KR20060094421A - 신규한 뇌졸중 치료제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌졸중 치료용 카르복실염 유도체에 관한 것으로, 특히 피루브산나트륨(Sodium pyruvate) 등의 카르복실염 유도체에 관한 것이다. 피루브산나트륨 등의 카르복실염 유도체는 일시적(temporal) 또는 영구적(permanent)인 중뇌동맥폐쇄(middle cerebral artery occlusion)에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 대조군보다 뇌의 경색된 부분을 줄이고, 행동변화도 적게 하며, 몸무게가 덜 빠지게 하는 등의 뛰어난 효과를 가지고 있다. 특히 영구적인 중뇌동맥폐쇄시 피루브산나트륨 등의 카르복실염 유도체를 투여한 쥐는 일시적인 치료 효과 뿐만 아니라 장기적으로도 대조군에 비해 뇌의 경색된 부분을 줄여 뇌졸중을 치료한다. 더 나아가 피루브산나트륨 등의 카르복실염 유도체는 저렴하고, 적용하기 편하고, 무해하며, 무엇보다도 경색을 줄여주는 효과가 탁월하므로 사람의 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 치료 용도에 제공하는 것이다.
카르복실염, 피루브산 염, 피루브산나트륨, 중뇌동맥폐쇄, 뇌졸중
Description
도 1a 내지 도 1g는 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델을 만든 30분 후 복강으로 피루브산나트륨과 대조군으로 오스말 농도를 같이한 염화나트륨을 각각 처리하고, 24시간 후 죽인 것에 관한 데이터이다.
도 1a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 TTC로 관찰한 결과이다.
도 1b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다.
도 1c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다.
도 1d는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이다.
도 1e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 치사율을 비교한 것이다.
도 1f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 행동변화를 비교한 것이다.
도 1g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 24시간 후 처리농도별 감소 체중을 비교한 것이다.
도 2a 내지 도 2g는 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델을 만든 30분 후부터 꼬리 정맥으로 피루브산나트륨과 대조군으로 오스말 농도를 같이한 염화나트륨을 5-6시간 처리하고, 24시간 후 죽인 것에 관한 데이터이다.
도 2a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 TTC로 관찰한 결과이다.
도 2b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다.
도 2c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다.
도 2d는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이다.
도 2e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 치사율을 비교한 것이다.
도 2f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 행동 변화를 비교한 것이다.
도 2g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때, 24시간 후 처리농도별 감소 체중을 비교한 것이다.
도 3a 내지 도 3g는 일시적(1시간)인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델을 만든 30분 후 복강으로 피루브산나트륨과 대조군으로 오스말 농도를 같이한 염화나트륨을 각각 처리하고, 24시간 후 죽인 것에 관한 데이터이다.
도 3a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 처리한 다음, 24시간 후에 TTC로 관찰한 결과이다.
도 3b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다.
도 3c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다.
도 3d는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이다.
도 3e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 치사율을 비교한 것이다.
도 3f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 행동 변화를 비교한 것이다.
도 3g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때, 24시간 후 처리농도별 감소 체중을 비교한 것이다.
도 4a 내지 도 4g는 일시적인(1시간) 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중모델을 만든 30분 후부터 꼬리 정맥으로 피루브산나트륨과 대조군으로 오스말 농도를 같이한 염화나트륨을 5-6시간 처리하고, 24시간 후 죽인 것에 관한 데이터이다.
도 4a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 TTC로 관찰한 결과이다.
도 4b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다.
도 4c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다.
도 4d는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이다.
도 4e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 치사율을 비교한 것이다.
도 4f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 행동 변화를 비교한 것이다.
도 4g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 24시간 후 처리농 도별 감소 체중을 비교한 것이다.
도 5a 내지 도 5g는 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델을 만든 후 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 복강으로 각각 30분, 1시간, 3시간 후에 처리한 다음, 24시간 후 죽인 것에 관한 데이터이다.
도 5a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 TTC로 관찰한 결과이다.
도 5b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 투여시간을 달리했을 때 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다.
도 5c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 투여시간을 달리했을 때 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다.
도 5d는 중뇌동맥폐쇄 1시간 후 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여하고, 24시간 후 죽였을 때 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이다.
도 5e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을때 투여시간별 치사율을 비교한 것이다.
