CN110151744A - 丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用 - Google Patents
丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110151744A CN110151744A CN201910449258.2A CN201910449258A CN110151744A CN 110151744 A CN110151744 A CN 110151744A CN 201910449258 A CN201910449258 A CN 201910449258A CN 110151744 A CN110151744 A CN 110151744A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- butyric acid
- acid compound
- drug
- preparation
- arterial thrombosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- -1 butyric acid compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 title claims abstract description 20
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 14
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- FYPVXEILSNEKOO-UHFFFAOYSA-L calcium;butanoate Chemical compound [Ca+2].CCCC([O-])=O.CCCC([O-])=O FYPVXEILSNEKOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 claims description 2
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 23
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 13
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 abstract description 12
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 10
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 21
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 12
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 11
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 9
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000415078 Anemone hepatica Species 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019452 Hemianopia Diseases 0.000 description 1
- 208000007460 Hemianopsia Diseases 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000105 enteric nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M potassium;butanoate Chemical compound [K+].CCCC([O-])=O RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用，药物或功能食品包括丁酸类化合物，丁酸类化合物的浓度为20‑100μM，丁酸类化合物作为药物的有效剂量为5‑50mg/kg/d。口服后可有效减小脑梗死面积，明显恢复缺血性脑卒中所致的神经功能损伤，改善由缺血性脑卒中所致的血脂异常，并可有效降低血液粘度、纤维蛋白原含量以及血小板聚集率，从多个方面改善缺血性脑卒中诱发的并发症，可有效治疗缺血性脑卒中。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用。
背景技术
缺血性脑卒中(Cerebral ischemic stroke)是严重威胁人类生命的中枢神经系统疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。我国现有脑卒中患者7000万人，其中每年新发患者200万，高危非致残患者2000万，致残致死率达30-40％，平均每12秒即有一个中国人发生脑卒中，每21秒就有一个中国人死于脑卒中。在脑卒中患者中，缺血性脑卒中占69.6％，缺血性脑卒中现已成为我国居民死亡率最高的疾病。当脑部缺血时，急性缺氧可引起能量代谢缺乏，造成脑动脉边缘带缺血性损害，进而导致脑组织营养不足，产生偏瘫、失语、偏盲等神经功能障碍症状，给患者造成生命威胁的同时也给家庭和社会带来沉重的负担。
针对缺血性脑卒中的治疗，临床常用的方法为静脉溶栓。静脉溶栓可使闭塞的血管再通，较快地恢复血流，从而缩小脑梗死灶的体积或使缺血区域消失。在我国心脑血管病防治指南中，将静脉注射0.9mg/kg的重组组织纤溶酶原激活剂(recombinant tissueplasminogen activator，r-tPA)推荐为缺血性脑卒中急性期的标准治疗方案，r-tPA是美国FDA唯一批准的用于静脉溶栓的药物，但其治疗时间窗口窄仅为4.5h，因此，我国绝大部分患者无法在时间窗内得到有效的治疗，而且，应用r-tPA溶栓后再灌注可诱发自由基的级联反应以及炎症反应等，造成缺血再灌注二次损伤，加重对脑组织的伤害，另外，应用r-tPA溶栓也可激活全身纤溶系统进而引起如继发性颅内出血等并发症，上述不足严重限制了r-tPA的临床应用。鉴于缺血性脑卒中发病机制复杂，包括钙超载、炎症、凋亡及神经再生与修复障碍等，单纯依靠r-tPA溶栓治疗效果并不理想。因此，开发安全、有效的治疗缺血性脑卒中的药物或功能性食品具有现实意义，是亟待解决的问题。
