EP0789594A1 - Verwendung von zusätzen zu kontrastmitteln zur verbesserung der bildgebung - Google Patents

Verwendung von zusätzen zu kontrastmitteln zur verbesserung der bildgebung

Info

Publication number
EP0789594A1
EP0789594A1 EP95941697A EP95941697A EP0789594A1 EP 0789594 A1 EP0789594 A1 EP 0789594A1 EP 95941697 A EP95941697 A EP 95941697A EP 95941697 A EP95941697 A EP 95941697A EP 0789594 A1 EP0789594 A1 EP 0789594A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
inn
ray
ultrasound
nuclear
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95941697A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Krause
Ulrich Speck
Wolf-Rüdiger Press
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0789594A1 publication Critical patent/EP0789594A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings

Definitions

  • the invention relates to the use of prostacyclins and urea as an additive to contrast agents to improve imaging.
  • Contrast agents are indispensable aids in X-ray, magnetic resonance, nuclear or ultrasound diagnostics for general improvement of imaging, for more specific imaging of individual organs or tissues or for the visualization of "dynamic" processes or pathological conditions. Summary representations are described in the literature.
  • X-ray diagnostics imaging is based on the different absorption of the irradiated tissue or on the absorption of the X-ray radiation by the contrast medium.
  • All parenterally administered X-ray contrast media use iodine as a radiation-absorbing element and the substances currently available contain either three or six iodine atoms per molecule in order to achieve the highest possible contrast.
  • All commercially available X-ray contrast media are derivatives of triiodobenzene. It these are either monomeric compounds with three iodine atoms or dimeric derivatives with six iodine atoms, which have two triiodobenzene derivatives connected by a bridge. Additional substituents increase the hydrophilicity and improve the tolerance.
  • contrast media for X-ray diagnostics began immediately after the discovery of X-rays by W.C. Röntgen in 1895. The goals and the hoped-for properties for these contrast agents have not changed significantly since then. We are looking for well-tolerated substances with a high radiation-absorbing potential. With the introduction of three or six iodine atoms per molecule, however, a limit in radiation absorption has apparently been reached which, despite intensive efforts, cannot be exceeded at the moment.
  • Papaverine was the most intensively examined. It could be shown that the addition of papaverine to X-ray contrast media improves the imaging of vessels or that the combination of X-ray contrast media with papaverine can even be used for the differential diagnosis of myocardial poor blood circulation (Cheirif et al. J. Am. Coll. Cardiol. 11: 735-743, [1988]; Hodgson and Williams, Am. Heart J. 114: 704-10 [1987]).
  • prostaglandin derivatives to contrast media is capable of significantly improving imaging in the vessels but also in the kidney and urinary tract and that urea also meets this requirement.
  • Contrast media in this sense are X-ray, MRI or ultrasound contrast media and nuclear diagnostics.
  • the present invention therefore relates to the subject matter characterized in the claims, namely the use of prostaglandin derivatives and urea to improve the imaging of contrast media in X-ray, MRI, ultrasound or nuclear diagnostics.
  • Cyclodextrin clathrates of prostaglandins are also to be understood as prostaglandin derivatives.
  • prostaglandin derivatives which are suitable for this use include Ataprost (INN), Beraprost (INN), Ciprosten (INN), CS 570 (INN), FCE 22509 (INN), Naxaprosten (INN), RS 93427 ( INN), SC 39902 (INN), taprostening (INN), 5 - [(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(3S, 4S)] - 3-hydroxy-4 -methyl-1, 6-nona-diynyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] pentanoic acid and 5 - [(E) - (1 S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy- 6- [3S, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-1, 6-nonadiinyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] -5-fluoro-3
  • R 1 represents hydrogen or a C 8 -C 8 alkyl radical
  • n represents the numbers 0 to 3
  • X, Y independently of one another represent a -CH 2 group or an oxygen atom
  • Z represents hydrogen, fluorine or CN
  • D represents a straight-chain or branched C 1 -C 5 alkylene group
  • E represents a -CsC group
  • R 2 represents a C 1 -C 2 alkyl group
  • R 3 stands for a free or functionally modified hydroxy group, as well as their cyclodextrin clathrates, and - if R 1 is hydrogen - their salts with physiologically compatible bases, to improve imaging when using X-ray, ultrasound, nuclear or NMR Contrast agents.
