JPH1095730A - 脳機能改善剤 - Google Patents
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Abstract
特に、脳機能改善作用が、脳浮腫抑制作用、脳機能保護
作用、脳エネルギー代謝改善作用または脳梗塞巣縮小作
用としての改善作用である脳機能改善剤を提供する。 【解決手段】 式(I) 【化1】 [式中、R1 が水酸基を示す場合にはR2 は水素原子を
示し、または、R1 およびR2 が合してオキソ基を示
す。R3 は、水素原子、アルカリ金属または1〜3価ア
ルコール残基を示す。R1 が水酸基を、R2 、R3 が水
素原子を示す場合には2〜10量体であってもよい。]
で表される化合物を有効成分として含有する脳機能改善
剤。
Description
り、詳細には、脳浮腫抑制作用、脳機能保護作用、脳エ
ネルギー代謝改善作用または脳梗塞巣縮小作用等を示す
脳機能改善剤に関する。
部外傷患者が増加してきており、この場合には脳浮腫
や、脳エネルギー代謝障害を伴うことが多い。このよう
な原因としては、脂肪を多く摂取するように変化してき
た食生活や、老齢人口の増加により脳血管障害等が増加
していることが考えられている。
浮腫は、種々の病因により脳実質の水分含量が増加し、
これにより脳容積の増加が惹起された状態をいい、脳浮
腫は一時的に神経細胞の代謝、機能障害を起こすだけで
なく、頭蓋内圧を亢進させ、脳循環障害や代謝障害を引
き起こす。これらの変化は脳浮腫をさらに増悪させ、脳
ヘルニアに進行し致命的な結果をもたらす場合もある。
このような脳浮腫は、その発生の原因により、以下の血
管原性浮腫と細胞原性浮腫の2種に大きく分類される。
門が破綻することにより、血管から血液成分が脳組織内
に漏出して細胞間隙に貯留することにより発生する。脳
挫傷、脳腫瘍、脳膿腫、脳出血、頭蓋内血腫等を原因と
する。 :細胞障害性浮腫:脳実質のエネルギー代謝が障害さ
れ、乳酸が蓄積し細胞が障害を受けることにより発生す
る。脳虚血、低酸素血症、乳酸アシドーシス等を原因と
する。
腫の治療法、薬剤としては以下のようなものがあげられ
る。 高張溶液:高張溶液の投与により血液浸透圧を上昇
させ、脳組織内の水分を血管内に引き込むことを利用し
て脳浮腫を軽減する。しかしこの方法では、血液中の薬
剤濃度が低下すると血液浸透圧も低下するため、逆に組
織内に水が引き込まれるリバウンド現象が認められる。
持・膜の安定・抗炎症作用、髄液産生抑制作用により脳
腫瘍や脳膿瘍による血管原性浮腫の治療に用いられる。
しかしながら、虚血性神経細胞障害を悪化させたとする
報告がある。
するフリーラジカルを消去することにより脳浮腫を軽減
する。
組織内にカルシウムが流入して遅発性の神経細胞死が起
きるため、これを阻害する目的で投与する。しかしなが
ら、カルシウム拮抗剤には血管拡張作用があるため、脳
血流量を増加しかえって脳浮腫を増悪する場合もある。
し、脳の酸素およびブドウ糖消費を低下させ、虚血に対
する抵抗性を高め、乳酸蓄積とアシドーシスの進展を抑
制し、脳を保護する。しかしながら、バルビタールが効
力を示す用量では、呼吸抑制および循環毒性が現れるた
め、呼吸管理、循環管理が必要である。
抑制・治療に用いる優れた薬剤、特にリバウンド等の副
作用がない薬剤の開発が求められているのが現状であ
る。本発明者らは、これらの問題点を解決すべく鋭意検
討した結果、β−ヒドロキシ酪酸またはその塩もしくは
そのエステル誘導体について脳機能改善作用を検討した
ところ、これら化合物が脳浮腫に対して、脳中電解質お
よび脳エネルギー代謝を改善することにより脳浮腫抑制
作用を示すこと、さらには脳エネルギー代謝改善により
脳内ミトコンドリアの保護が行われ、脳虚血により引き
起こされた脳梗塞巣の縮小作用があることを確認した。
したがって、本発明は、脳機能改善剤を提供するもので
