JPH10509691A - 画像表示を改良するために造影剤に加える添加剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、Ｘ線診断、超音波診断、核医学診断又はＭＲＩ診断における画像表示を改良するための、プロスタサイクリン誘導体の使用並びに尿素の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 画像表示を改良するために造影剤に加える添加剤の使用 本発明は、画像表示を改良するために造影剤に加える添加剤としてのプロスタ サイクリン及び尿素の使用に関する。 詳細な説明 造影剤は、Ｘ線診断、磁気共鳴診断、核医学診断又は超音波診断において欠く ことのできない補助剤であり、画像表示技術を総合的に改良し、個々の臓器もし くは組織を特有な画像で表示し、又は“ダイナミック”経過もしくは病理学的状 態を可視化するために使用される。その総括的な説明は、文献に記載される。 Ｘ線診断における画像表示は、組織を透過するＸ線吸収の差異、乃至は造影剤 によるＸ線放射の吸収に基づいてなされる。腸外投与を行うすべてのＸ線造影剤 は、Ｘ線吸収の元素としてヨウ素を利用し、現在、調達される物質は、可能な限 りの高コントラストを得るために、１分子あたりに３つか、又は６つのヨウ素原 子を含有する。市販のＸ線造影剤は、すべてトリヨードベンゼンの誘導体である 。ここで、３つのヨウ素原子を含む単量体化合物であるか、又は６つのヨウ素原 子を含む二量体化合物であるかが問題であり、二量体化合物とは、橋かけ結合を なす２つのトリヨードベンゼン誘導体である。さらに置換基を加えると、親水性 が高まり、和合性が改良される。 静脈内又は動脈内にＸ線造影剤の注射を行うと、その化合物は、早急に細胞外 空間に配分され、次ぎに腎臓を通して糸球体濾過により排泄される。 よるレントゲン放射の発見後ただちに始まった。その後、これら造影剤の目標、 乃至は望ましい性質は、本質的に変わっていない。求められるのは、和合性がよ く、Ｘ線吸収能が高い物質である。しかしながら、１分子あたりに３つ乃至は６ つのヨウ素原子を導入することにより、Ｘ線吸収は明らかに限界に達し、現在の ところ鋭意努力しても、その限界を越えることはできない。 従って種々の研究グループにより試みられた打開策は、薬理活性物質を、トリ ヨード化合物乃至はヘキサヨード化合物に添加して、とくに血管の造影特性を改 良することにあった。このとき、パパベリンが、最も力を入れて研究された。Ｘ 線造影剤にパパベリンを添加すると、血管の造影性が改善され、乃至はＸ線造影 剤にパパベリンを組合せると、さらに心筋層低血流の診断にも使用できる、こと が分かった（Cheirif et al.，J.Am．Coll．Cardiol．11: 735-743，［1988］； Hodgson und Williams，Am.Heart J．114: 704-10［1978］）。しかしながら、 すぐ後で明らかにされたが、Ｘ線造影剤にパパベリンを混合すると沈殿が生成し 、このために血栓症、そして死亡にさえ至る例もあった（Irving und Burbridge ，Radiology 173: 91-2［1989］；Shah und Gerlock，Radiology162: 619-20［1 987］；Pallan et al.，Proc.West.Pharmacol.Soc．34: 315-7［1991］；Burbri dge，Radiology 189: 287［1993］; Delcour，Am.J．Roentgenol．147: 1096［1 986］; McGill et al.，Radiology 166: 577-8［1988］; Pilla et al.，Am．J ．Roentgenol．146: 1300-1[1986]）。当初は、アミドトリゾアート又はイオク サグラートのようなイオン性造影剤に対してだけ和合性がないことが報告された が、後日に至り、なんとイオパミドールのような非イオン性造影剤に対してもこ れが認められたので（Pallan et al.，Radiology 187: 257-9［199 3］）、パパベリンの添加には、著しい制限が課せられた。その代替品を探索す るときに、ジピラミドール及びトラゾリンのような他の血管拡張薬が、作用効果 の面から試験された。この結果、とくに心臓の画像表示において改良の目的が達 せられている（Johnston et al.