  • the present invention particularly preferably relates to the use of the prostacyclin derivatives lloprost, iloprost clathrate, cicaprost, cicaprost clathrate, eptaloprost or eptaloprost clathrate.
  • the alkyl groups in R 1 are straight or branched chain alkyl groups with 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert. -Butyl.
  • the alkyl groups R 1 can optionally be substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, methoxy, ethoxy, phenyl or (-C-C 2 ) dialkylamino groups, such as dimethylamine or diethylamine.
  • Preferred alkyl groups R 1 are methyl, ethyl and dimethylaminopropyl.
  • R 2 can represent a methyl or an ethyl radical.
  • the hydroxyl groups in R 3 and W can be present as free hydroxyl groups, the hydroxyl group in W preferably being ⁇ -permanent, or can be functionally modified, for example by etherification or esterification. Free hydroxy groups are preferred.
  • radicals known to the person skilled in the art are suitable as ether or acyl radicals. Easily cleavable ether residues such as tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, ⁇ -ethoxyethyl, trimethylsilyl, dimethyl-tert-butylsilyl, diphenyl-tert-butylsilyl or tribenzylsilyl are preferred.
  • Acyl radicals which may be mentioned are, for example, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl.
  • Suitable alkylene groups D are straight-chain or branched saturated alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, for example methylene, ethylene, 1-propylene, 2-propylene, ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, 1-methyldimethylene, 1-methyltrimethylene, 1-methyltetramethylene.
  • examples include: alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine,
  • the clathrates with ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin are obtained analogously to the specification WO 87/05 294. ⁇ -cyclodextrin clathrates are preferred.
  • EP 11 591 B1 describes the following pharmacological properties for prostacyclin derivatives of the formula I:
  • EP 86 404 B1 describes the use of carbacyclins for the prophylaxis and therapy of ischemic attacks of the CNS system, for cytoprotection in the liver and in the pancreas, and the combination with ⁇ -blockers or diuretics.
  • DE 34 27 797 C2 discloses the cytoprotection of the kidney and the suitability of the prostacyclin derivatives of the formula I for the treatment of organs to be transplanted.
  • DE 35 26 362 A1 describes the combination of the prostacyclin derivatives of the formula I with thromboxane antagonists for use in thrombotic or thromboemobolic clinical pictures.
  • DE 35 44 663 A1 discloses the combination of the prostacyclin derivatives of the formula I with fibrinolytics to prevent rethrombosis after thrombosis.
  • DE 3608 088 describes the clathrates of the carbacyclin derivatives of the formula I. From DE 36 31 169 A1, in addition to the administration forms described in EP 11 591 B1, the topical administration form is known.
  • DE 41 35 193 C1 describes the use of the abovementioned compounds as an additive for preventing or treating disorders of the microcirculation - that is to say the terminal current path which cannot be imaged (sub-macroscopic vessels) - after administration of X-ray, ultrasound or MRI contrast media.
  • the concentration range of the prostacyclin derivatives added to the contrast agents is preferably 0.1-100 ng / ml. In this concentration range, imaging improves even without the addition of contrast agents, especially in MRI diagnostics and angiography.
  • the less concentrated contrast agent in the urine should actually cause a poorer image quality.
  • Correspondingly unfavorable results are obtained after adding mannitol to a nonionic contrast medium (I. Lovelt et al., In Recent Developments in Nonionic Contrast Media, V. Taenzer, S. Wende: Schwier. Röntgenstr. Suppl. 128: 105-7 [1989 ]).
  • the concentration range of the urea added to the contrast media is preferably 10-150 mg / ml. In this concentration range, imaging also improves without the addition of contrast agents, especially in MRI diagnostics and angiography.
  • a rabbit with a body weight of approx. 3 kg was injected with the nonionic, low-osmolar X-ray contrast agent Ultravist ® -300 (active ingredient: lopromide (INN)) into the common carotid artery.
