15 delarna i kontrastkompositíonen för angiografi enligt uppfin- ningen är 5-80 % (vikt/vol) för den organiska jodföreningcn och S-30 % av "Urografin" (76%) med en perfluorkolväteemulsion (35%) an- vändes ett förhållande av 0,1-9 (“Urografin") Partíkelstorleken (vikt/vol) för perfluorkolväteföreningen. Vid blandning 'Ûl íperfluorkol- väteemulsionJ, företrädesvis 0,25 ~ 4 : 1. hos perfluorkolvätet hålles vid 0,05-0,3 um efter blandning.
Före användning bubblas 100-procentig syrgas genom kon- trastkompositíonen enligt uppfinningen för laddning av mediet med syre. Vid kontrast av hjärtblodkärl hos en allvarligt cya- notisk patient, som exempelvis lider av besvär från kransartä- rerna, såsom vid akut hjärtinfarkt, angina pectoris, etc., och vidare anomal dränering av lungvenerna, ökas koncentrationen av emulsíon av fhmrkolväteförening till i närheten av ett för- hållande av 0,1 1 (i detta fall kan minskningen i kontrast- förmåga, som förorsakas av minskningen i andelen kontrastmedel, fyllas genom ökning av doseringen). I normala fall användes van- ligen ett förhållande (som närmar sig 9 1), som säkerställer tillräcklig tillförsel av syre och är verksamt vid kontrollen av kärlsmärta. Förhållandet kan varieras i stor utsträckning inom angivet intervall alltefter ändamålet med kontrastbildning i kärlen. _ Sättet att administrera kontrastkompositionen enligt upp- finningen beskrives i det följande.
Kontrastmedlet för kontrastkompositionen väljes noggrant alltefter det omrâde, som skall undersökas. Administreringssät- tet varierar med det område, som skall undersökas. Vid kontrast av artärer och vener i extremiteterna injiceras kontrastkomposi- tionen i blodkärlet genom kutan punktering. För kontrast av bröst och_buk aorta eller grenar därav ínjiceras kompo- sitionen i blodkärl genom kutan punktering eller genom kateti- sering genom lårartärerna. För kontrast av kardiopulmonära blod- kärl administreras kompositionen genom injektion i ankoneala vener genom kutan punkteríng eller genom hjärtkatetisering.
Dosen är 5-100 ml varje gång och kan administreras snabbt på kort tid eller på fördröjt sätt alltefter vad fallet fordrar, men helt oberoende av omrâdet, som skall utsättas för kontrast, eller mängden som skall administreras. i!! 10 15 20 25 35 40 8000074-8 W Föreliggande kontrastkompositíon för angiografi tillåter administrering av en stor mängd av ett kontrastmedel under lång tid, medan man håller organfunktionerna från att stoppa hos patienten (t ex hjärtstopp) eller från fallet av allvarlig chock på grund av anoxi genom tillförsel av syre med perfluorkolväten.
Framställningssättet, verkan i jämförelse med andra pre- parat och säkerheten hos kontrastkompositíonen enligt uppfin- ningen åskådliggöres vidare i följande exempel.
Framställningsexempel 1 I En emulsíon av perfluorkolväte innefattande 30,4 % per- fluordekalín, 5 % perfluortripropylamin, 3,4 % av en polyoxi- etylen-polyoxipropylensampolymer ("Pluronic F68"; medelmolekyl- vikt 8 350), 0,6 % äggulelipid, 0,004 % kaliumoleat, 6 % NaCl, 2,1 %-Nancos, 0,336 % KC1, 0,427 % Mgclz, 0,356 % caclz, och 1,8 % D-glukos framställdes och steriliserades termiskt. Medel- partikelstorleken var 0,09-0,1 um. Denna emulsion var mycket stabil och visade icke någon agglomerering av partiklar efter 6 månaders förvaring vid 4OC. Blandning av emulsíonen med kon- trastmedel utfördes i förväg eller omedelbart före användningen.