，J.Nucl.Med．28: 871-7［1987］; Burgener u nd Gutierrez; Invest．Radiol．20: 399-402［1985］）。しかしながら、その 直後にも再び、溶解性の問題点についての報告がなされた（Zagoria et al.，In vest．Radiol．22: 513-4［1987］）。 従って、和合性がよく、混合の問題を起さずに画像表示を改良することができ る、別の造影剤用添加剤を見出すことが、非常に望まれている。 それゆえに造影剤に加える、この種の添加剤を提供することが課題になる。 この課題は、本発明によって解決された。 今回の発見によれば、驚くべきことに、プロスタグランジン誘導体を、造影剤 に添加すると、血管、それも腎臓と尿路において画像表示を明らかに改良された 状態にする効果があり、そして尿素も同様にこの要求事項を満足している。 ここで言う意味の造影剤とは、Ｘ線用造影剤、ＭＲＩ−又は超音波用造影剤、 及び核医学用診断薬である。 本発明は、従って、特許請求項に特徴づけられた対象物、すなわち、Ｘ線用診 断薬、ＭＲＩ用診断薬、超音波用診断薬又は核医学用診断薬による画像表示を改 良するためのプロスタグランジン誘導体及び尿素の使用に関する。 プロスタグランジン誘導体として、プロスタグランジンのシクロデキストリン −クラスレートも含まれるものとする。 その使用に適したプロスタグランジン誘導体の例を挙げると、ア タプロスト（ＩＮＮ）、ベラプロスト（ＩＮＮ）、シプロステン（ＩＮＮ）、Ｃ Ｓ５７０（ＩＮＮ）、ＦＣＥ２２５０９（ＩＮＮ）、ナクサプロステン（ＩＮＮ ）、ＲＳ９３４２７（ＩＮＮ）、ＳＣ３９９０２（ＩＮＮ）、タプロステン（Ｉ ＮＮ）、５−〔（Ｅ）−（１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−〔 （３Ｓ、４Ｓ）〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−１、６−ノナ−ジイニル〕− ビシクロ〔３．３．０〕−オクタ−３−イリデン〕−ペンタン酸及び ５−〔（ Ｅ）−（１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−〔（３Ｓ、４Ｓ）− ３−ヒドロキシ−４−メチル−１、６−ノナ−ジイニル〕−ビシクロ〔３．３． ０〕−オクタ−３−イリデン〕−５−フルオロ−３−オキサペンタン酸がある。 本発明は、尿素及び／又は一般式（Ｉ）の１つ又はいくつかのプロスタサイク リン誘導体： （式中、 Ｒ¹は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₈−アルキル残基を表わし、 ｎは、数０〜３を表わし、 Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に−ＣＨ₂−基又は酸素原子を表わし、 Ｚは、水素、フッ素又はＣＮを表わし、 Ａは、トランス位の−ＣＨ＝ＣＨ−基、又は−Ｃ≡Ｃ−基、 Ｗは、遊離のヒドロキシメチル基、又はその中のヒドロキシ基が官能基的に変 化したヒドロキシメチル基を表わし、ここでヒドロキシ基は、α位もしくはβ位 にあってよく、 Ｄは、直鎖又は分枝のＣ₁−Ｃ₅−アルキレン基を表わし、 Ｅは、−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル基を表わし、 Ｒ³は、遊離のヒドロキシ基、又は官能基的に変化したヒドロキシ基を表わす ） 及び、そのシクロデキストリン−クラスレート、 そしてＲ¹が水素を意味する場合には、生理的に和合性のある塩基を有するそ の塩を、Ｘ線用造影剤、超音波用造影剤、核医学用もしくはＮＭＲ用造影剤を用 いた画像表示を改良するために、優先して使用することに関する。 本発明が、とくに優先するのは、プロスタサイクリンの誘導体であるイロプロ スト、イロプロスト−クラスレート、シカプロスト、シカプロスト−クラスレー ト、エプタロプロスト又はエプタロプロスト−クラスレートである。 Ｒ¹におけるアルキル基は、直鎖又は分枝の、１〜８つの炭素原子をもつアル キル基であり、これには、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどがある。アルキル基Ｒ¹は、必要な場合 には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メトキシ基、エト キシ基、フェニル基、又は、ジメチルアミンもしくはジエチルアミンのような（ Ｃ₁−Ｃ₂）−ジアルキルアミノ基で置換されてよい。優先されるアルキル基Ｒ¹ は、メチル、エチル及びジメチルアミノプロピルである。 Ｒ²は、メチル残基又はエチル残基を表わすことができる。 Ｒ³及びＷにおけるヒドロキシ基は、遊離のヒドロキシ基として存在してよく 、ここでＷにおけるヒドロキシ基は、α位が優先され、又は、例えば、エーテル 化もしくはエステル化などによる官能基的な変化を受けてよい。優先されるのは 、遊離のヒドロキシ基である。 エーテル残基又はアシル残基としては、専門家に知られる残基が考慮される。 優先される残基は、容易に脱離されるエーテル残基であり、これには、例えば、 テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、α−エトキシエチル、トリメチ ルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル又はト リベンジルシリルなどがある。 アシル残基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾ イルが挙げられる。 アルキレン基Ｄとして、直鎖又は分枝の、１〜５つの炭素原子をもつ飽和アル キル基が考慮されるが、これには、例えば、メチレン、エチレン、１−プロピレ ン、２−プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ メチレン、１−メチルジメチレン、１−メチルトリメチレン、１−メチルテトラ メチレンがある。 遊離の酸（Ｒ¹＝Ｈ）との塩結合には、無機塩基及び有機塩基が適するが、こ れらは、生理的和合性を有する塩を形成する物質として専門家に知られている。 その例として：水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、 アンモニア、そしてエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア ミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス（ヒドロキシメ チル）メチルアミン、グルコサミンなどのアミン類、リシン、オルニチン及びア ルギニンが挙げられる。 α−、β−又はγ−シクロデキストリンのクラスレートは、国際特許 WO 87/0 5 294 の処方に準じて得られる。β−シクロデキストリン−クラスレートが、優 先される。 式（Ｉ）の化合物の製造については、欧州特許 EP 2 234 B1 及び欧州特許 EP 11 591 B1 に詳しく記載される。 欧州特許 EP 11 591 B1 は、式（Ｉ）のプロスタサイクリン誘導体の薬理的性 質について次ぎのように記述している： 末梢動脈抵抗及び冠状血管抵抗の減少、血小板凝集の抑制、血小板血栓の溶解 、心筋層細胞保護、そしてこれに伴い、拍出量と冠状血管血行の低下なしにおこ るシステム血圧の低下；卒中発作の治療、冠状血管血栓症、心筋梗塞、末梢動脈 症、動脈硬化及び血栓症の予防と治療、ショック治療、胃酸分泌の抑制、並びに 胃と腸粘膜の細胞保護、抗アレルギー特性、肺血管抵抗と肺血圧の低下、透析又 は血液濾過を行うときのヘパリン又はアジュバント代替としての使用、血漿保存 、とくに血小板保存容器の貯蔵、陣痛の抑制、妊娠中毒の治療、脳血行の促進、 などが挙げられる。そのほかに新規なプロスタグランジン類似体は、抗増殖的特 性を有する。 欧州特許 EP 86 404 B1 は、ＺＮＳ系における虚血発作の予防と治療、そして 肝臓と膵臓の細胞保護へのカルバサイクリンの利用、並びにβ−遮断薬もしくは 利尿薬との組合せについて記載する。ドイツ特許 DE 3427 797 C2 から、腎臓の 細胞保護及び移植臓器の治療のための式（Ｉ）によるプロスタサイクリン誘導体 の適性が、知られる。 ドイツ特許 DE 35 26 362 A1 は、式（Ｉ）のプロスタサイクリン誘導体を、 トロンボキサンアンタゴニストと組合わせて血栓症又 は血栓塞栓症性病状への利用を記載する。 ドイツ特許 DE 35 44 663 A1から、式（Ｉ）によるプロスタサイクリン誘導体 を、繊維素溶解酵素と組み合わせると、血栓症後の再血栓症が阻止されることが 知られる。 