  • the dose was 2 ml / kg, the injection rate was 1-1.5 ml / sec.
  • An angiogram was taken immediately afterwards (FIG. 1).
  • the dose was 2 ml / kg, the injection rate was 1-1.5 ml / sec.
  • an initial program was recorded (FIG. 3).
  • the investigation was designed as a block test.
  • 3 animals were treated with Isovis »t • -280 (active ingredient: lotrolan (INN)) and 3 animals with isovist ⁇ -280 + 52 mg urea / ml.
  • Isovis »t • -280 active ingredient: lotrolan (INN)
  • isovist ⁇ -280 + 52 mg urea / ml In the second block - 3 days later, the animals were given the other formulation.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prostacyclinderivaten sowie die Verwendung von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik.

Description

Verwendung von Zusätzen zu Kontrastmitteln zur Verbesserung der Bildgebung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prostacyclinen und Harnstoff als Zusatz zu Kontrastmitteln zur Verbesserung der Bildgebung.
Beschreibung
Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der Röntgen-, Magnet- resonanz-, Nuklear- oder Ultraschalldiagnostik zur allgemeinen Verbesserung der Bildgebung, zur spezifischeren Darstellung von einzelnen Organen oder Geweben oder zur Sichtbarmachung "dynamischer" Vorgänge oder pathologischer Zustände. Zusammenfassende Darstellungen sind in der Literatur beschrieben.
In der Röntgendiagnostik beruht die Bildgebung auf der unterschiedlichen Absorption der durchstrahlten Gewebe bzw. auf der Absorption der Röntgenstrahlung durch das Kontrastmittel. Alle parenteral verabreichten Röntgenkontrastmittel benutzen Jod als strahlenabsorbierendes Element und die zur Zeit ver ügbaren Substanzen enthalten entweder drei oder sechs Jodatome pro Molekül um einen möglichst hohen Kontrast zu erzielen. Alle handelsüblichen Röntgenkontrastmittel sind Derivate des Trijodbenzols. Es handelt sich dabei entweder um monomere Verbindungen mit drei Jodatomen oder um dimere Derivate mit sechs Jodatomen, die zwei über eine Brücke verbundene Trijodbenzolderivate aufweisen. Zusätzliche Substituenten erhöhen die Hydrophilie und verbessern die Verträglichkeit.
Nach intravenöser oder intraarterieller Injektion der Röntgenkontrastmittel verteilen sich diese Verbindungen sehr rasch im Extrazellulärraum und werden dann durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden.
Die Suche nach Kontrastmitteln für die Röntgendiagnostik begann unmittelbar nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen durch W.C. Röntgen im Jahre 1895. Die Ziele bzw. die erhofften Eigenschaften für diese Kontrastmittel haben sich seither nicht wesentlich verändert. Gesucht werden gut verträgliche Substanzen mit hohem strahlenabsorbierendem Potential. Mit der Einführung von drei bzw. sechs Jodatomen pro Molekül ist jedoch offenbar eine Grenze in der Strahlenabsorption erreicht worden, die zur Zeit trotz intensivster Bemühungen nicht überschritten werden kann.
