JP2513614B2 - 組織薄膜の透過率を改善した薬物 - Google Patents

組織薄膜の透過率を改善した薬物

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JP2513614B2 JP60500085A JP50008584A JP2513614B2 JP 2513614 B2 JP2513614 B2 JP 2513614B2 JP 60500085 A JP60500085 A JP 60500085A JP 50008584 A JP50008584 A JP 50008584A JP 2513614 B2 JP2513614 B2 JP 2513614B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は組織薄膜または目的器官の関門を通る有効物
質の改善された透過を可能にする薬物(薬学的組成物)
に関する。
投薬の際の公知問題は本来の有効物質がしばしば細胞
膜を僅かしか透過し得ないので、薬物の可能な作用が実
際には達成されず、また有効物質を望ましくない副作用
がとくに目的器官以外の他の器官で強くなる程度に過大
用量にしなければならないことにある。
この点でいわゆる血液脳関門はとくに問題である。正
常な血液脳関門は多くの化合物の血液−脳移行を阻止す
る高選択性透過関門である。このとくに明らかな関門は
特殊な組織特徴を有する毛細血管にその解剖学的根拠を
有する。血漿中の遊離溶液(すなわちタン白質に結合し
ていない)の形で有効物質が血液脳関門を通過する能力
は有効物質が血漿から分離し、内皮細胞の細胞膜のリピ
ドへ侵入する能力によってほぼ決定される。ここに特殊
な機構がない場合リピド溶解度は、有効物質の分子量が
約500より大きくない限り、有効物質の血液脳障壁の通
過を制限する主要なファクタである。これより大きい分
子量の有効物質はリピド溶解度が良好な場合にも血液脳
関門を通過することができない。
それゆえ関門への侵入を容易にする高いリピド溶解度
を有する基を付加することによって薬物を化学的に改善
することがすでに提案された。この基の選択が適当な場
合、この基は物質代謝によって再び分離し、有効物質は
その活性形で遊離する。
この概念の欠点は本来の有効物質の場合により実施困
難な変性が必要であり、薬物有効物質の効果の分子内変
化に対する感受性が既知の場合、効果の低下または新た
な不所望の副作用を恐れなければならないことにある。
血液脳関門の場合と同様の困難が他の器官たとえば肝
臓、皮膚等の場合にもある。
それゆえ本発明の目的はこの問題を簡単に、本来の有
効物質の変化なしに解決することである。
本発明によりこの目的は、エンドクサン、ダウノマイ
シン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ブレオマイ
シン、ペプロマイシン、5−フルオロウラシル、ミトキ
サンドロン、ペプシド、ET18−O−CH3、ホスファチジ
ルコリン及びドパミンから成る群から選択された有効物
質と、一般式: [ここにR1基は3〜7個の炭素原子を有する直鎖、枝分
れ又は環状アルキル基、アルケニル基またはアルキニル
基を表わす、但しプロピル基を除く]の化合物とから成
り、この際前記化合物が生じる組成物に改善された細胞
膜透過性を賦与することを特徴とする組成物によって達
成される。
一般式の化合物は1位で前記短鎖の基によって置換さ
れたグリセリン誘導体である。置換基は直鎖または分枝
鎖であり、場合により環式であり、2つまでの2重また
は3重結合を含みうる。本発明による化合物の代表的例
は1−イソプロピルグリセリン、1−n−ブチルグリセ
リン、1−イソブチルグリセリン、1−第3−ブチルグ
リセリン、1−n−ペンチルグリセリン、1−n−ヘキ
シルグリセリン、1−n−シクロヘキシルグリセリンお
よび1−n−ヘプチルグリセリンおよびこれらの異性体
1−メチルブチルグリセリン、1−アリルグリセリン、
1−ブチングリセリンである。
本発明による組成物の場合、有効物質およびC1−グリ
セリン誘導体である一般式の化合物をいっしょに、かつ
同時に、有効物質を目的器官に直接できるだけ短い通路
で供給する血管への注射によって適用することが重要で
ある。有効物質の目的器官が脳である場合、適用にはた
とえば頚動脈が適当である。他の器官の場合も同様であ
る。たとえば大腿への投与には大腿動脈が適当である。
意外にも本発明による組成物は適用後数秒内に目的器
官内の有効物質濃度の著しく強い上昇の結果を生ずるこ
とが明らかになった。本発明による組成物中に含まれる
添加物、一般式のグリセリン誘導体は組織関門たとえば
血液脳関門を短時間開き、この時間内に組成物の本来の
有効物質の目的器官への進入を可能にするものと推定さ
れる。この効果の持続時間は短く、グリセリン誘導体の
濃度に応じて最高約1分と推定される。その後はもはや
目的器官内の有効物質濃度の上昇はほとんど認められな
い。しかしこの短い時間内に本発明によれば膜障壁の向
う側の本来の有効物質の量を数倍上昇することができ
る。
本発明による組成物の有効性をオルデンドルフ(Olde
ndorf)の方法により試験した(ブレイン−レス、24,37
2−376(1970)、Brain−Res.)。この方法によれば使
用有効物質は放射能標識を有する形で投与し、次に所定
時間後に目的器官へ移行した放射能を測定する。本発明
の組成物の場合投薬は頚動脈へ行われた。15秒後実験動
物を断頭し、脳を取出し、その中に結合した放射能を測
定した。下記の表1にはこの方法によって得た結果が示
され、すなわち9種の抗腫瘍剤を含む12種の化合物に対