Det använda kontrastmedlet var en kommersiell vattenhaltig lös- ning ("Urografin", 76-procentig lösning) innehållande en bland- ning av natriumsalt och metylglukamínsalt av diatrizoat [jod- haii 37,03 %; viskositet 0,0o73 NS/m2 vid 37°c; spec. vikt vid zo°c 1,422; pa 7,2-7,6; i 1 mi innehållande 597,30 mg imia@~ trizoat (såsom vattenfri substans), 6,29 mg natriumhydroxid och 159,24 mg megluminej. 5_volymdelar av denna lösning och 2 vo- lymdelar av angiven emulsion av perfluorkolväteförening blanda- des och homogeníserades för bildning av en kliniskt användbar kontrastkomposition.
Framställningsexempel 2 En kontrastkomposition framställdes genom upprepning av förfarandet i framställningsexempel 1, förutom att emulsionen innehöll en blandning av 17,5 % perfluordekalin och 17,5 % perfluoradamantan i stället för 30,4 % perfluordekalin och 5 % perfluortripropylamin.
Framställningsexempel 3 En kontrastkompositíon framställdes genom upprepning av förfarandet ï framställningscxempel 1, förutom att emulsionen innehöll 3,4 % av en polyoxlctylenoktylcter med en mwlekylvikt 3 500 i stället för 3,4 % ÜPluronlc F68". 10 20 40 8000074-8 Frnmställningsexempel 4 En kontrastkompositíon framställdes genom upprepning av förfarandet 1 framställnlngsexcmpol 1, förutom att emulsionen innehöll 35 % för 30,4 % av en polyoxietylen-polyoxípropylensampolymer ("Pluroníc F68") IJ perfluordekalín och 3,4 1 äggulelípid i stället perfluordekalín, 5 % perfluortrípropylamín, 3,4 % och 0,6 % äggulelípíd.
Framställnlngsexempel 5 Kontrastkompositioner framställdes genom upprepning av förfarandet i framställníngsexempel 1, förutom att emulsíonen innehöll perfluorbutylcyklohexan, perfluortrimetylcyklohexan, perfluoretylpropylcyklohexan, perfluormetyldekalín, perfluor- hexyltetrahydropyran, perfluorpentyltetrahydrofuran, perfluor- hexyltetrahydrofuran eller perfluordekan í stället för perfluor- dekalín.
Framställningsexempel 6 Kontrastkomposítíoner framställdes genom upprepning av förfarandet i framställningsexempel 1, förutom att emulsionen innehöll perfluor-N,N-dibutylmonometylamín, perfluor-N,N-dí- etylpentylamin, perfluor-N,N-dipropylbutylamín, perfluortrí- propylamín, perfluor-N,N-dietylcyklohexylamín, perfluor-N-penty1- piperidin, perfluor-N-hexylpíperídin, perfluor-N-butylpiperidín, perfluor-N-pentylmorfolin, perfluor-N-hexylmorfolín eller per- fluor-N-heptylmorfolín i stället för perfluortripropylamin.
Framställníngsexempel 7 En kontrastkomposítion framställdes genom upprepning av förfarandet i framställníngsexempel 1, förutom att emulsíonen innehöll en polyoxietylen-polyoxípropylensampolymer med en medel- molekylvíkt av 15 800 i stället för den med en medelmolekylvíkt av 8 350.
Framställningsexempel 8 Kontrastkompositíoner framställes genom upprepning av för- farandet í framställningsexempel 1, förutom att såsom kontrast- medel í varje fall användes ett av de kommersiella preparaten meglukamín-jodamid ("Conraxín Ut Takeda), jodopyracet-metyl- glukamínsalt ("Perabrodí1 Mf Yoshitomí-Bayer), natríumacetrízoat {“Díadínolf Banyu), natríummetrízoat ("Uroko1ín M", Dai~ichi), meglukamindiutrizont PAngiografin",Jnpnn Schuríng), nntríumio- ta]amat["Uonray 400", Dni-lchi) och megluknmin-iotulamat í"UIP Conray", Dal-íchil i stället För "UrogrnFin", 76-procentig lös- ning. 10 15 20 25 30 35 40 8000074-8 Pramställningsexempel 9, En kontrastkomposition framställdes genom upprepning av förfarandet i Eramställningsexempel 1, förutom att blandnings- förhnllandet emulsion av perfluorkolvätcförening och kontrast- modcl var I volymdel per 5 volymdelar.