Als Ausweg wurde daher von verschiedenen Forschungsgruppen versucht, die Bildgebung vor allem der Blutgefäße durch den Zusatz von pharmakologisch aktiven Substanzen zu den Tri- bzw. Hexajod-Verbindungen zu verbessern. Am intensivsten untersucht wurde dabei das Papaverin. Es konnte gezeigt werden, daß durch Zusatz von Papaverin zu Röntgenkontrastmitteln die Bildgebung von Gefäßen verbessert bzw. daß die Kombination von Röntgenkontrastmitteln mit Papaverin sogar zur Differentialdiagnose der myokardialen Minderdurch¬ blutung eingesetzt werden kann (Cheirif et al. J. Am. Coll. Cardiol. 11 : 735-743, [1988]; Hodgson und Williams, Am. Heart J. 114: 704-10 [1987]). Es hat sich jedoch sehr bald herausgestellt, daß es zu Ausfällungen in der Mischung des Kontrastmittels mit dem Papaverin kommen kann, die zu Thrombosen und sogar zu Todesfällen geführt haben (Irving und Burbridge, Radiology 173: 91-2 [1989]; Shah und Gerlock, Radiology 162: 619-20 [1987]; Pallan et al., Proc. West. Pharmacol. Soc. 34: 315-7 [1991]; Burbridge, Radiology 189: 287 [1993]; Delcour, Am. J. Roentgenol. 147: 1096 [1986]; McGill et al., Radiology 166: 577-8 [1988]; Pilla et al., Am. J. Roentgenol. 146: 1300-1 [1986]). Diese anfangs nur für ionische Kontrastmittel wie Amidotrizoat oder loxaglat berichteten Unverträglichkeiten wurden später jedoch auch für nichtionische Verbindungen wie lopamidol gefunden (Pallan et al., Radiology 187: 257-9 [1993]), so daß der Zusatz von Papaverin stark eingeschränkt wurde. Bei der Suche nach Alternativen wurden andere Vasodilatatoren wie Dipyramidol und Tolazolin auf ihre Wirksamkeit hin untersucht. Speziell am Herzen konnten hiermit Verbesserungen in der Bildgebung erzielt werden (Johnston et al. J. Nucl. Med. 28: 871-7 [1987]; Burgener und Gutierrez; Invest. Radiol. 20: 399-402 [1985]). Allerdings wurden auch hier wieder sehr bald Löslichkeitsprobleme berichtet (Zagoria et al., Invest. Radiol. 22: 513-4 [1987]).
Es ist daher sehr wünschenswert, andere gut verträgliche und nicht mit Mischbarkeitsproblemen behaftete Zusätze zu Kontrastmitteln zu finden, die die Bildgebung verbessern können.
Es besteht daher die Aufgabe, derartige Zusätze zu Kontrastmitteln zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wurde durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde nun gefunden, daß überaschenderweise der Zusatz von Prostaglandinderivaten zu Kontrastmitteln in der Lage bewirkt, daß die Bildgebung in den Gefäßen aber auch in der Niere und den Harnwegen deutlich verbessert wird und daß Harnstoff diesen Anspruch ebenfalls erfüllt.
Kontrastmittel in diesem Sinne sind Röntgen-, MRI- oder Ultraschall-Kontrast¬ mittel und Nukleardiagnostika.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, nämlich die Verwendung von Prostaglandin¬ derivaten sowie von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung von Kontrastmitteln in der Röntgen-, MRI-, Ultraschall- oder Nukleardiagnostik. Als Prostaglandinderivate sollen auch Cyclodextrin-Clathrate von Prostaglandinen verstanden werden.
Als Beispiele für Prostaglandinderivate, die für diese Verwendung geeignet sind, seien beispielhaft genannt Ataprost (INN), Beraprost (INN), Ciprosten (INN), CS 570 (INN), FCE 22509 (INN), Naxaprosten (INN), RS 93427 (INN), SC 39902 (INN), Taprosten (INN), 5-[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)]- 3-hydroxy-4-methyl-1 ,6-nona-diinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden]-pentansäure und 5-[(E)-(1 S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1 ,6-nona- diinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden]-5-fluoro-3-oxapentansäure. Bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von Harnstoff und/oder eines oder mehrer Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für Wasserstoff oder ein Cι-C8-Alkylrest steht, n für die Zahlen 0 bis 3 steht,
X, Y unabhängig voneinander für eine -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom steht,
Z für Wasserstoff, Fluor oder CN steht, A für eine transständige -CH=CH- oder eine -CsC-Gruppe,
W für eine freie oder an der Hydroxygruppe funktioneil abgewandelte
Hydroxymethylgruppe steht, wobei die Hydroxygruppe α- oder ß-ständig sein kann,
D für eine geradkettige oder verzweigte Cι-C5-Alkylengruppe steht, E für eine -CsC-Gruppe steht,
R2 für eine Cι-C2 -Alkylgruppe steht,
R3 für eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxygruppe steht, sowie deren Cyclodextrin-Clathrate, und — falls R1 Wasserstoff bedeutet — deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, zur Verbesserung der Bildgebung bei der Verwendung von Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear oder NMR-Kontrastmitteln. Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Prostacyclin-Derivate lloprost, Iloprost-Clathrat, Cicaprost, Cicaprost-Clathrat, Eptaloprost oder Eptaloprost-Clathrat.