あり、特に、脳機能改善作用が、脳浮腫抑制作用、脳機
能保護作用、脳エネルギー代謝改善作用または脳梗塞巣
縮小作用としての改善作用である脳機能改善剤を提供す
ることを課題とする。
(I)
は水素原子を示し、または、R1 およびR2 が合してオ
キソ基を示す。R3 は、水素原子、アルカリ金属または
1〜3価アルコール残基を示す。R1 が水酸基を、R
2 、R3 が水素原子を示す場合には2〜10量体であっ
てもよい。]で表される化合物を有効成分として含有す
る脳機能改善剤を提供する。
合物[以下、化合物(1)と称する場合もある]を含有
することを特徴とする脳機能改善剤を提供するものであ
り、特に、β−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシ酪酸ナ
トリウムおよび/またはβ−ヒドロキシ酪酸エステルを
用いることを特徴とする脳機能改善剤を提供するもので
ある。
(I)で表される化合物(1)の脳機能改善作用が、脳
浮腫抑制作用、脳機能保護作用、脳エネルギー代謝改善
作用、脳梗塞巣縮小作用等の改善作用を示す脳機能改善
剤を提供する。したがって、本発明はその具体的態様に
おいては、上記式(I)で表される化合物(1)を有効
成分として含有する脳浮腫抑制剤、脳機能保護剤、脳エ
ネルギー代謝改善剤さらには脳梗塞巣縮小剤を提供する
ものでもある。
化合物たるβ−ヒドロキシ酪酸(以下、BHBと略記す
る場合もある)はケトン体(アセトン、アセト酢酸、β
−ヒドロキシ酪酸)の一つであって、脂肪酸の分解によ
り肝臓で生成される化合物である。β−ヒドロキシ酪酸
は糖尿病患者の尿中から発見されたこと、飢餓時に血中
の値が高くなることから代謝の最終産物であり、生体に
とって不必要な物と考えられていた。しかし、オウエン
(Owen)らの肥満症の患者による5〜6週間絶食時の代
謝の研究[J. Clin. Invest. 46(10), 1589-1595(196
7)]により、β−ヒドロキシ酪酸がブドウ糖にかわっ
て、脳でエネルギーとして利用されていることが明らか
となった。
子量は104と小さく、β−ヒドロキシ酪酸1gあたり
3.8kcalのエネルギーを持つが、正常時において
はその血中濃度は0−3mg/dlと低い値を示し、利
用されることもなく尿中、呼気中に排泄される。絶食
時、飢餓時には血中濃度が20−30mg/dl以上に
上昇し、利用が始まる。これにより、β−ヒドロキシ酪
酸が絶食時、飢餓時においてはブドウ糖にかわりうるエ
ネルギー物質となることができる。生成されたβ−ヒド
ロキシ酪酸は肝臓を除く心臓、腎臓、脳、筋肉で代謝、
利用される。
ヒドキロシ酪酸から誘導された塩及び該塩を含有する薬
剤組成物」を用いて、心筋代謝保護作用のあることを報
告している。また、藤井らは[日本救急医学会雑誌 4
(5), 484 (1993)]は、頭部外傷時にβ−ヒドロキシ酪
酸を静脈内投与することにより、髄液中のケトン体濃度
の上昇と乳酸濃度の減少を報告している。しかしなが
ら、式(I)で表される化合物(1)に脳エネルギー代
謝障害時にエネルギー代謝改善効果があり、脳浮腫抑制
作用、脳機能保護作用または脳梗塞巣縮小作用等の脳機
能改善作用があることは知られていない。
ウムを静脈内に投与した後致死量のシアン化カリウム
(KCN)を静脈内投与する時、延命作用があることを
見いだした。シアン化カリウムは細胞内ミトコンドリア
のチトクロームオキシダーゼを阻害し、電子伝達系の酸
素利用を抑制し、ATPの産生を停止させるために細胞
毒性を発現すると考えられている。この作用を阻害する
には、脳内へのグルコース取り込み促進、ミトコンドリ
アのコハク酸酸化促進、脳血流量増加等の作用が必要で
あるという報告がある。本発明者らは、β−ヒドロキシ
酪酸を静脈から持続的に注入することにより、延命作用
を認めたが、これは、β−ヒドロキシ酪酸の血中濃度が