近年来，越来越多的来自动物实验和人类流行病学研究的证据表明，中枢神经系统疾病如帕金森病、阿尔兹海默症及自闭症等常伴随胃肠道功能紊乱。研究认为，肠道可通过肠道微生物与大脑建立联系，再通过神经、内分泌及免疫系统的互作形成“肠-脑轴”。“肠-脑轴”是肠道微生物与大脑之间的双向通信系统。随着微生物组学技术的发展，越来越多的证据表明，肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸(short chain fatty acid，SCFAs)也参与调节机体生理功能，与中枢神经系统疾病的发生发展关系密切。
基于“肠-脑轴”理论和申请人已经研究证实的缺血性脑卒中时肠道菌群紊乱，肠屏障结构和功能受损，血脑屏障被破坏的研究基础，申请人认为干预肠道微生态，改变肠内细菌组成可能通过影响肠道神经系统进而影响中枢神经系统。基于此，本发明提供了一种含丁酸类化合物的组合物及其在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用，含丁酸类化合物的组合物口服后可有效减小脑梗死面积，恢复缺血性脑卒中所致神经功能损伤，改善由缺血性脑卒中所致的血脂异常，并可有效降低血液粘度、纤维蛋白原含量以及血小板聚集率，降低肠道通透性，提高肠黏膜屏障防御能力。该组合物可从多个方面改善缺血性脑卒中及其诱发的并发症，因此，该组合物可有效治疗缺血性脑卒中。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，针对现有技术的不足，提供一种丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用，该药物或功能食品中含有可显著降低总胆固醇和甘油三酯水平以及纤维蛋白原含量的成分，可通过改善血脂及血液流变学特征，修复肠黏膜屏障的结构和功能，有效减少脑梗死面积，明显恢复缺血性脑卒中所致的神经功能损伤，从多方面改善缺血性脑卒中诱发的并发症，可有效治疗缺血性脑卒中。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用。
一种丁酸类化合物在制备降低缺血性脑卒中所致的血脂异常的药物或功能食品中的应用。
进一步地，血脂异常为总胆固醇和甘油三酯浓度升高。
一种丁酸类化合物在制备降低缺血性脑卒中患者血液粘度的药物或功能食品中的应用。
一种丁酸类化合物在制备降低缺血性脑卒中患者纤维蛋白原浓度的药物或功能食品中的应用。
一种丁酸类化合物在制备降低缺血性脑卒中患者血小板聚集率的药物或功能食品中的应用。
一种丁酸类化合物在制备同时降低缺血性脑卒中患者血液粘度、纤维蛋白原浓度以及血小板聚集率的药物或功能食品中的应用。
一种丁酸类化合物在制备降低缺血性脑卒中患者肠道通透性的药物或功能食品中的应用。
进一步地，药物或功能食品包括丁酸类化合物，丁酸类化合物的浓度为20-100μM(μmol/L)。
进一步地，药物或功能食品包括丁酸类化合物以及营养制剂或药用辅料，丁酸类化合物的浓度为20-100μM(μmol/L)。
进一步地，丁酸类化合物作为药物的有效剂量为5-50mg/kg/d。
进一步地，营养制剂选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠内营养制剂、肠外营养制剂中的至少一种。药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂、润滑剂中的一种或几种。
进一步地，药物或功能食品配方按照常规工艺制成所需剂型。
进一步地，药物为药学上可接受的口服剂型。
进一步地，口服剂型为颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、液体制剂、缓释制剂或控制制剂。
进一步地，液体制剂为口服液、混悬剂或糖浆剂。
进一步地，丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。
进一步地，丁酸类化合物选自丁酸、丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸甘油酯中的至少一种。
本发明的有益效果是：本发明提供的丁酸类化合物安全性好，可制备成药物、功能性食品或特殊医学用途配方食品，口服后可有效减小脑梗死面积，恢复缺血性脑卒中所致的神经功能损伤，改善由缺血性脑卒中所致的血脂异常，并可有效降低血液粘度、纤维蛋白原含量以及血小板聚集率，从多个方面改善缺血性脑卒中诱发的并发症，可有效治疗缺血性脑卒中。
附图说明
图1为行为学神经功能评分图；
图2为TTC全脑染色结果图；
图3为各组总胆固醇浓度和甘油三酯浓度结果图；
图4为各组5切率下血液粘度、200切率下血液粘度、纤维蛋白原浓度和血小板聚集率结果图；
图5为各组血浆FD4浓度图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明的技术方案做进一步说明，但应该理解本发明的保护范围并不受具体实施例的限制。
实施例1
本实施例提供了一种以丁酸钠为药物主要活性成分的片剂，丁酸钠的浓度为20-100μM，丁酸钠作为药物的有效剂量为5-50mg/kg/d。
制备方法为：取食品级丁酸钠细粉与淀粉，混匀，加10％淀粉浆适量，制软材，过16目筛制粒。湿颗粒于50℃干燥，干颗粒过10目筛整粒。加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片。
实施例2
本实施例提供了一种含丁酸的溶液，丁酸的浓度为45mmol/L，丁酸作为药物的有效剂量为32mg/kg/d。
制备方法为：将食品级丁酸用灭菌过的水稀释，即得。
实施例3
本实施例提供了一种含丁酸的营养液，丁酸的浓度为20-100μM，丁酸作为药物的有效剂量为5-50mg/kg/d。