Jämförelseexempel Selektív koronär kontrast genomfördes pä en hanbeagle, ca 20 kg i kroppsvikt, genom användning av en kontrastkomposí- tion för angiografi, vilken framställts i jämförelseexempel 1 och som hade mättats med syre, och en kontrollkomposítion inne- hållande enbart kontrastmedel ("Urografin", 76-procentigt). 50 ml kontrastkomposition insprutades med en hastighet av 0,4- 0,6 ml/s i vänstra kransartären med hjälp av en automatisk in- jektionsanordning under anbringande av lufttryck. Vid kontroll- kofipositionen utvecklades perfekt ventrikulär fibrillering på en uppehållstid av 15 s och följdes av hjärtdöd, medan kärl- kontrastkompositionen enligt föreliggande uppfinning icke vi- sade någon biverkan vid en uppehållstid av 60 s, vilket sålunda säkerställer att kontrasten varar under 60 s, vilket motsvarar åtminstone 4 gångers förlängning av den kända kontrasttiden.
Elektrokardiogram och blodtryck visade icke någon anmärknings- värd abnormalitet under 30 min efter insprutníngen av kontrast- kompositionen enligt uppfinningen.
Akut toxícitet En provning av den akuta toxiciteten genomfördes med den kontrastkomposition, som framställts enligt framställnings- exempel 1, genom användning av hanmöss (vardera vägande 18-25 g) av stammen DD. En i förväg bestämd dos, som visas i tabell 2, ínsprutades manuellt med en hastighet av 2 ml/min i vena coccygea hos var och en i en grupp om 10 möss. Observation fortsattes under en vecka efter injektionen och LD50 beräknades.
Resultaten visas i tabell 2.
LDSO för emulsionen av perfluorkolväte (innehållande 35 % perfluorkolväte) och "Urografin", 76-procentig (en lösning inne- hållande en blandning av meglukaminsalt och natriumsalt av dia- trizoat) har varit kända att vara ca 130 ml/kg (ca 45,5 g/kg kroppsvikt vid perfluorkolvätet) och ca 19 g/kg kroppsvikt hos blandningen av meglukaminsalt och natriumsalt av diatrizoat. x Under här använda provningsbetingelser visar sig dessa_LDS0- värden vara 45 g/kg kroppsvikt vad beträffar perfluorkolvätet 8000074-8 I? och 17,5 g/kg kroppsvikt vad beträffar blandningen av meglukamín- salt och natriumsalt av diatrizoat.
Av de i tabell Z visade resultaten framgår att LD50 för kontrastkompositionen var 34,7 ml/kg kroppsvikt (dvs 18,8 g/kg kroppsvikt vad beträffar blandningen av meglukaminsalt och natrium- salt av diatrizoat)¿ vilket visar att det icke sker någon ökning gr! av akut toxicitet, som kan tillskrivas blandandet av ett kontrast- medel med en emulsion av perfluorkolväte. Liknande provningar som den beskrivna utfördes med avseende på meglukamin-iotalamat 10 och meglukamin-jodamíd förutom "Urografin", 76-procentig, och icke någon speciell förändring på grund av blandandet med emul- sionen av porfluorkolvütc htmgick.