高まり、脳ATPの産生能が高まり、その結果、脳内に
ATPが蓄積されると考えられる。すなわち、β−ヒド
ロキシ酪酸の持続投与の後、致死量のシアン化カリウム
を投与してアノキシアを誘導しても脳内ミトコンドリア
の抵抗性が増加しているため、延命効果が認められてい
ると考えられる。
ルの両側総頸動脈を結紮して脳虚血を誘発させ、脳浮腫
を惹起する段階でβ−ヒドロキシ酪酸を静脈より投与す
ることにより、脳浮腫の発生を抑制することができるこ
とを見出した。このときの脳内のATP濃度を測定する
と、高レベルに保持されていることから、β−ヒドロキ
シ酪酸が代謝され、TCAサイクルに組み込まれること
によりATPの産生の増加あるいは消費の抑制が行わ
れ、これによりNa+ /K+ −ATPase活性保持さ
れることで、細胞内に滞留するナトリウム塩および水が
汲み出された結果、脳浮腫が抑制されたものと考えられ
る。
局所脳虚血後、再潅流することにより局所に梗塞巣を作
製する動物モデルにおいて、閉塞と共にβ−ヒドロキシ
酪酸を投与すると、脳梗塞巣の明らかな縮小が確認され
た。このことは、β−ヒドロキシ酪酸が脳エネルギー代
謝を改善し、ミトコンドリアの保護を行ったためであ
る。
合物(1)を有効成分として含有することを特徴とする
脳機能改善剤を提供するものであるが、式中、アルカリ
金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウ
ムなどを示し、1〜3価のアルコール残基としては、メ
チルアルコール、エチルアルコール、ブチルアルコール
等のC1 〜C12の1価アルコール、エチレングリコー
ル、1,3−ブタンジオール、2−ブテン−1,4−ジ
オール等の2価アルコール、グリセリン等の3価アルコ
ール、酒石酸、コハク酸等の酸をあげることができる。
酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシ酪酸のナト
リウム塩、エステルなどを用いることができる。エステ
ルとしては、たとえばメチルエステル、エチルエステ
ル、グリセリルエステル(モノエステル、ジエステル、
トリエステル)等であってもよい。また、R1 が水酸基
の場合には、2〜10量体等のオリゴマーであってもよ
い。
傷、脳腫瘍、脳出血、頭蓋内血腫、脳虚血後期などの血
管原性浮腫(Vasogenic edema)や、脳虚血、重傷頭部外
傷、低酸素血症などの細胞障害性浮腫(Cytotoxic edem
a)の患者等に適用することができる。
される輸液中に一定濃度ずつ加えて投与するのが好まし
いほか、経腸輸液や静脈注射することもできる。また、
これらの薬剤は、特に水溶液として使用されることが望
ましい。
は、患者の体重にも左右されるが、一般的には5〜50
0mMの濃度の薬液を投与速度毎時1〜2ml/kgの
範囲で投与することが好ましく、10〜300mM、望
ましくは20〜100mMの濃度の薬液を投与するのが
特に好ましい。これらの薬剤を投与する期間は、患者の
状態にも左右されるが、一般的には、1〜7日以内の期
間に亘って投与するのが好ましい。
用を実施例にて説明する。A):脳浮腫抑制作用 :実施例1 :β−ヒドロキシ酪酸ナトリウムの投与量と作
用の関係: 雄性Wistar系ラット(体重:158.8±1.2
g)を用いて、β−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを投与し
て両側総頚動脈結紮・切断時における脳浮腫抑制作用を
検討した。用量は3.1,6.3,12.5,25,5
0,100,200および400mg/kg/hrとし
(それぞれ2.5,5.0,10,20,40,80,
160および320mMに調製したβ−ヒドロキシ酪酸
ナトリウム溶液を、10ml/kg/hrの速度で投
与)、5時間の投与を行った。
5%イソフルレン・70%笑気・30%酸素の維持麻酔