도 5f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 투여시간별 행동 변화를 비교한 것이다.
도 5g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 투여시간별 감소 체중을 비교한 것이다.
도 6a 내지 도 6h는 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델을 만든 30분 후 복강으로 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리하고, 각각 1일, 3일, 14일 후에 죽인 것에 관한 데이터이다.
도 6a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 후, 1일, 3일, 14일 후에 TTC로 관찰한 결과이다.
도 6b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 투여하고 죽인 시간을 달리했을 때 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다.
도 6c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 투여하고 죽인 시간을 달리했을 때 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다.
도 6d은 뇌졸중 모델에 중뇌동맥폐쇄 30분 후 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여, 3일 후 죽였을 때 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이다.
도 6e는 뇌졸중 모델에 중뇌동맥폐쇄 30분 후 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여, 14일 후 죽였을 때 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이다.
도 6f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 치사율을 비교한 것이다.
도 6g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 행동 변화를 비교한 것이다.
도 6h는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 감소 체중을 비교 한 것이다.
도 7a 내지 도 7b는 영구적 또는 일시적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 수술 전과 수술 후에 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때의 뇌혈류 흐름을 비교한 데이터이다.
도 7a는 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 수술 전과 수술 후에 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때의 뇌혈류 흐름을 비교한 것이다.
도 7b는 일시적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 수술 전과 수술 후에 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때의 뇌혈류 흐름을 비교한 것이다.
본 발명은 뇌졸중 치료용 카르복실염 유도체에 관한 것으로, 특히 피루브산나트륨(Sodium pyruvate)에 관한 것이다.
뇌졸중은 심장병과 더불어 중요한 사망 원인 중의 하나이며, 뇌졸중의 원인 중 가장 중요한 요소는 뇌의 혈관이 막힌 것이다(예를 들면, 중간대뇌동맥(middle cerebral artery)). 뇌졸중에 의한 뇌세포사는 글루타메이트(glutamate) 등의 세포외 축적(extracellular accumulation)을 시작으로 막 탈분극(membarane depolarization), 세포내 칼슘(intracellular calcium)의 농도 증가, 세포외 아연 (extracellular zinc) 증가, 활성 산소종(reactive oxygen species)의 과생산, 염증반응, 그리고 세포자살경로(apototic pathways)로 인한 조직 손상으로 진행된다.
피루브산은 해당작용의 최종 산물로, 신경세포 배양(neuronal culture)에서 아연에 의한 신경독성(neuronal toxicity)(Lee JY et al., J. neuroscience 21: 1-6, 2001), H2O2에 의한 신경 세포사(neuronal death)(Desager A et al., J. neuroscience 17: 9060-9067, 1997), 과산화수소(H2O2)에 의한 세포자살(apoptosis)(Ramakrishnan N et al., Free Radic. Res 29 :283-295, 1998)을 막는다고 보고되어 있다. 쥐에서는 전뇌허혈(global ischemia)로 야기한 전뇌허혈(forebrain ischemia)(Lee JY et al., J. neuroscience ; 1-6, 2001), 압력-유도 허혈(pressure-induced ischemia)에 의한 망막신경 세포사(retinal neuronal death)(Yoo MH et al., IOVS 45: 1523-1530, 2004), 퀴놀리산(quinolinic acid)으로 야기한 헌팅턴 모델(Ryu JK et al., Exp. Neurology 183; 700-704 , 2003)에서 뉴로프로텍트(neuroprotect)하다고 제시하고 있다.
피루브산나트륨에 관하여는 여러 종류의 선행 특허기술이 알려져 있는데, 예를 들면 피루브산나트륨을 만성알콜증독증(chronic alcoholism) 치료용도로 제공하는 RU 2145216, 선암(adenocarcinoma) 증식 억제용도로 제공하는 US 5744498, US 05612374, 당뇨병성 케토시스(diabetic ketosis)시 피부에 적용하는 US 6086789, 뉴런의 에너지 대사에 관계되어 피루브산나트륨이 작용할 수도 있다고 제시한 US 5395822가 있다.
그러나 피루브산나트륨을 직접 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중의 치료 용도로 제공한 선행 기술은 전혀 공지된 바 없다. 본 발명자들은 피루브산나트륨이 쥐의 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델에서 뇌경색을 줄이는 효과를 가짐을 실험을 통해 밝혔으며 아울러 피루브산나트륨을 포함한 카르복실염 유도체의 뇌졸중 치료 용도를 제공함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 피루브산나트륨을 포함한 카르복실염 유도체를 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 치료제로 제공하는 것이다.