制备方法为：将食品级丁酸加入营养液中，混合均匀，即得。营养液指以缓冲盐为介质的液体制剂。
实施例4
本实施例提供了一种含丁酸钠的特殊疾病配方食品，丁酸钠的浓度为20-100μM，丁酸钠作为药物的有效剂量为5-50mg/kg/d。
制备方法为：将食品级丁酸钠加入特殊疾病配方食品中，混合均匀，即得。特殊疾病配方食品包括全营养配方食品、特定全营养配方食品和非全营养配方食品。
以上实施例制备得到的治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品安全有效，口服后可有效减小脑梗死面积，恢复缺血性脑卒中所致的神经功能损伤，改善由缺血性脑卒中所致的血脂异常，并可有效降低血液粘度、纤维蛋白原含量以及血小板聚集率，从多个方面改善缺血性脑卒中诱发的并发症，可有效治疗缺血性脑卒中。
以实施例2中所制备得到的丁酸溶液为例进行动物试验效果验证：
实施例5含有丁酸类化合物的药物组合物可明显恢复缺血性脑卒中所致的神经功能损伤
试验分组：雄性Sprague-Dawley(240-260g，均按250g处理，SPF级)大鼠40只，随机分为正常对照组、模型对照组、生理盐水组和药物组合物组，每组10只。正常对照组大鼠灌胃给予生理盐水2mL，每天1次；连续14d；模型对照组大鼠造模后缺血再灌注2h，处死动物；生理盐水组大鼠造模后再灌注24h，之后灌胃给予生理盐水2mL，每天1次，连续14d；药物组合物组造模后再灌注24h，之后灌胃给予实施例2制备得到的药物组合物2mL，每天1次，连续14d。
模型制备：除正常对照组外，各组大鼠均采用线栓法制备大鼠右侧大脑中动脉栓塞(Middle Cerebral Artery Occlusion，MCAO)模型，参照Longa评分法对其神经功能学进行评分，考察了其行为学特征。结果见图1，结果表明，造模后，大鼠自主运动时向左侧倾倒，神经功能缺损程度评分为3分，认为重度局灶性损伤。采用TTC染色法对全脑进行染色，结果见图2，结果表明，造模后，大鼠脑梗塞百分比达到38.81±4.91。
以上神经功能评分和TTC染色结果表明，已成功地建立了大鼠缺血性脑卒中模型，可以准确模拟缺血性脑卒中的疾病状态。当缺血性脑卒中发生后，会引起神经功能和脑组织损伤，而这种神经功能损伤无法自我恢复，但在经过含有丁酸类化合物的药物组合物治疗后可显著降低神经功能评分，可见，含有丁酸类化合物的药物组合物可快速恢复由缺血性脑卒中导致的神经功能损伤，从行为学方面改善缺血性脑卒中症状。
实施例6含有丁酸类化合物的药物组合物可改善由缺血性脑卒中所致的血脂异常
试验分组：雄性Sprague-Dawley(240-260g，均按250g处理，SPF级)大鼠40只，随机分为正常对照组、模型对照组、生理盐水组和药物组合物组，每组10只。正常对照组大鼠灌胃给予生理盐水2mL，每天1次；连续14d；模型对照组大鼠造模后缺血再灌注2h，处死动物；生理盐水组大鼠造模后再灌注24h，之后灌胃给予生理盐水2mL，每天1次，连续14d；药物组合物组造模后再灌注24h，之后灌胃给予实施例2制备得到的药物组合物2mL，每天1次，连续14d。
采用大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型，考察了大鼠口服实施例2所制备得到的药物后的血脂水平。血清总胆固醇、甘油三酯含量分别采用总胆固醇检测试剂盒(南京建成生物工程研究所，货号A111-1)、甘油三酯检测试剂盒(南京建成生物工程研究所，A110-1)检测。正常对照组、生理盐水组和药物组合物组动物于第14d给予相应的物质2h后麻醉动物，模型对照组动物灌注2h后麻醉动物，腹主动脉取血，检测血脂相关指标，结果见图3，结果表明，缺血性脑卒中后，大鼠总胆固醇和甘油三酯水平显著升高，提示缺血性脑卒中会诱发血脂异常，而给予含有丁酸类化合物的药物组合物大鼠的总胆固醇和甘油三酯水平显著降低，表明该药物组合物可有效缓解由缺血性脑卒中诱发的高血脂状态。
实施例7含有丁酸类化合物的药物组合物可有效降低血液粘度、纤维蛋白原以及血小板聚集率
试验分组：雄性Sprague-Dawley(240-260g，均按250g处理，SPF级)大鼠40只，随机分为正常对照组、模型对照组、生理盐水组和药物组合物组，每组10只。正常对照组大鼠灌胃给予生理盐水2mL，每天1次；连续14d；模型对照组大鼠造模后缺血再灌注2h，处死动物；生理盐水组大鼠造模后再灌注24h，之后灌胃给予生理盐水2mL，每天1次，连续14d；药物组合物组造模后再灌注24h，之后灌胃给予实施例2制备得到的药物组合物2mL，每天1次，连续14d。
采用大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型，考察了大鼠口服实施例2所制备得到的药物14d后的血液粘度、纤维蛋白原以及血小板聚集率。血液粘度、纤维蛋白原以及血小板聚集率采用SA-9000自动血液流变学分析仪测定。正常对照组、生理盐水组和药物组合物组动物于第14d给予相应的物质2h后麻醉动物，模型对照组动物灌注2h后麻醉动物，腹主动脉取血，检测血液流变学相关指标，结果见图4，结果表明，缺血性脑卒中可增加血液粘度、纤维蛋白原含量以及血小板聚集率，从而增加血栓形成的风险，但给予含有丁酸类化合物的药物组合物大鼠的血液粘度、纤维蛋白原含量以及血小板聚集率均显著下降，表明该药物组合物可有效降低血液粘度、纤维蛋白原以及血小板聚集率。
实施例8含有丁酸类化合物的药物组合物可有效降低肠道通透性
试验分组：雄性Sprague-Dawley(240-260g，均按250g处理，SPF级)大鼠40只，随机分为正常对照组、模型对照组、生理盐水组和药物组合物组，每组10只。正常对照组大鼠灌胃给予生理盐水2mL，每天1次；连续14d；模型对照组大鼠造模后缺血再灌注2h；生理盐水组大鼠造模后再灌注24h，之后灌胃给予生理盐水2mL，每天1次，连续14d；药物组合物组造模后再灌注24h，之后灌胃给予实施例2制备得到的药物组合物2mL，每天1次，连续14d。