下に頚部正中線に沿って切開し、迷走神経を傷つけない
ように注意深く結合組織を剥離して、両側総頚動脈を露
出した。
挿入して、他端を背部に導出した。露出した総頚動脈を
縫合糸で頭側と心臓側の二箇所で結紮し、その間で切断
した。切開部を縫合し、直ちに10ml/kg/hrの
速度でインフュージョンポンプを用いて静脈内に5時間
持続投与した。
摘出し、小脳および延髄を除去し、大脳湿重量を測定し
た。次に105℃で24時間乾燥し、大脳乾燥重量を求
め、脳水分含量を次式に従って求めた。 脳水分含量(%)=(大脳湿重量−大脳乾燥重量)/大
脳湿重量×100
水分含量の関係は、図1に示すとおりであった。(但
し、図中、BHBNaはβ−ヒドロキシ酪酸ナトリウム
を表し、BHBMeはβ−ヒドロキシ酪酸メチルエステ
ルを表す。)
05%であった。両側総頚動脈結紮・生理食塩液投与群
では81.89±0.13%と偽手術群に比し有意に高
値を示し、明らかな脳浮腫が認められた。
における脳水分量は、いずれも生理食塩液群に比して低
値を示し、6.3mg/kg/hr以上の用量で有意差
(p<0.01)が認められ、β−ヒドロキシ酪酸ナトリウ
ムによる脳浮腫の抑制・治療効果が認められた。
テルの投与量と作用の関係: 実施例1と同様にして25mg/kg/hrの投与量で
5時間投与した。その結果を図1に併せて表示した。
液剤の製造方法により調製を行った。 β−ヒドロキシ酪酸メチルエステル 2.42g 塩化ナトリウム 2.05g 塩化カリウム 1.47g ブドウ糖 50.00g 上記の処方量を約950mlの水に溶解し、水酸化ナト
リウムを用いてpHを7.0に調整し、1000mlに
メスアップをし、0.45μmメンブランフィルターを
用いてろ過を行った後、500ml宛ガラス製バイアル
瓶に充填し、高圧蒸気滅菌を行い、着色、沈殿のない良
好な輸液剤が得られた。この輸液剤を用いて実施例1と
同様の動物実験を行った結果、脳水分含量はいずれも生
理食塩液投与群に比して低値を示し、脳浮腫抑制効果が
認められた。
r)系ラット(日本エスエルシー株式会社)を用いた。
これらの動物は温度23±3℃、湿度55±15%、照
明時間12時間(7時点灯、19時消灯)の環境下で飼
育した。飼料は固形飼料(MF:オリエンタル酵母工業
株式会社)、水は水道水を自由摂取させた。本試験は1
群6〜8匹のラットを用いて行った。
%) β−ヒドロキシ酪酸は、試験終了後の品質に変化はなか
った。また、投与液は調製後1週間は安定であり、所定
濃度に調製されていることを確認した。 2)対照物質 (1)製品名:生理食塩液 製造元:株式会社大塚製薬工場 (2)製品名:グレノール注(商品名) 製造元:清水製薬株式会社
/hrおよび100mg/kg/hrとし(80mMお
よび160mMに調製した溶液を使用)、グレノールの
用量は臨床用量である5ml/kg/hrとした。投与
速度は各群とも5ml/kg/hrとし、右外頚静脈に
留置したカニューレより1時間投与した。また、β−ヒ
ドロキシ酪酸ナトリウムの投与時間による効果を検討す
るため、β−ヒドロキシ酪酸ナトリウム100mg/k
g/hrを3時間投与(160mMに調製した溶液を使
用)した群を設けた。
・70%笑気・30%酸素の維持麻酔下に手術を行っ
た。投与用カニューレは右外頚静脈に挿入し、他端を背
部に導出後、背部筋肉に固定した。このカニューレより
被験物質および対照物質を所定量投与し、投与後直ちに
シアン化カリウム(KCN:3mg/kg)を投与し
た。生存時間はシアン化カリウムを投与した直後から呼
吸停止までの時間を測定することにより算出した。
間における有意差検定は一元分散分析を行い、有意な場
合はダンネット(Dunnett)の多重比較検定により行っ
た。また危険率はp<0.05を有意差ありとした。
トリウムの投与量と生存時間の関係を、図3にβ−ヒド
ロキシ酪酸ナトリウムの投与時間と生存時間の関係を示