영구적이나 일시적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 피루브산나트륨 등의 카르복실염 유도체를 복강주사 하거나 정맥주사 하면 뇌경색을 줄이는 효과와 뇌졸중 이후 생기는 행동변화를 줄이거나 몸무게가 줄어드는 것을 막는 등의 효능을 확인하여, 피루브산나트륨 등의 카르복실염 유도체를 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중의 치료 용도로 제공코자 함으로써 본 발명의 기술적 과제는 달성되었다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 즉 카르복실염 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌졸중 치료용 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 R은 
, 
, 
, CH3, 또는 
를 나타내고, X는 알칼리 금속, 즉 나트륨 또는 칼륨이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 2로 표시되는 피루브산나트륨(Sodium pyruvate) 또는 화학식 3으로 표시되는 피루브산나트륨염(Phenylpyruvic acid sodium salt; 2-Oxo-3-phenylpropanoic acid)을 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌졸중 치료용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 하기 화학식 4로 표시되는 L-락트산나트륨염(L-Lactic acid sodium salt)을 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌졸중 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 5로 표시되는 아세트산나트륨(Acetic acid sodium salt)을 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌졸중 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 6으로 표시되는 L-3-페닐락트산나트륨염 모노하이드레이트(L-3-phenyllactic acid sodium salt monohydrate)를 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌졸중 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 피루브산나트륨 등의 카르복실산염 유도체는 일시적(temporal) 또는 영구적(permanent)인 중뇌동맥폐쇄(middle cerebral artery occlusion)에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 대조군보다 뇌의 경색된 부분을 줄이고, 행동변화도 적게 하며, 몸무게가 덜 빠지게 하는 등의 뛰어난 치료 효과를 가진다. 따라서, 본 발명에서는 활성성분으로서 피루브산나트륨 또는 피루브산칼륨 등의 카르복실산염 유도체를 유효성분으로 포함하는 뇌졸중 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물을 이용하여 통상적인 방법에 따라 약학 제형을 제조할 수 있다. 제형은 정제, 알약, 분말, 새세이, 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 포장 분말 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 뇌졸중 치료용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 적당한 부형제, 담체 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 스크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 알긴산염, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트 등을 들 수 있다. 제형은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 근육내, 혈관내를 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 이들 약제의 효과를 극대화하기 위한 복용량 및 투여방법은 의사 등이 치료대상의 연령과 체중, 체질, 각종 병력, 선택된 투여 경로 등의 여러 상태를 고려하여 적합하게 결정할 수 있다.
본 발명은 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 피루브산나트륨의 복강투여에 의한 뇌경색 억제 효과를 확인하는 단계; 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 피루브산나트륨의 정맥투여에 의한 뇌경색 억제 효과를 확인하는 단계; 일시적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 피루브산나트륨의 복강투여에 의한 뇌경색 억제 효과를 확인하는 단계; 일시적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 피루브산나트륨의 정맥투여에 의한 뇌경색 억제 효과를 확인하는 단계; 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 복강투여 시간에 따른 피루브산나트륨의 뇌경색 억제 효과를 확인하는 단계; 및 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 복강투여에 따른 피루브산나트륨의 장기적인 뇌경색 억제 효과를 확인하는 단계로 이루어진다.