Die Alkylgruppen in R1 sind grad- oder verzweigkettige Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert. -Butyl. Die Alkylgruppen R1 können gegebenenfalls substitutiert sein durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, Methoxy-, Ethoxy-, Phenyl- oder (Cι-C2)-Dialkylaminogruppen, wie Dimethylamin oder Diethylamin. Bevorzugte Alkylgruppen R1 sind Methyl, Ethyl und Dimethylaminopropyl.
R2 kann für einen Methyl- oder einen Ethylrest stehen.
Die Hydroxygruppen in R3 und W können als freie Hydroxygruppen vorliegen, wobei die Hydroxygruppe in W bevorzugt α-ständig ist, oder funktioneil abgewandelt sein kann, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung. Freie Hydroxygruppen sind bevorzugt.
Als Ether- oder Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht spaltbare Etherreste wie beispielsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, α-Ethoxyethyl, Trimethylsilyl, Dimethyl- tert.-butylsilyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl oder Tribenzylsilyl.
Als Acylreste seien beispielsweise genannt Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, beispielsweise Methylen, Ethylen, 1-Propylen , 2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyldimethylen, 1-Methyltrimethylen, 1 -Methyltetramethylen.
Zur Salzbindung mit den freien Säuren (R1 = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin,
Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, Glucosamin, Lysin, Ornithin und Arginin. Die Clathrate mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift WO 87/05 294 erhalten. ß-Cyclodextrin-Clathrate sind bevorzugt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird detailliert in EP 2 234 B1 und EP 11 591 B1 beschrieben.
In EP 11 591 B1 werden für Prostacyclinderivate der Formel I folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben:
Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auslösung von Plättchen¬ thromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Magensäureeskretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Anwendung an Stelle von Heparin oder Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerabralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigenschaften.
In EP 86 404 B1 wird die Anwendung von Carbacyclinen zur Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, zur Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas sowie die Kombination mit ß-Blockern oder Diuretika beschrieben. Aus DE 34 27 797 C2 ist die Zytoprotektion der Niere sowie die Eignung der Prostacyclinderivate der Formel I zur Behandlung von zu transplantierenden Organen bekannt. In DE 35 26 362 A1 wird die Kombination der Prostacyclinderivate der Formel I mit Thromboxanantagonisten zur Anwendung bei thrombotischen oder thromboemobolischen Krankheitsbildern beschrieben.
Aus DE 35 44 663 A1 ist die Kombination der Prostacyclinderivate der Formel I mit Fibrinolytika zur Verhinderung von Rethrombosen nach einer Thrombose bekannt. In DE 3608 088 sind die Clathrate der Carbacyclinderivate der Formel I beschrieben. Aus DE 36 31 169 A1 ist zusätzlich zu den in EP 11 591 B1 beschriebenen Verabreichungsformen die topische Verabreichungsform bekannt.
In DE 41 35 193 C1 ist die Anwendung der oben genannten Verbindungen als Zusatz zur Vermeidung bzw. Behandlung von Störungen der MikroZirkulation - also der nicht abbildungsfähigen terminalen Strombahn (submakroskopische Gefäße) - nach Gabe von Röntgen-, Ultraschall- oder MRI-Kontrastmitteln beschrieben.
Die im Rahmen dieser Erfindung beanspruchte Verwendung der Prostaglandin¬ derivate ist in keiner der vorstehenden Offenlegungsschriften oder Patente oder in der sonstigen Literatur genannt oder nahegelegt.