Tabell 2 I ¿ i ' i Dygn ' i 1 i os , I l É I E iml/kg 1 2 3 4 å 6 5 6 7 1 kropps- 1 T vikt) 3 0 1 _ § T g g i s 20 3 10/10 110/10 110/10 f10/10 10/10 10/10 10/10 24 É 10/10 É 9/10 9/10 ' 9/10 9/10 9/10 9/10 É zs,s s/10 f 6/10 6/10 É 6/10 6/10 6/10 6/10 E 34,6 s/10 É 4/10 4/10 f 4/10 4/10 - 4/10 4/10 §41,4 3/10 Q 3/10 X 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 i49,s ¿ 2/10 ' 1/10 _ 1/10 1 1/10 ; 1/10 1/10 1/10 _ Såsom beskrivits visar föreliggande kontrastkompositíon för angiografí minskade biverkningar vid administrering och följ- l5 aktligen en ökad tolererbar dos och tillåter angiografi under förlängd tid utan utvecklandet av abnormaliteter i elektrokardio- grammet och någon minskning i blodtryck, vilket sålunda i hög grad bidrar till framåtskridandet inom angiografiområdet. Spe- ciellt vid selektiv koronär kontrast kommer ögonblicksinjektion 20 av 5-10 ml av ett konventionellt kontrastmedel att åstadkomma en nedgång i hjärtfunktionen, som kan vara fatal, medan kompositio- 8000074-8 18 nen enligt föreliggande uppfinning tillåter kontrast av krans- artärer att vara under ca 2 min genom fördröjd injektion, emedan förhållandet mellan perfluorkolväieföreningen och kontrastmedlet kan varieras alltefter kransartärernas till- stånd.

Claims (8)

8000074-8 19 Patentkrav
1. Kontrastkomposition för.angiografi, k ä n n e - t e c k n a d av en emulsion innehållande en organisk jod- förening såsom röntgenkontrastmedel och åtminstone en per- fluorkolväteförening med 9-11 kolatomer eller en perfluorkol- förening av en tertiär amin med 9-11 kolatomer.och syrebärande förmåga. ' _
2. 72. Kontrastkomposítíon enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den organiska jodföreníngen är en förening med tre jodatomer i molekylen.
3. Kontrastkomposítion enligt krav 1, k a n n e t e c k - n a d därav, att föreningen med tre jodatomer i sin molekyl är en av föreningarna natriumacetrizoat, meglukamindiatrizoat, natrium-iotalamat, meglukamín-iotalamat, meglukamin-jodamid och meglukamin-natríumjodamíd.
4. Kontrastkompositíon enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att perfluorkolväteföreníngen är en blandning innefattande 95-50 viktdelar av åtminstone en av föreningarna perfluordekalin och perfluormetyldekaliner och 5-50 viktdelar av åtminstone en perfluor-N-alkylpiperidín med en alkylgrupp med"4-6 kolatomer, en perfluor-N-alkylmorforlin med en alkyl- grupp med 5-7 kolatomer, en perfluor-t-alkylamin med en alkyl- grupp med 9-11 kolatomer och adamantan.
5. Kontrastkompositíon enligt något av krav 1-4, k ä n n c t e c k n a d därav, att koncentrationen av organisk jodförening är 5-80 % (vikt/vol) och att koncentrationen av perfluorkolväteförening är 5-30 % (vikt/vol).
6. Kontrastkompositíon enligt något av krav 1-5, k ä n n e t e c k n a d därav, att förhållandet organisk jod- förening till perfluorkolväteföreníng är 0,17 : 1 - 16 : 1.
7. ; Kontrasfikomposítion enligt något av krav 1-6, k ä n n e t e clk n a d därav, att perfluorkolväteföreníngen i emulsionen har en partikelstorlek av 0,05-0,3 pm.
8. Kontrastkomposítíon enligt något av krav 1-7, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är fysiologiskt iso- tonísk.