ドイツ特許 DE 36 08 088 は、式（Ｉ）のカルバサイクリン誘導体のクラスレ ートについて記載する。ドイツ特許 DE 36 31 169 A1 から、欧州特許 EP 11 59 1 B1 記述の投与形態に加えて、局部用の投与形態が存在することが知られる。 ドイツ特許 DE 41 35 193 C1の記載によれば、Ｘ線用造影剤、超音波又はＭＲ Ｉ用造影剤の投与により、微小血液循環障害、つまり、画像化ができない末梢脈 管（サブマクロ血管）障害の防止乃至は治療のために、上記の化合物を添加物と して使用する。 本発明の範囲で請求されるプロスタグランジン誘導体の使用は、前記の公開公 報又は特許又は他の文献のいずれにも記載がなく、又は容易に類推されるもので もない。 動物をモデルにして試験を行った結果、Ｘ線用造影剤、超音波用造影剤、核医 学用造影剤又はＭＲＩ用造影剤による画像表示を改良するときに、上記の化合物 を使用すると全く驚くべき成果が示された。造影剤に添加するプロスタサイクリ ン誘導体の濃度範囲は、0.1〜100 ng／mlにあることを優先する。この濃度範囲 においては、すでに投与された造影剤が存在しなくても、とくにＭＲＩ診断及び 血管造影において、改良された画像が表示される。 画質を改良するために尿素を使用することは、どの刊行物にも記載されていな い。文献で報告された、ただ１つの研究は、尿素を添加したときのヨウ化ナトリ ウム投与による利尿変化に関するものである（A.Roseno，Klin．Wochenschr．25 : 1165-70［1929］）。この研究は、主として迅速な排泄と、現代の造影剤と比 べて毒性の高い ヨウ化ナトリウムのより早期な解毒を意図したものである。 今回の発見によれば、尿素には、強い浸透圧性利尿と排泄される造影剤の希釈 をもたらす作用があるにも関わらず、尿素を、現在の造影剤に添加すると、驚く べきことに尿路造影における画像表示が、明らかに改良された状態に達した。尿 中の造影剤濃度が減ると、本来は画質がより低下する効果があるはずである。こ れに相当するよくない結果が、非イオン性造影剤にマンニトールを添加したとき に得られている（I.Lovelt et al.，Recent Developments in Noni str．Suppl．128: 105-7［1989］）。造影剤に添加する尿素の濃度範囲は、好ま しくは10〜150 mg／mlにある。この濃度範囲では、同様に、すでに投与された造 影剤がなくても、とくにＭＲＩ診断法及び血管造影法において、改良された画像 が表示される。 実施例 以下の実施例は、発明の対象を詳しく説明するものであるが、これによって発 明の対象が限定されるものではない。 １．イロプロストのウルトラビストへの添加： 血管の画像表示 体重が約３ｋｇのウサギに対して、低浸透圧性非イオンＸ線造影剤 Ultravist −３００（商標）（活性物質：イオプロミド（ＩＮＮ））を、総頸動脈に注射し た。用量は２ｍｌ／ｋｇ、注射速度は１〜1.5 ｍｌ／秒であった。注射後、ただ ちに血管造影法で撮影した（図１）。 休止後に試験を繰り返し、ここで、今回は造影剤にイロプロスト 10 ｎｇ／ｍ ｌを加えた。結果を図２の画像に示す。 さらに間をおいてから再度試験を行った。しかし、このときはイロプロストを 添加しない Ultravist−３００（商標）を再び注射し た。 結果： Ultravist−３００（商標）にイロプロスト 10 ｎｇ／ｍｌを加えた結果、血 管造影画像が、とくに著しく改良された。新たに Ultravist−３００（商標）を 注射したところ再び元の表示性がよくない血管造影画像になった。 ２．イロプロストのウルトラビストへの添加： 尿路造影における使用 体重が約３ｋｇのウサギに対して、低浸透圧性非イオンＸ線造影剤 Ultravist −３７０（商標）（活性物質：イオプロミド（ＩＮＮ））を、静脈注射した。用 量は２ｍｌ／ｋｇ、注射速度は 1〜1.5 ｍｌ／秒であった。注射後、ただちに尿 路造影法で撮影した（図３）。 休止後に試験を繰り返し、ここで、今回は造影剤にイロプロスト 10 ｎｇ／ ｍｌを加えた。結果を図４の画像に示す。 さらに間をおいてから再度試験を行った。しかし、このときはイロプロストを 添加しない Ultravist−３７０（商標）を再び注射した。 結果： Ultravist−３７０（商標）にイロプロスト 10 ｎｇ／ｍｌを加えた結果、尿 路造影画像が、明らかに改良された。 ３．