Völlig überraschend haben Untersuchungen am Tiermodell gezeigt, daß sich die genannten Verbindungen bei der Verbesserung der Bildgebung durch Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Kontrastmittel erfolgreich verwenden lassen. Der Konzentrationsbereich der den Kontrastmitteln zugesetzten Prostacyclinderivate liegt bevorzugt bei 0,1 - 100 ng/ml. In diesem Konzentrationsbereich tritt eine Verbesserung der Bildgebung auch bereits ohne Gabe von Kontrastmitteln auf, insbesondere in der MRI-Diagnostik und der Angiographie.
Die Verwendung von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung ist in keiner Publikation beschrieben. Die einzige Untersuchung, die in der Literatur berichtet wurde, bezieht sich auf die Veränderung der Diurese nach Gabe von Natriumjodid durch den Zusatz von Harnstoff (A. Roseno, Klin. Wochenschr. 25: 1165-70 [1929]). Diese Arbeit zielte primär auf die raschere Ausscheidung und damit schnellere Entgiftung des im Vergleich zu den heutigen Röntgenkontrastmitteln hochtoxischen Natriumjodids ab. Es wurde nun gefunden, daß der Zusatz von Harnstoff zu den heutigen Röntgenkontrastmitteln überraschenderweise in der Lage ist, die Bildgebung im Urogramm deutlich zu verbessern, obwohl Harnstoff zu einer starken Osmodiurese und damit Verdünnung des ausgeschiedenen Kontrastmittels führt. Das geringer konzentrierte Kontrastmittel im Harn sollte eigentlich eine schlechtere Abbildungsqualität bewirken. Entsprechend ungünstige Befunde werden nach Zusatz von Mannit zu einem nichtionischen Kontrastmittel erhalten (I. Lovelt et al., in Recent Developments in Nonionic Contrast Media, V. Taenzer, S. Wende: Fortschr. Röntgenstr. Suppl. 128: 105-7 [1989]). Der Konzentrationsbereich des den Kontrastmitteln zugesetzten Harnstoffs liegt bevorzugt bei 10 - 150 mg/ml. In diesem Konzentrationsbereich tritt eine Verbesserung der Bildgebung ebenfalls bereits ohne Gabe von Kontrastmitteln auf, insbesondere in der MRI-Diagnostik und der Angiographie.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs¬ gegenstandes ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
1. Zusatz von lloprost zu Ultravist: Darstellung von Gefäßen
Ein Kaninchen von ca. 3 kg Körpergewicht erhielt eine Injektion des nichtionischen niedrig osmolalen Röntgenkontrastmittels Ultravist®-300 (Wirkstoff: lopromid (INN)) in die Arteria carotis communis. Die Dosis betrug 2 ml/kg, die Injektionsgeschwindigkeit lag bei 1-1,5 ml/sec. Unmittelbar danach wurde ein Angiogramm aufgenommen (Fig. 1 ).
Nach einer Ruhephase wurde die Untersuchung wiederholt, wobei dem Kontrastmittel diesmal 10 ng/ml lloprost zugesetzt wurde. Das Ergebnis ist in Fig. 2 dargestellt.
Nach einer weiteren Ruhephase wurde die Untersuchung noch einmal durchgeführt. Dieses Mal bestand die Injektion jedoch wieder aus Ultravistβ-300 ohne Iloprost-Zusatz.
Ergebnis:
Der Zusatz von 10 ng/ml lloprost zu Ultravist®-300 verbessserte das Angiogramm außerordentlich stark. Eine erneute Injektion von Ultravist®-300 zeigte wieder das ursprüngliche - weniger ausgeprägte - Angiogramm.
2. Zusatz von lloprost zu Ultravist: Verwendung in der Urographie
Ein Kaninchen von ca. 3 kg Körpergewicht erhielt eine intravenöse Injektion des nichtionischen niedrig osmolalen Röntgenkontrastmittels Ultravistβ-370 (Wirkstoff: lopromid (INN)). Die Dosis betrug 2 ml/kg, die Injektions¬ geschwindigkeit lag bei 1-1,5 ml/sec. Unmittelbar danach wurde ein Urogramm aufgenommen (Fig. 3).
Nach einer Ruhephase wurde die Untersuchung wiederholt, wobei dem Kontrastmittel diesmal 10 ng/ml lloprost (INN) zugesetzt wurde. Das Ergebnis ist in Fig. 4 dargestellt.