SE8000074A 1979-01-25 1980-01-04 Kontrastmedel for angiografi SE445973B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP743779A JPS55100312A (en) 1979-01-25 1979-01-25 Contrast medium for blood vessel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8000074L SE8000074L (sv) 1980-07-26
SE445973B true SE445973B (sv) 1986-08-04

Family

ID=11665829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8000074A SE445973B (sv) 1979-01-25 1980-01-04 Kontrastmedel for angiografi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4285928A (sv)
JP (1) JPS55100312A (sv)
AR (1) AR229084A1 (sv)
AT (1) AT369266B (sv)
AU (1) AU517412B2 (sv)
BE (1) BE881324A (sv)
CA (1) CA1140849A (sv)
CH (1) CH646062A5 (sv)
DD (1) DD148719A5 (sv)
DE (1) DE3002004C2 (sv)
DK (1) DK156621C (sv)
FI (1) FI77984C (sv)
FR (1) FR2447195A1 (sv)
GB (1) GB2041221B (sv)
IL (1) IL59149A (sv)
IT (1) IT1143008B (sv)
LU (1) LU82103A1 (sv)
NL (1) NL187894C (sv)
NO (1) NO152863C (sv)
NZ (1) NZ192600A (sv)
SE (1) SE445973B (sv)
ZA (1) ZA80287B (sv)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4490351A (en) * 1982-03-15 1984-12-25 Children's Hospital Medical Center Methods of treating disorders of an eye with liquid perfluorocarbons
US4452818A (en) * 1982-03-19 1984-06-05 Haidt Sterling J Extraocular method of treating the eye with liquid perfluorocarbons
JPS5946230A (ja) * 1982-09-08 1984-03-15 Green Cross Corp:The 造影剤
US4640833A (en) * 1983-02-28 1987-02-03 Adamantech, Inc. Use of perfluorobromoalkyl ethers as X-ray contrast agents
US4567034A (en) * 1984-09-07 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of diatrizoic acid as X-ray contrast agents
US4767610A (en) * 1984-10-19 1988-08-30 The Regents Of The University Of California Method for detecting abnormal cell masses in animals
US4680171A (en) * 1985-03-15 1987-07-14 William Shell Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres
US5284645A (en) * 1987-08-05 1994-02-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon emulsions containing amino acid based anti-inflamatory agents and buffer systems
US5847009A (en) * 1986-01-14 1998-12-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Prophylaxis in the parenteral administration of particulate dispersions in fluorocarbon emulsions
US5514720A (en) * 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5684050A (en) * 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5061484A (en) * 1988-03-11 1991-10-29 Alpha Therapeutic Corporation Perfluorochemical emulsion with stabilized vesicles
EP0417104A4 (en) * 1988-03-11 1991-10-30 Alpha Therapeutic Corporation Perfluorochemical emulsion with stabilized vesicles
US5171755A (en) * 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
GB8919929D0 (en) * 1989-09-04 1989-10-18 Nycomed As Compositions
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
US5350359A (en) * 1992-07-16 1994-09-27 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Control, treatment and/or diagnosis of physiological conditions with degassed perfluorocarbon liquid
US5741248A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fluorochemical liquid augmented cryosurgery
DE19731300C1 (de) * 1997-07-11 1999-01-21 Schering Ag Perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Kontrastmittel
DE19731591C2 (de) * 1997-07-17 1999-09-16 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2832722A (en) * 1953-07-15 1958-04-29 Ortho Pharma Corp Radiopaque formulation comprising pvp as bodying agent
US3975512A (en) * 1970-12-21 1976-08-17 University Of Illinois Foundation Non-toxic brominated perfluorocarbons radiopaque agents