采用大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型，考察了大鼠口服实施例2所制备得到的药物后的肠道通透性。具体方法如下：正常对照组、生理盐水组和药物组合物组动物于第14d给予相应的物质后立即灌胃给予FD4(200mg/kg)，模型对照组动物灌注2h后立即灌胃给予FD4(200mg/kg)。4h后，以水合氯醛(10％，3mL/kg)腹腔麻醉大鼠，暴露肝门静脉，采用医用抗凝采血管(EDTA抗凝处理)经肝门静脉取血，于4℃下5000rpm离心10min，取上层血浆，存于负80℃。分别用PBS配制120、60、30、15、7.5、3.75、1.875μg/mL以及937.5、468.75、234.375、117.1875、58.59375、0ng/mL的FD4系列标准溶液，将上述血浆样品及标准品加入96孔板中，每孔100μL，设立复孔。采用酶标仪于488nm测吸光度值。根据标准曲线计算各组样本中FD4浓度。大鼠灌胃FD4后4h血浆FD4浓度，结果见图5，结果表明，缺血性脑卒中大鼠给予含有丁酸的药用组合物后，肠道通透性显著降低，表明肠黏膜屏障得以修复。
Claims (10)
1.一种丁酸类化合物在制备防治缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物或功能食品包括丁酸类化合物，所述丁酸类化合物的浓度为20-100μmol/L。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物或功能食品包括丁酸类化合物以及营养制剂或药用辅料，所述丁酸类化合物的浓度为20-100μmol/L。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述丁酸类化合物作为药物的有效剂量为5-50mg/kg/d。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述营养制剂选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠内营养制剂、肠外营养制剂中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为药学上可接受的口服剂型。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述口服剂型为颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、液体制剂、缓释制剂或控制制剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述液体制剂为口服液、混悬剂或糖浆剂。
9.根据权利要求1-3、5-8任一所述的应用，其特征在于，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸甘油酯中的至少一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910449258.2A CN110151744A (zh) | 2019-05-28 | 2019-05-28 | 丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910449258.2A CN110151744A (zh) | 2019-05-28 | 2019-05-28 | 丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110151744A true CN110151744A (zh) | 2019-08-23 |
Family
ID=67629293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910449258.2A Pending CN110151744A (zh) | 2019-05-28 | 2019-05-28 | 丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110151744A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112553358A (zh) * | 2020-09-19 | 2021-03-26 | 河北医科大学第二医院 | 微生物菌群在脑卒中中的应用 |
| CN115381805A (zh) * | 2022-09-16 | 2022-11-25 | 首都儿科研究所 | 丁酸及其衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗缺氧缺血性脑病的产品中的用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6136862A (en) * | 1995-12-01 | 2000-10-24 | Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cerebral function improving agents |
| CN104997812A (zh) * | 2015-08-06 | 2015-10-28 | 温州医科大学附属第二医院 | 抗脑缺血再灌注损伤的药物及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-05-28 CN CN201910449258.2A patent/CN110151744A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6136862A (en) * | 1995-12-01 | 2000-10-24 | Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cerebral function improving agents |
| CN104997812A (zh) * | 2015-08-06 | 2015-10-28 | 温州医科大学附属第二医院 | 抗脑缺血再灌注损伤的药物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| PARK, MIN JUNG 等.: "The histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, exhibits neuroprotective effects for ischemic stroke in middle-aged female rats.", 《JOURNAL OF NEUROINFLAMMATION》 * |