Nach einer weiteren Ruhephase wurde die Untersuchung noch einmal durchgeführt. Dieses Mal bestand die Injektion jedoch wieder aus Ultravist®-370 ohne Iloprost-Zusatz.
Ergebnis:
Der Zusatz von 10 ng/ml lloprost zu Ultravist -370 verbessserte das Urogramm deutlich.
3. Zusatz von Harnstoff zu isovist: Verwendung in der Urographie
Die Untersuchung wurde als Blockversuch angelegt. Im ersten Block wurden jeweils 3 Tiere mit Isovis »t• -280 (Wirkstoff: lotrolan (INN)) und 3 Tiere mit lsovistβ-280 + 52 mg Harnstoff/ml behandelt. Im zweiten Block - 3 Tage später wurde den Tieren die jeweils andere Formulierung verabreicht.
Ergebnis:
Der Zusatz von 52 mg Harnstoff zu je einem ml von lsovist®-280 verbesserte das Urogramm deutlich (Fig. 5 und 6), insbesondere die Nierenkelche werden stärker kontrastiert.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines Prostaglandinderivates zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik.
2. Verwendung eines Prostaglandinderivates in Kombination mit einem Kontrastmittel zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik.
3. Verwendung von Prostacyclinderivaten der allgemeinen Formel I
worin
R1 für Wasserstoff oder ein Cι-Cβ-Alkylrest steht, n für die Zahlen 0 bis 3 steht,
X, Y unabhängig voneinander für eine -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom steht, Z für Wasserstoff, Fluor oder CN steht,
A für eine transständige -CH=CH- oder eine -C=C-Gruppe,
W für eine freie oder an der Hydroxygruppe funktioneil abgewandelte Hydroxymethylgruppe steht, wobei die Hydroxygruppe α- oder ß- ständig sein kann, D für eine geradkettige oder verzweigte d-Cs-Alkylengruppe steht,
E für eine -C « C-Gruppe steht, R2 für eine C -C2 -Alkylgruppe steht,
R3 für eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxygruppe steht, sowie deren Cyclodextrin-Clathrate, und — falls R1 Wasserstoff bedeutet — deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, zur Verbesserung der Bildgebung bei der Verwendung von Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear oder NMR-Kontrastmitteln gemäß Anspruch 1 oder 2.
4. Verwendung von lloprost, Cicaprost, Eptaloprost oder einem Cyclodextrin- Clathrat dieser Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2.
5. Verwendung von 5-[(E)-(1 S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)]-3-hydroxy- 4-methyl-1 ,6-nona-diinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden]-pentansäure, δ-KEHlS.SS.eS R -Hydroxy-e-fSS^S^-hydroxy-^-methyl-l .e-nona- diinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden]-5-fluoro-3-oxapentansäure oder einem Cyclodextrin-Clathrat dieser Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2.
6. Verwendung von Ataprost (INN), Beraprost (INN), Ciprosten (INN), CS 570 (INN), FCE 22509 (INN), Naxaprosten (INN), RS 93427 (INN), SC 39902 (INN), Taprosten (INN) oder einem Cyclodextrin-Clathrat dieser Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2.
7. Verwendung von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik.
8. Verwendung von Harnstoff in Kombination mit einem Kontrastmittel zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik.
9. Verwendung von einem Prostacyclinderivat gemäß Anspruch 1 , 2 oder 3 zusammen mit Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik.
10. Verwendung von einem Prostacyclinderivat gemäß Anspruch 1 , 2 oder 3 zusammen mit Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik in Kombination mit einem Kontrastmittel.