した。シアン化カリウム誘導アノキシアによる生存時間
は、生理食塩液投与群と比較してβ−ヒドロキシ酪酸ナ
トリウム50および100mg/kg/hrの1時間投
与により有意に延長した(44.6±1.6秒vs.5
8.8±2.4秒,58.8±1.2秒、図2)。しか
しながら、グレノール投与群は生存時間が延長する傾向
を示したものの、生理食塩液投与群と比較して有意な差
は認められなかった。(44.6±1.6秒vs.5
2.8±2.3秒、図2)。β−ヒドロキシ酪酸ナトリ
ウム100mg/kg/hrの3時間投与は、β−ヒド
ロキシ酪酸ナトリウム100mg/kg/hrの1時間
投与と有意な差はなかった。(58.2±2.2秒,6
1.0±1.6秒、図3)。
のチトクロームオキシダーゼを阻害し、電子伝達系での
酸素利用を抑制してATP産生を停止させるために細胞
毒性を発現すると考えられており、脳内へのグルコース
取り込み促進作用、ミトコンドリアのコハク酸酸化の促
進作用、脳血流増加作用などの作用が抗アノキシア作用
の発現に関与すると報告されている。今回の実験で用い
た両側総頚動脈結紮(BLCO)6時間による脳水分含
量の増加を有意に抑制する用量のβ−ヒドロキシ酪酸
は、シアン化カリウム誘導アノキシアに対しても有意な
生存時間の延長を示した。しかしながら、グレノール投
与群では生存時間に有意な延長はみられなかった。した
がって、BLCO誘導脳浮腫に対してβ−ヒドロキシ酪
酸が等張溶液にもかかわらず、グレノールと同様に脳水
分含量の増加を抑制したのは、脳循環代謝改善作用によ
り発現した可能性が考えられ、グレノールとは作用機序
が異なると考えられる。
(日本エスエルシー株式会社)を、入荷後1週間の予備
飼育ののち試験に用いた。これらの動物は温度23±2
℃、湿度55±10%、照明時間12時間(7時点灯、
19時消灯)の環境下で飼育した。飼料は固形飼料(M
F:オリエンタル酵母工業株式会社)、水は水道水を自
由摂取させた。試験使用時の体重は172.1±6.7
gであった。
aと略す) BHBNaは室温、5か月の保存で安定であり、試験終
了後の品質に変化はなかった。また、投与液は調製後1
週間は安定であり、所定濃度に調製されていることを確
認した。 2)対照物質 名 称:日本薬局方 生理食塩液 製造元:株式会社大塚製薬工場
試験群には20mMに調製したBHBNa溶液を、対照
群には生理食塩液を、10ml/kg/hrの速度で5
時間投与した。
レン・70%笑気・30%酸素の維持麻酔下に頚部正中
線に沿って切開し、迷走神経を傷つけないように注意深
く結合組織を剥離して両側総頚動脈を露出した。次に右
外頚静脈に輸液投与用カニューレを挿入して他端を背部
に導出した。露出した総頚動脈を縫合糸で頭側と心臓側
の二箇所で結紮し、その間で切断した。切開部を縫合
し、直ちに10ml/kg/hrの速度でインフュージ
ョンポンプを用いて静脈内に5時間持続投与した。偽手
術群は試験群同様に両側総頚動脈を露出し、結紮・切断
することなく縫合した。動物は投与終了後に断頭し、直
ちに全脳を摘出し、小脳および延髄を除去し、大脳湿重
量を測定した。次に105℃で24時間乾燥し、大脳乾
燥重量を求め、脳水分含量を次式に従って求めた。 脳水分含量(%)=(大脳湿重量−大脳乾燥重量)/大
脳湿重量×100 脳は乾燥質量秤量後、脳100mgに対し1mlの精密
分析用HNO3 (0.6N)に溶解し、125℃で無色
透明になるまで湿式灰化した。灰化後、最終液量を1m
lに精製水でメスアップし、溶液中のNa+ およびK+
含量を炎光光度計(FLAME−30C:日本分光メデ
ィカル株式会社)を用いて測定した。測定には各群9例
のラットを用いた。
間における有意差検定は一元分散分析を行い、ダンネッ
ト(Dunnett)の多重比較検定により行った。また危険率
は5%未満を有意差ありとした。
けるBHBNaによる脳水分および脳内電解質(Na