이하, 본 발명의 구체적인 방법을 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위는 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 쥐의 영구적인 중뇌동맥폐쇄 후 피루브산나트륨의 복강투여시 뇌경색 억제효과
중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델을 위해, 쥐는 25 mg/kg의 틸레타민과 25 mg/kg의 졸라제팜을 근육내 주사하여 마취시켰다. 모든 쥐는 찰스 리버 실험실로부터 얻었다. 몸무게 측정 후 좌측대퇴동맥에 관을 삽입하여 혈액압(Stoelting사 제 품)을 측정하고 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액으로부터 Opti critical care analyzer(Roche 사제품)을 이용하여 헤모글로민, 헤마토크리트치, 혈액내 수소이온농도(pH), 산소분압, 이산화탄소분압을 측정하였다. 직장과 측두근육내(Physitemp사 제품) 체온은 36-37도 사이로, 수술시에는 온도 조절 유닛(Temperature control unit)(Harvard사 제품)과 적외선등으로 유지하고, 쥐가 마취에서 깰 때까지 체온유지를 하였다. 수술용 현미경하에서 오른쪽 총경동맥과, 외경동맥, 내경동맥을 근육, 정맥, 미주신경과 분리하여 총경동맥과 외경동맥을 4-0 두께의 실크실로 묶고 내경동맥을 일시적으로 묶었다. 경동맥분기로부터 총경동맥으로 1 mm 앞부분의 동맥을 작게 자르고, 끝부분을 0.38-4.0 mm로 불로 연마한 4-0 두께의 나일론(Ethicon사 제품)을 총경동맥에서 내경동맥 방향으로 넣었다. 실이 들어간 길이는 경동맥분기로부터 내경동맥까지 20 mm이다. 수술에 걸린 총시간은 15분이었다. 넣은 실을 빼지 않음으로써 영구적인 중뇌동맥폐쇄를 통한 뇌졸중 모델을 만들었다.
생리학적인 지표가 수술 전과 수술 후에 다르지 않고, 염화나트륨을 투여한 군와 피루브산나트륨을 투여한 군이 다르지 않다는 것을, 하기 표 1에서 보여 주었다.
| 생리학적 지표 | 염화나트륨(n=46) | 피루브산나트륨(n=43) | ||
| 수술 전 | 수술 후 | 수술 전 | 수술 후 | |
| 항문 체온(℃) | 36.4±0.0 | 36.5±0.0 | 36.6±0.0 | 36.6±0.0 |
| 측두근 체온(℃) | 36.3±0.0 | 36.7±0.0 | 36.5±0.0 | 36.7±0.0 |
| 수축기압(mmHg) | 129.8±0.3 | 130.4±0.4 | 128.2±0.3 | 130.4±0.4 |
| pH | 7.41±0.0 | 7.39±0.0 | 7.41±0.0 | 7.40±0.0 |
| pCO2(mmHg) | 42.1±0.1 | 42.3±0.2 | 41.4±0.1 | 43.2±0.3 |
| pO2(mmHg) | 87.8±0.2 | 80.6±0.3 | 86.0±0.2 | 85.1±0.3 |
| 헤모글로빈(g/dl) | 11.7±0.0 | 11.4±0.0 | 11.4±0.0 | 11.3±0.0 |
| 헤마토그리트(%) | 36.5±0.2 | 34.1±0.1 | 34.1±0.1 | 34.0±0.1 |
뇌의 혈류 흐름은 레이저 도플러(Transonic 사 제품)를 이용하여 중뇌동맥을 폐쇄한 쪽의 뇌반구쪽 두개골(skull)에 1mm의 작은 구멍(burr hole)(bregma 기준 6 mm 왼쪽, 2 mm 뒤쪽으로)을 뚫고 프로브(probe)를 꽂고 재었다. 영구적 중뇌동맥 폐쇄시 뇌혈류 흐름이 염화나트륨을 투여한 군과 피루브산나트륨을 투여한 군이 다르지 않다는 것을 도 7a로 보여주었다.
피루브산나트륨과 염화나트륨은 체내오스말 농도와 pH를 300 밀리오스말, pH 7.4로 동일하게 하였다. 하기와 같은 투여용량을 중뇌동맥폐쇄 후 30분 후에 투여하였다.
| 염화나트륨(mg/kg) | 16.7 | 33.2 | 66.3 | 132.5 | 265 |
| 피루브산나트륨(mg/kg) | 31.3 | 62.5 | 125 | 250 | 500 |
| 용량(ml/kg) | 1.90 | 3.79 | 7.58 | 15.15 | 30.3 |
투여한 쥐는 수술 24시간 후 행동 변화를 확인하고 할로탄으로 죽였다.