尿素のイソビストへの添加： 尿路造影における使用 試験を、ブロックテストとして計画した。第１ブロックでは、そのつど、３動 物に Isovist−２８０（商標）（活性物質：イオトロラン（ＩＮＮ））、３動物 に Isovist−２８０（商標）＋尿素 52 ｍｇ／ｍｌを与えた。第２ブロックでは、３日後、動物に、そのつど別な製剤を 投与した。 結果： Isovist−２８０（商標）の 1 ml あたり尿素 52 ｍｇを加えた結果、尿路造 影画像が、明らかに改良されて（図５及び６）、とくに腎杯の画像コントラスト が、より強くなっている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｘ線診断、超音波診断、核医学診断又はＭＲＩ診断における画像表示を改 良するための、プロスタグランジン誘導体の使用。 ２．Ｘ線診断、超音波診断、核医学診断又はＭＲＩ診断における画像表示を改 良するための、造影剤の１つと組み合わせたプロスタグランジン誘導体の使用。 ３．以下の一般式（Ｉ）のプロスタサイクリン誘導体： （式中、 Ｒ¹は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₈−アルキル残基を表わし、 ｎは、数０〜３を表わし、 Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に−ＣＨ₂−基又は酸素原子を表わし、 Ｚは、水素、フッ素又はＣＮを表わし、 Ａは、トランス位の−ＣＨ＝ＣＨ−基、又は−Ｃ≡Ｃ−基、 Ｗは、遊離のヒドロキシメチル基、又はその中のヒドロキシ基が官能基的に変 化したヒドロキシメチル基を表わし、ここでヒドロキシ基は、α位もしくはβ位 にあってよく、 Ｄは、直鎖又は分枝のＣ₁−Ｃ₅−アルキレン基を表わし、 Ｅは、−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル基を表わし、 Ｒ³は、遊離のヒドロキシ基、又は官能基的に変化したヒドロキシ基を表わす ） 又は、そのシクロデキストリン−クラスレート、 そしてＲ¹が水素を意味する場合には、生理的に和合性のある塩基を有するそ の塩の、請求項１又は２記載のＸ線用造影剤、超音波用造影剤、核医学用造影剤 もしくはＮＭＲ用造影剤を用いた画像表示の改良への使用。 ４．イロプロスト、シカプロスト、エプタロプロスト、又は請求項１又は２記 載のこれら化合物のシクロデキストリン−クラスレートの１つの使用。 ５．５−〔（Ｅ）−（１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−〔（ ３Ｓ、４Ｓ）〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−１、６−ノナ−ジイニル〕−ビ シクロ〔３．３．０〕−オクタ−３−イリデン〕−ペンタン酸、５−〔（Ｅ）− （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−〔（３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒ ドロキシ−４−メチル−１、６−ノナ−ジイニル〕−ビシクロ〔３．３．０〕− オクタ−３−イリデン〕−５−フルオロ−３−オキサペンタン酸、又は請求項１ 又は２記載のこれら化合物のシクロデキストリン−クラスレートの１つの使用。 ６．アタプロスト（ＩＮＮ）、ベラプロスト（ＩＮＮ）、シプロステン（ＩＮ Ｎ）、ＣＳ５７０（ＩＮＮ）、ＦＣＥ２２５０９（ＩＮＮ）、ナクサプロステン （ＩＮＮ）、ＲＳ９３４２７（ＩＮＮ）、ＳＣ３９９０２（ＩＮＮ）、タプロス テン（ＩＮＮ）、又は請求項１又は２記載のこれら化合物のシクロデキストリン −クラスレートの１つの使用。 ７．Ｘ線診断、超音波診断、核医学診断又はＭＲＩ診断において画像表示を改 良するための、尿素の使用。 ８．Ｘ線診断、超音波診断、核医学診断又はＭＲＩ診断において画像表示を改 良するための、造影剤の１つと組み合わせた尿素の使用。 ９．Ｘ線診断、超音波診断、核医学診断又はＭＲＩ診断において画像表示を改 良するための、尿素と共に用いる請求項１、２又は３記載のプロスタサイクリン 誘導体の１つの使用。 10．造影剤の１つと組み合わせて行うＸ線診断、超音波診断、核医学診断又は ＭＲＩ診断において画像表示を改良するための、尿素と共に用いる請求項１、２ 又は３記載のプロスタサイクリン誘導体の１つの使用。