し一般式の化合物を添加しない場合、グリセリン−1−
ペンチルエーテル(C5)を添加した投与の場合について
示す。数値は血液脳関門を通過した有効物質の%を示
す。比較物質として等張緩衝液を使用した。一般式の化
合物は投与液中で約0.3オスモル/に相当する等浸透
圧モル濃度で存在する。
有効物質はオルデンドルフの方法による実験の際10〜
100μmolの量で使用した。この場合透過率%と有効物質
濃度の関係は認められず、すなわち有効物質の量の上昇
により血液脳関門を通過する%はほぼ同じに留まった。
有効物質がメトトレキサートの場合透過をもっと高濃度
でも試験した。この場合10mmolを超えるまで作用場所へ
侵入する有効物質量が直線的に上昇し、関門を通過する
有効物質の%はほぼ同じに留まることが明らかになっ
た。
達成される透過は一般式のグリセリン誘導体の使用量
にも関係する。表1に示す結果によればたとえばエンド
クサンおよびC5添加物によって50%を超える透過率が得
られる。
同様の実験を他の器官で実施し、完全に比較可能の結
果を得た。たとえばラットの肢の場合該組成物を大腿へ
投与し、肢を30秒後切除し、多数の部分に分割した。そ
の際膜を通過した濃度は投与位置からの距離の増大とと
もに減少したけれど、もっとも遠い部分でもなお有意に
上昇したことが明らかになった。
本発明の組成物に含まれる一般式の添加化合物は完全
に無毒性であることが実証された。一般式の化合物に毒
性がないことはたとえばこの化合物を50%の濃度で3週
間ラットの腹膜内に投与して少しも悪影響が認められな
かったことから明らかである。
3つの炭素原子を含む基を有する誘導体の場合、30%
溶液に相当する濃度が適当な上限と考えられる。C5誘導
体の場合適当な上限は注入する溶液の5〜8%の範囲に
ある。この濃度で開放時間は血液脳関門に対し約1分で
ある。
開放時間はまず一般式の化合物を注射し、次に1分ま
での種々の時間で有効物質を投与することによって決定
することができる。2つの注射の間の間隔が開放時間よ
り大きい場合、膜障壁は再び閉鎖し、有効物質の吸収%
はそれに応じて低い。
投与は有利に“ボーラス”注射として行われ、その際
初めは注入物質と血液の混合はほとんど行われない。
本発明による組成物に含まれる一般式の添加化合物は
肝臓によって迅速に分解され、それゆえ短時間内に循環
系にもはや検出し得ない。
本発明による組成物のための一般式のアルキル−グリ
セリン成分の選択はある程度本来の有効物質の性質に依
存する。本来の有効物質が表面活性性質を有しない場合
最良の結果は一般式の化合物中のR1が5〜7個の炭素原
子を有する場合に達成される。これに反し有効物質が表
面活性を有する場合、最良の結果はR1が3〜5個の炭素
原子を有する一般式の化合物によって達成される。
本発明による組成物は有効物質の選択には制限がな
く、すなわち目的器官への透過が不十分なすべての有効
物質を本発明による処方によって改善することができ
る。しかし一般に明らかな効果は分子量約100〜3000の
範囲の有効物質でのみ与えられ、最良の結果は分子量が
2000より低い、とくに200〜1500の範囲の有効物質によ
り達成されることが明らかになった。
本発明による組成物の範囲内で有効物質の使用性に関
する手掛りはその水/油分配係数により得られる。添付
図面において、 第1図は血液脳関門を通過する%を有効物質5−フル
オロウラシル(1)、メトトレキサート(2)、エンド
クサン(3)およびダウノマイシンすなわち分子量600
までの有効物質の水/油分配係数の対数に対して記録し
たグラフである。対数が−3の場合にも著しい改善が達
成されるけれど、親脂性の増大とともに透過率は水/油
分配係数の対数とほぼ直線的に上昇することが明らかで
ある。
第2図は分子量600以上の有効物質、ブレオマイシン
(5)、ベペプシドまたはペプロマイシン(6,7)およ
びビンブラスチン(8)に対する第1図と同様のグラフ
を示す。親水性の強いブレオマイシンの場合透過率改善
は比較的小さいけれど、これらの有効物質のもっとも親
脂性の高いビンブラスチンの場合25倍以上に上昇するこ
とが認められる(方法に伴うスクロースに対する約3%
のブランク値控除後)。
血液脳関門は膜透過の観点から化学療法に対する最大
の障害となるので、本発明の組成物は特に脳に作用すべ
き有効物質に適する。これはとくに静細胞因子剤、しか
したとえば精神薬理剤、パーキンソン病に対する薬剤
(ドパミン)等であ。
一般式の化合物の組成物の使用によってこの場合各有
効物質に対する所望条件を調節し、これはオルデンドル
フの方法により容易に確認することができる。
それゆえ本発明の組成物により有効物質を現在までよ
り高濃度で目的器官へ導入し、または著しく少量の有効
物質で同じ効果を達成することができる。
次に本発明を例により説明する。
例1:1−アルキル−グリセリンの製造 市販の1,2−イソプロピリデン−グリセリン0.2モルを
第3−ブタノール300mlに溶解し、K−第3−ブチレー
ト0.3モルを添加する。還流下に煮沸し、60分にわたっ
てTHF100ml中のアルキルブロミド0.25モル溶液の滴を添
加する。次にさらに60分還流下に煮沸する。冷却し、ジ
イソプロピルエーテル300mlおよび水300mlを添加する。
上相を傾しゃし、油性残渣をCH3OH500mlに吸収させ、1N
塩酸50mlを添加し、還流下に煮沸する。60分後保護基の
離脱は完全である。Na2CO3 0.1モルで攪拌下に中和し、
ろ過し、水ジェット真空中で溶剤を除去する。油性残渣
を蒸留する。物理的データを表2に示す。純1−アルキ
ルグリセリンの収率は1,2−イソプロピリデン−グリセ
リンに対し、80〜90%である。