쥐의 행동 변화는 0에서 5까지 나눌 수 있다. 기준은 하기와 같다.
| 단계 | 행동변화 |
| 0 | 변화없음 |
| 1 | 왼쪽 앞발을 끝까지 펴지 못함 |
| 2 | 왼쪽으로 돔 |
| 3 | 왼쪽으로 넘어짐 |
| 4 | 의식상실로 인해 반응없음 |
| 5 | 사망 |
뇌를 적출하여 브레인 슬라이스(brain slices)(RBM-4000C사)를 이용하여 2 mm 두께로 자른 후 생리식염수(normal saline)로 녹인 2%, 2,3,5-트리페틸 테트라졸륨 클로라이드(2,3,5-triphenyl tetrazolium chloride)(TTC, Sigma사)에 넣고 37℃ 인큐베이터에서 30분간 반응시킨 후 4% 파라포름알데히드로 고정시켰다. 뇌절편은 일주일 안에 플랫베드 디지탈 스캐너(flatbed digital scanner)로 이미지를 얻어 뇌경색의 크기를 측정하였다. 뇌경색의 크기는 이미지 어낼러시스 소프트웨어(Image analysis software)(ImagePro사)로 측정하였다. 총경색 부피(total infarction volume)는 각각 뇌절편 경색의 크기를 대뇌 앞부분부터 끝부분까지 잰 총합이다. 대뇌부종의 측정은 손상이 가지 않는 반구의 전체 크기와 뇌경색의 크기를 정규화(normalized)하는 방법을 이용하였다. 통계는 스튜던트 티-검정법으로 검증하였다.
도 1a 내지 도 1g는 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 쥐 뇌졸중 모델을 만든 30분 후 복강으로 피루브산나트륨과 대조군으로 오스말 농도를 같이한 염화나트륨을 각각 처리하고, 24시간 후 죽인 것에 관한 데이터이다. 도 1a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 TTC로 관찰한 결과이다. 스케일 바(Scale bar)의 크기는 5 mm이다. 도 1b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다. 도 1c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다. 도 1b와 도 1c처럼 피루브산나트륨은 62.5 mg/kg 농도에서 250 mg/kg 농도까지 뇌경색을 줄이며, 부종을 줄이는 효과를 보인다. 도 1d는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이며, 뇌의 어느 부분이든지 대조군에 비해 뇌경색이 줄어든 것을 알 수 있다. 도 1e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 치사율을 비교한 것이다. 도 1f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 행동변화를 비교한 것이다. 도 1g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 24시간 후 처리농도별 감소 체중을 비교한 것이다. 도 1a 내지 도 1g에서, * 는 대조군에 비해 0.05 이하 유의성, ** 는 대조군에 비해 0.01 이하 유의성, # 은 0.005 이하 유의성, 그리고 ## 은 0.001 이하 유의성을 나타낸다.
실시예 2: 쥐의 영구적인 중뇌동맥폐쇄 후 피루브산나트륨의 정맥투여시 뇌경색 억제효과
영구적인 중뇌동맥폐쇄를 통한 뇌졸중 모델을 만들어 하기와 같은 투여용량과 속도로 중뇌동맥폐쇄 후 30분 후부터 꼬리정맥에 투여, 수술 24시간 후 죽인 것이다.
| 염화나트륨(mg/kg) | 33.2 | 66.3 | 132.5 | 265 |
| 피루브산나트륨(mg/kg) | 62.5 | 125 | 250 | 500 |
| 용량(mL/kg) | 3.79 | 7.58 | 15.15 | 30.30 |
| 속도(mL/hr) | 0.25 | 0.40 | 0.9 | 1.7 |
도 2a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 TTC로 관찰한 결과이다. 스케일 바(Scale bar)의 크기는 5 mm이다. 도 2b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다. 도 2c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다. 도 2b와 2c처럼 피루브산나트륨은 125 mg/kg 농도에서 250 mg/kg 농도까지 뇌경색을 줄이며, 부종을 줄이는 효과를 보인다. 피루브산나트륨은 정맥으로 적은 농도를 천천히 장기간 투여시에도 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌경색의 크기를 탁월하게 줄일 수 있다는 것을 보여준다.
도 2d는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이며, 뇌의 어느 부분이든지 대조군에 비해 뇌경색이 줄어든 것을 알 수 있다. 도 2e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 치사율을 비교한 것이다. 도 2f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 행동 변화를 비교한 것이다. 도 2g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때, 24시간 후 처리농도별 감소 체중을 비교한 것이다. 도 2a 내지 도 2g에서, * 는 대조군에 비해 0.05 이하 유의성, ** 는 대조군에 비해 0.01 이하 유의성을 나타낸다.