DE2163191C2 (de) * 1970-12-21 1982-07-01 The University of Illinois Foundation, Urbana, Ill. Röntgenkontrastmittel
US3818229A (en) * 1970-12-21 1974-06-18 Univ Illinois Radiopaque agents comprising brominated perfluorocarbons
BE788054A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Bracco Ind Chimica Spa Nouvel agent de contraste radiographique et procede pour le preparer
JPS5331209B2 (sv) * 1973-10-05 1978-09-01
US4073879A (en) * 1974-08-26 1978-02-14 University Of Illinois Foundation Brominated perfluorocarbon radiopaque agents
US3975572A (en) * 1975-12-22 1976-08-17 Formica Corporation Thin, tough, stable, mar-resistant laminate
JPS5835485B2 (ja) * 1976-02-03 1983-08-03 株式会社ミドリ十字 酸素運搬輸液

Also Published As

Publication number Publication date
DE3002004A1 (de) 1980-07-31
AR229084A1 (es) 1983-06-15
NL8000310A (nl) 1980-07-29
GB2041221A (en) 1980-09-10
IT8047643A0 (it) 1980-01-18
LU82103A1 (fr) 1980-04-23
IT1143008B (it) 1986-10-22
IL59149A0 (en) 1980-05-30
AT369266B (de) 1982-12-27
JPS617171B2 (sv) 1986-03-04
FR2447195A1 (fr) 1980-08-22
NZ192600A (en) 1982-03-23
US4285928A (en) 1981-08-25
CA1140849A (en) 1983-02-08
DK3580A (da) 1980-07-26
AU5464780A (en) 1980-07-31
DE3002004C2 (de) 1983-08-04
SE8000074L (sv) 1980-07-26
JPS55100312A (en) 1980-07-31
AU517412B2 (en) 1981-07-30
DD148719A5 (de) 1981-06-10
NO800164L (no) 1980-07-28
FR2447195B1 (sv) 1983-08-19
GB2041221B (en) 1983-03-09
BE881324A (fr) 1980-05-16
NO152863C (no) 1985-12-04
NO152863B (no) 1985-08-26
ATA39080A (de) 1982-05-15
DK156621C (da) 1990-02-05
IL59149A (en) 1983-03-31
ZA80287B (en) 1980-12-31
DK156621B (da) 1989-09-18
FI77984B (fi) 1989-02-28
CH646062A5 (de) 1984-11-15
FI77984C (sv) 1989-06-12
NL187894C (nl) 1992-02-17
FI800195A (fi) 1980-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE445973B (sv) Kontrastmedel for angiografi
EP0625068B1 (en) Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of making and using them
US3911138A (en) Artificial blood and method for supporting oxygen transport in animals
AU678418B2 (en) Stabilization of fluorocarbon emulsions
US4865836A (en) Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
FI58071C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil emulsion av en syre transporterande perfluorkolvaete
Bernstein et al. Low-molecular-weight dextran
US4191772A (en) Instillation composition
NL8320264A (nl) Perfluorkoolstof-emulsies, hun bereiding en hun toepassing in de therapie.
Salvesen et al. Effects of calcium and magnesium ions on the systemic and local toxicities of the N-methylglucamine (meglumine) salt of metriozoic acid (Isopaque)
JPH0662402B2 (ja) 臭素化ペルフルオロカーボンエマルジョン及びその製造方法
US4393057A (en) Pharmaceutical preparations
US20060252840A1 (en) Fluorinated compounds
JP3060287B2 (ja) アパファントを主薬とする水性点眼剤
Endicott et al. Lesions in rats given sulfathiazole, sulfadiazine, sulfanilamide, sulfamerazine, sulfapyrazine, or acetylsulfadiazine in purified diets
JPH0461854B2 (sv)
JPH0647559B2 (ja) 改良された安定性と徐放作用を有する標的化学療法用抗癌剤エマルジョン及びその製法
EP0300749B1 (en) Injectable formulation containing 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratriene-17-[4-[p-(bis(2-chloroethyl)amino)phenyl]-butanoyloxy]acetate
JPH10509691A (ja) 画像表示を改良するために造影剤に加える添加剤の使用
JP2008115282A (ja) ヨウド原子含有ポリマー及びx線用造影剤
JP2513614B2 (ja) 組織薄膜の透過率を改善した薬物
Webb The effect of intravenous contrast medium on glomerular filtration rate
Albertson et al. Meglumine diatrizoatex v. iothalamate: comparison of seizure-inducing potential
JPS61233615A (ja) パ−フルオロカ−ボン乳剤
JPH0952801A (ja) 移植臓器保存剤

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8000074-8

Effective date: 19920806

Format of ref document f/p: F