+ ,K+ )含量の関係を表1および図4〜6に示した。
では対照群に比し脳水分およびNa+ 含量の有意(p<
0.01)な増加およびK+ 含量の有意(p<0.0
1)な減少がみられた。BHBNaを持続投与すること
により、生理食塩液群に比し脳水分および脳内Na+ 含
量の増加に有意(p<0.01)な抑制がみられた。し
かし、脳内K+ 含量に対し有意差はみられなかった。
(日本エスエルシー株式会社)を試験に用いた。これら
の動物は温度23±3℃、湿度55±15%、照明時間
12時間(7時点灯、19時消灯)の環境下で飼育し
た。飼料は固形飼料(MF:オリエンタル酵母工業株式
会社)、水は水道水を自由摂取させた。試験使用時の体
重は161.7〜249.0gであった。
aと略す) 2)対照物質 名称:グリセオール(Glyceol、商品名) 成分 100ml中含有量 濃グリセリン 10g 果糖 5g 塩化ナトリウム 0.9g 発売元:中外製薬株式会社
全量を10mlとし2.0%BHBNa溶液を調製し
た。次に2.0%BHBNa溶液9mlに生理食塩液を
加え全量を30mlとし、0.6%BHBNa溶液を調
製した。なお、各溶液はディスミック−25CS(DI
SMIC−25CS;0.2μm、ADVANTEC東
洋製)で濾過滅菌し、被験液とした。
ン・70%笑気・30%酸素の維持麻酔下に両側総頚動
脈(以下BLCと略す)を露出した。次に右外頚動脈に
投与用カニューレを留置した。露出したBLCを縫合糸
で頭側と心臓側の二箇所で結紮し、その間で切断した。
切開部を縫合後、直ちにインフュージョンポンプを用い
て、生理食塩液、0.6%BHBNa(30mg/k
g)あるいはグリセオールを5ml/kg/hrの速度
で持続投与を行った。偽手術群はBLCを露出するが、
結紮・切断することなく縫合した。
ーブ・アプリケーター(TMW−6402C、東芝製)
を用いて、5kW、2秒間の照射条件でマイクロウエー
ブを照射して瞬間加熱処理し、脳組織中の酵素活性、代
謝産物の変動および分解を停止させた。あらかじめ秤量
しておいた氷冷10%トリクロロ酢酸(TCA)3ml
入りの試験管に小脳と延髄を除いた大脳組織を投入して
再び秤量した後、ホモジナイザー(Physcotron、日音医
科器械製作所)を用いて氷冷下に粉砕した。ホモジネー
ト液を15分間の遠心分離(4℃、3000rpm)を
行い、上清を採取した。沈渣はさらに2mlの10%T
CAを加えホモジナイズし、これを遠心分離して得られ
た上清を前記の上清と合わせて攪拌し試料液とした。試
料液は二分し、その一方に水飽和エーテル3mlを加
え、攪拌後に15分間の遠心分離(4℃、3000rp
m)を行い、エーテル層(上層)を除去した。このエー
テル処理は3度繰り返して行った。この抽出液について
ATPを測定した。乳酸の測定用試料として、もう一方
のエーテル未処理の試料を使用し測定した。なお、大脳
重量は上記の秤量値の差から求めた。ATPはLumat L
B9507(EG&G BERTHOLD製)を用いて
酵素法(Luciferin-Luciferase法)にて測定し、測定値
はμmoles /脳湿重量gで表した。乳酸はデタミナーL
A(協和メディクス製)を用いて酵素法(Lactate dehy
drogenase 法)にて測定し、測定値はμmoles /脳湿重
量gで表した。
間における有意差検定は一元分散分析を行い、有意な場
合はシィッフェ(Scheffe)の多重比較検定により行っ
た。また危険率は5%未満を有意差ありとした。
をそれぞれ図7、8に示した。 1.正常ラットにおけるBHBNaの影響 BLCを結紮することなしに3時間持続投与しても脳組
織ATPおよび乳酸量に有意な変化は認められなかっ
た。
およびGlyceolの影響 1)脳組織ATPの変化 脳組織ATP量は偽手術群の1.85±0.13μmole