EP95941697A 1994-12-09 1995-12-08 Verwendung von zusätzen zu kontrastmitteln zur verbesserung der bildgebung Withdrawn EP0789594A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4446694 1994-12-09
DE19944446694 DE4446694A1 (de) 1994-12-09 1994-12-09 Verwendung von Zusätzen zu Kontrastmitteln zur Verbesserung der Bildgebung
PCT/EP1995/004826 WO1996017629A1 (de) 1994-12-09 1995-12-08 Verwendung von zusätzen zu kontrastmitteln zur verbesserung der bildgebung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0789594A1 true EP0789594A1 (de) 1997-08-20

Family

ID=6537194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP95941697A Withdrawn EP0789594A1 (de) 1994-12-09 1995-12-08 Verwendung von zusätzen zu kontrastmitteln zur verbesserung der bildgebung

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0789594A1 (de)
JP (1) JPH10509691A (de)
CA (1) CA2207025A1 (de)
DE (1) DE4446694A1 (de)
NO (1) NO972613L (de)
WO (1) WO1996017629A1 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9707081A (pt) * 1996-01-25 1999-05-25 Schering Ag Soluções de injeção e infusão concentradas aperfeiçoadas para aplicação intravasal
CA2340375A1 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Hiroshi Maeda Agent for enhancing accumulation of drugs in tumor tissues
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
CA2484383C (en) 2002-07-12 2016-05-31 Cook Incorporated Medical device coated with a bioactive agent
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4450149A (en) * 1981-06-15 1984-05-22 Research Corporation Radiohalogenation method
JPH0669966B2 (ja) * 1989-07-05 1994-09-07 株式会社ミドリ十字 血管造影補助剤
US5334369A (en) * 1991-06-11 1994-08-02 Medical University Of South Carolina Platelet receptor antagonists useful in detecting intravascular platelet aggregation
DE4135193C1 (de) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9617629A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO972613D0 (no) 1997-06-06
WO1996017629A1 (de) 1996-06-13
CA2207025A1 (en) 1996-06-13
DE4446694A1 (de) 1996-06-13
JPH10509691A (ja) 1998-09-22
NO972613L (no) 1997-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0124766B1 (de) Enterales Kontrastmittel für die Kernspintomographie und dessen Herstellung
EP0259468B1 (de) Cyclodextrinclathrate von carbacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
WO1996016677A2 (de) Verwendung von metallkomplexen als leber- und gallen-röntgendiagnostika in der computertomographie
DE3315356A1 (de) Verwendung von prostaglandinanalogen
DE3310556C2 (de)
EP0609336B1 (de) Verwendung von prostacyclin-derivaten zur verhinderung oder behandlung von störungen der mikrozirkulation bei gabe von röntgen-, nmr- oder ultraschallkontrastmitteln
EP0789594A1 (de) Verwendung von zusätzen zu kontrastmitteln zur verbesserung der bildgebung
DE2353797A1 (de) Stabilisierung von prostaglandinen
EP0191792A1 (de) Prostacyclin-derivate mit zytoprotektiver wirkung an der niere.
US4503068A (en) Use of prostaglandin analogues to treat cytodamage
AT396687B (de) Cyclodextrinclathrate von 5-cyanoprostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
CH641044A5 (de) Prostacyclin und prostacyclin-derivate enthaltende pharmazeutische zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung.
US5616312A (en) Thiol ligands and complexes for X-ray imaging
AT393222B (de) Verwendung eines oestradiolderivates zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates zur unterdrueckung der immunreaktion
EP0292870A2 (de) Verwendung von -7-Thiaprostaglandin E1 oder seinen Derivaten zur Herstellung eines Antidiabetikums
DE2500599C2 (de) Vincamin-2-ketoglutarat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
EP0510030A1 (de) Übergangsmetallkomplexe für die mr-diagnostik
DE19530884C2 (de) Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis
DE4124695A1 (de) Carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von psoriasis vulgaris
DE2118219C3 (de) Neues Röntgenkontrastmittel
DE19816370B4 (de) Substituierte Mangan-D02A-Komplexe, diese enthaltende diagnostische Mittel und ihre Verwendung
DE2308240C3 (de) Oral oder parenteral verabreichbares antihypertensives Mittel
DE1937211C3 (de) 4,7,10,13-Telraoxahexadecan-i ,16dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) und dessen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
AT232188B (de) Röntgenkontrastmittel
AT249263B (de) Röntgenkontrastmittel

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19970404

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Withdrawal date: 19990119