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】エンドクサン、ダウノマイシン、メトトレ
    キサート、ビンブラスチン、ブレオマイシン、ペプロマ
    イシン、5−フルオロウラシル、ミトキサンドロン、ペ
    プシド、ET18−O−CH3、ホスファチジルコリン及びド
    パミンから成る群から選択された有効物質と、一般式: [ここにR1基は3〜7個の炭素原子を有する直鎖、枝分
    れ又は環状アルキル基、アルケニル基またはアルキニル
    基を表わす、但しプロピル基を除く]の化合物とから成
    り、この際前記化合物が生じる組成物に改善された細胞
    膜透過性を賦与することを特徴とする組成物。
  2. 【請求項2】アルキル基、アルケニル基またはアルキニ
    ル基が5〜7個の炭素原子を有しかつ有効物質が表面活
    性でない、請求の範囲第1項記載の組成物。
  3. 【請求項3】アルキル基、アルケニル基またはアルキニ
    ル基が3〜5個の炭素原子を有しかつ有効物質が表面活
    性である、請求の範囲第1項記載の組成物。
  4. 【請求項4】有効物質が100〜3000の範囲の分子量を有
    する、請求の範囲第1項記載の組成物。
  5. 【請求項5】有効物質が200〜1500の範囲の分子量を有
    する、請求の範囲第4項記載の組成物。
  6. 【請求項6】有効物質の水/油分配係数の対数が−3.0
    以上である、請求の範囲第1項記載の組成物。
  7. 【請求項7】アルキル基、アルケニル基またはアルキニ
    ル基が3〜5個の炭素原子を有しかつ前記化合物が等浸
    透圧濃度で存在する、請求の範囲第1項記載の組成物。
  8. 【請求項8】前記化合物がグリセリン−1−ペンチルエ
    ーテルである、請求の範囲第1項記載の組成物。
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DE19833343530 DE3343530A1 (de) 1983-12-01 1983-12-01 Arzneimittel mit verbesserter penetration der gewebsmembran
DE3343530.8 1983-12-01

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ActaPharm.Jugoslav.28(3−4),P.131−136(1978)

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