s /脳湿重量gから結紮3時間後には生理食塩液群で
0.52±0.10μmoles /脳湿重量gと有意に減少
した。BHBNa30mg/kg/hrを結紮直後から
持続投与すると結紮3時間後の脳組織ATP量は1.5
6±0.10μmoles /脳湿重量gで生理食塩液群に比
し有意に減少が抑制され、その程度は偽手術群とほぼ同
等であった。グリセオールを結紮直後から持続投与する
と3時間後の脳組織ATP量は1.00±0.04μmo
les /脳湿重量gで生理食塩液群との間に有意差は認め
られなかった。
/脳湿重量gから結紮3時間後には生理食塩液群で1
1.39±0.85μmoles /脳湿重量gと有意に増加
した。BHBNa30mg/kg/hrを結紮直後から
持続投与すると結紮3時間後の脳組織乳酸量は1.36
±0.17μmoles /脳湿重量gで生理食塩液群に比し
有意に増加が抑制された。グリセオールを結紮直後から
持続投与すると3時間後の脳組織乳酸量は7.16±
0.54μmoles /脳湿重量gで生理食塩液群に比し有
意に増加が抑制されたが、偽手術群と比較すると有意に
高値を示した。
ラット(日本チャールス・リバー株式会社)を試験に用
いた。これらの動物は温度23±3℃、湿度55±15
%、照明時間12時間(7時間点灯、19時間消灯)の
環境下で飼育した。飼料は固形飼料(MF:オリエンタ
ル酵母株式会社)、水は水道水を自由摂取させた。使用
時動物の体重は270.6〜338.9gであった。
aと略す) 2)媒体 (1)媒体1 媒体名:日本薬局方 生理食塩液(Saline) 発売元:大塚製薬株式会社 (2)媒体2 媒体名:日本薬局方 注射用蒸留水 発売元:大塚製薬株式会社
全量を10mlとし、2.0%BHBNa溶液を調製し
た。次に2.0%BHBNa溶液9mlに生理食塩液を
加え全量を30mlとし、0.6%BHBNa溶液(3
0mg/kg)を調製した。なお、各溶液はディスミッ
ク−25CS(DISMIC−25CS;0.2μm,
ADVANTEC東洋製)で濾過滅菌し、被験液とし
た。
の保持に留意しつつ右頚動脈分岐部に達した。右頚動脈
分岐部を中心に総頚動脈および外頚動脈を周囲結合組織
および脂肪組織より剥離した。外頚動脈より分岐する後
頭骨動脈および上甲状腺動脈をそれぞれ剥離して、6−
0絹糸にて二重結紮・切断後、外頚動脈を5−0絹糸に
て二重結紮・切断した。さらに右頚動脈分岐部より内頚
動脈の周囲の結合組織を剥離し、その先で分岐する翼突
口蓋動脈を露出した。次いで外頚動脈を切開し、同部よ
り塞栓糸を内頚動脈に向けて21mm挿入した。以上の
操作により、塞栓糸の先端は中大脳動脈分岐部を越え
て、前大脳動脈内に約1〜2mm入り、塞栓糸の体部で
中大脳動脈を閉塞する。なお、偽手術群は、内頚動脈に
塞栓糸を入れることなしに縫合し、屠殺時間まで飼育し
た。
麻酔下で抜き去り、血流を再開通した。
て、試験前日に大腿静脈に挿入したカニューレより生理
食塩液および0.6%BHBNaを5ml/kg/hr
の速度で屠殺時間(24時間)まで持続投与を行なっ
た。
た。摘出した大脳はBrain Slicer(MUR
OMACHI KIKAI Co.Ltd.)で前脳よ
り耳介間側(終脳側)へ7mmの場所から厚さ2mmで
冠状切断した。切り出した脳切片は、正常ミトコンドリ
アを染色する2%2,3,5−トリフェニルテトラゾリ
ウム クロライド(TTC)の生理食塩液に30分間浸
し、その後、脳切片を10% neutral-buffered folmal
inで固定した。
を用いてコンピューター上に取り込み、画像解析ソフト
(NIH Image)により行った。脳切片面積に占めるミトコ
ンドリア死滅率(脳梗塞率)の算出は非染色部位の面積
を計測し全脳切片面積に対する百分率(%)として表し
た。
示した。
動脈を2時間閉塞・24時間再潅流条件下に生理食塩液
を閉塞直後から持続投与すると、脳梗塞率は全例平均で