| 刘锐钢等: "丁酸盐的生物学功能和机制及其在动物生产中的应用", 《动物营养学报》 * |
| 孙晶.: "丁酸钠对小鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制研究.", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(博士) 医药卫生科技辑》 * |
| 庄奕筠等: "丁酸钠对小鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用", 《中国临床药理学杂志》 * |
| 王晓强: "γ － 氨基丁酸在脑缺血损伤中的作用机制及研究进展.", 《临床和实验医学杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112553358A (zh) * | 2020-09-19 | 2021-03-26 | 河北医科大学第二医院 | 微生物菌群在脑卒中中的应用 |
| CN115381805A (zh) * | 2022-09-16 | 2022-11-25 | 首都儿科研究所 | 丁酸及其衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗缺氧缺血性脑病的产品中的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU702692B2 (en) | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids | |
| CA2634751C (en) | Parenteral nutrition composition containing iron | |
| CN1320925C (zh) | 长期使用的治疗糖尿病的复方制剂 | |
| US20070259037A1 (en) | Method and composition for treatment of inflammatory conditions | |
| US10647669B2 (en) | Composition containing lutein/lutein ester and applications thereof | |
| CN101027049A (zh) | 药物组合物及其用途 | |
| US5668174A (en) | Method of treating hyperparathyroidism | |
| US10517885B2 (en) | Pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation | |
| CN110151744A (zh) | 丁酸类化合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物或功能食品中的应用 | |
| US20020002154A1 (en) | Method and composition for treatment of inflammatory conditions | |
| MX2012014520A (es) | Dieta de triheptanoina para tratamiento de enfermedad del cuerpo de poliglucosano (apbd). | |
| JP2021509661A (ja) | コレステロール、グルコースおよびマイクロバイオームを制御するための組成物および方法 | |
| US11541068B2 (en) | HMO compositions and methods for reducing autism spectrum disorder symptoms | |
| US11554131B2 (en) | Mixture of HMOs for treating autoimmune diseases | |
| CN105434331A (zh) | 一种自乳化辅酶q10油剂及其制备方法和应用 | |
| CN101530410A (zh) | 原花青素类化合物用于制备抗血管性痴呆产品的用途 | |
| EP3200782B1 (en) | Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders | |
| US20130337094A1 (en) | Nutritional Supplement Comprising Nut and Seed Oil Composition | |
| JP2010229099A (ja) | 脂質異常症の改善または治療薬 | |
| Godad et al. | Drug nutraceutical interactions | |
| WO2023236860A1 (en) | Lutein for use in inhibiting mast cell degranulation | |
| Hussein et al. | Bioavailability, Bioequivalence, and Pharmacokinetics: Clinical Effectiveness in Drug Development | |
| Fife | The Coconut Oil Miracle: Where Is the Evidence? | |
| JP2006104080A (ja) | 痛風と尿酸による血流障害の予防又は治療効果のある組成物及び健康食品。 | |
| WO1993015729A1 (fr) | Agent d'attenuation des effets secondaires |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190823 |