35.18±2.69%となり、その脳梗塞の分布範囲
は、塞栓糸挿入側と同側(右側)において中大脳動脈潅
流域皮質(側頭葉)、前大脳動脈潅流域皮質(頭頂葉)
および線条体内・外部に至り、虚血中心部だけにとどま
らず、虚血周縁部と思われる頭頂葉および線条体内部ま
で広がることが示唆された。これに対して、BHBNa
(30mg/kg/hr)を虚血処理後から同様に連続
投与すると、脳梗塞率は全例平均で18.99±1.5
9%となり、生理食塩液投与群に比較して縮小された。
この時の脳閉塞巣は、主に虚血中心部にみられ、虚血周
縁部への梗塞範囲の拡大はほとんど観察されなかった。
し、β−ヒドロキシ酪酸ナトリウム(以下、BHBNa
と略す)を経口投与し、その観察を行った。BHBNa
は、雄性ならびに雌性ラットにおける2000mg/k
gの単回投与で、いずれも異常なく生存したことが観察
された。 (b) ウイスター(Wistar)系雄性ラットを使
用し、BHBNaを2週間にわたる反復経口投与を行っ
た。その結果、BHBNaの500mg/kg〜200
0mg/kgの投与ですべて異常なく生存したことが観
察された。
液剤の製造方法により調製を行った。 β−ヒドロキシ酪酸モノグリセリルエステル 16.0 g 塩化ナトリウム 3.15g 塩化カリウム 0.30g 上記の処方量を約950mlの水に溶解し、塩酸もしく
は水酸化ナトリウムを用いてpHを7.0に調整し、1
000mlにメスアップをし、0.20μmメンブラン
フィルターを用いてろ過を行った後、500ml宛ガラ
ス製バイアル瓶に充填し、高圧蒸気滅菌を行い、着色、
沈殿のない良好な輸液剤が得られた。
採り、実施例3と同様の方法により、着色、沈殿のない
良好な輸液剤が得られた。
BHBNaはβ−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを、BHB
Meはβ−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを、BHB−
oligo(3mar)はβ−ヒドロキシ酪酸重合体(3量体)
を示す。]
で表される化合物(1)を有効成分として含有すること
を特徴とする薬剤は、脳浮腫の抑制作用、脳機能の保護
作用、脳エネルギー代謝障害の抑制作用ならびに脳梗塞
巣縮小等の作用を有し、したがって脳機能改善治療剤と
して大きな効果を持つものである。
ロキシ酪酸メチルエステルの投与量と脳水分含量の関係
図である。
時間の関係図である。
存時間の関係図である。
関係図である。
オン含量の関係図である。
ン含量の関係図である。
度示す図である。
を示す図である。
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、R1 が水酸基を示す場合にはR2 は水素原子を
示し、または、R1 およびR2 が合してオキソ基を示
す。R3 は、水素原子、アルカリ金属または1〜3価ア
ルコール残基を示す。R1 が水酸基を、R2 、R3 が水
素原子を示す場合には2〜10量体であってもよい。]
で表される化合物を有効成分として含有する脳機能改善
剤。 - 【請求項2】 式(I)の化合物がβ−ヒドロキシ酪
酸、β−ヒドロキシ酪酸ナトリウムおよびβ−ヒドロキ
シ酪酸エステルから選ばれる1種または2種以上である
請求項1記載の脳機能改善剤。 - 【請求項3】 請求項1記載の式(I)の化合物を有効
成分として含有する脳浮腫抑制剤。 - 【請求項4】 請求項1記載の式(I)の化合物を有効
成分として含有する脳機能保護剤。 - 【請求項5】 請求項1記載の式(I)の化合物を有効
成分として含有する脳エネルギー代謝改善剤。 - 【請求項6】 請求項1記載の式(I)の化合物を有効
成分として含有する脳梗塞巣縮小剤。
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