실시예 3: 쥐의 일시적인 중뇌동맥폐쇄 후 피루브산나트륨의 복강투여시 뇌경색 억제효과
일시적인 중뇌동맥폐쇄를 통한 뇌졸중 모델은 실을 삽입한지 1시간 후 실을 내경동맥에서 완전히 제거함으로써 만들 수 있다. 일시적 중뇌동맥 폐쇄시 뇌혈류 흐름이 염화나트륨을 투여한 군과 피루브산나트륨을 투여한 군이 다르지 않다는 것을 도 7b로 보여주었다. 실을 제거한 후 30분 후에 표 2와 같은 용량으로 복강 주사하였다.
도 3a 내지 도 3g는 일시적(1시간)인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델을 만든 30분 후 복강으로 피루브산나트륨과 대조군으로 오스말 농도를 같이한 염화나트륨을 각각 처리하고, 24시간 후 죽인 것에 관한 데이터이다. 도 3a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 처리한 다음, 24시간 후에 TTC로 관찰한 결과이다. 스케일 바(Scale bar)의 크기는 5 mm이다. 도 3b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다. 도 3c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다. 도 3b와 도 3c처럼 피루브산나트륨은 62.5 mg/kg 농도에서 250 mg/kg 농도까지 뇌경색을 줄이며, 부종을 줄이는 효과를 보인다. 도 3d는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이며, 뇌의 어느 부분이든지 대조군에 비해 뇌경색이 줄어든 것을 알 수 있다. 도 3e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 치사율을 비교한 것이다. 도 3f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 행동 변화를 비교한 것이다. 도 3g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때, 24시간 후 처리농도별 감소 체중을 비교한 것이다. 도 3a 내지 도 3g에서, * 는 대조군에 비해 0.05 이하 유의성, ** 는 대조군에 비해 0.01 이하 유의성을 나타낸다.
실시예 4: 쥐의 일시적인 중뇌동맥폐쇄 후 피루브산나트륨의 정맥투여시 뇌경색 억제효과
일시적인 중뇌동맥폐쇄를 통한 뇌졸중 모델을 만들어 하기와 같은 투여용량과 속도로 중뇌동맥폐쇄 후 30분 후부터 꼬리정맥에 투여, 수술 24시간 후 죽인 것이다.
| 염화나트륨(mg/kg) | 16.7 | 33.2 | 66.3 | 132.5 | 265 |
| 피루브산나트륨(mg/kg) | 31.3 | 62.5 | 125 | 250 | 500 |
| 용량(mL/kg) | 1.90 | 3.79 | 7.58 | 15.15 | 30.30 |
| 속도(mL/hr) | 0.11 | 0.25 | 0.40 | 0.9 | 1.7 |
도 4a는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 TTC로 관찰한 결과이다. 스케일 바(Scale bar)의 크기는 5 mm이다. 도 4b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다. 도 4c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 농도를 달리하여 투여하고 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다. 도 4b와 도 4c처럼 피루브산나트륨은 62.5 mg/kg 농도에서 250 mg/kg 농도까지 뇌경색을 줄이며, 부종을 줄이는 효과를 보인다. 피루브산나트륨은 정맥으로 적은 농도를 천천히 장기간 투여시에도 일시적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌경색의 크기를 탁월하게 줄일 수 있다는 것을 보여준다.
도 4d는 뇌졸중 모델에 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 처리한 다음, 24시간 후에 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이며, 뇌의 어느 부분이든지 대조군에 비해 뇌경색이 줄어든 것을 알 수 있다. 도 4e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 치사율을 비교한 것이다. 도 4f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 처리농도별 행동 변화를 비교한 것이다. 도 4g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 24시간 후 처리농도별 감소 체중을 비교한 것이다. 도 4a 내지 도 4g에서, * 는 대조군에 비해 0.05 이하 유의성, ** 는 대조군에 비해 0.01 이하 유의성, # 은 0.005 이하 유의성, 그리고 ** 은 0.001 이하 유의성을 나타낸다.
실시예 5: 쥐의 영구적인 중뇌동맥폐쇄 후 피루브산나트륨 복강 투여 시간을 달리했을 때의 뇌경색 억제효과
도 5a 내지 도 5g는 영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델을 만든 후 염화나트륨 66.3 mg/kg과 피루브산나트륨 125 mg/kg을 각각 복강으로 1시간, 3시간 후에 투여, 24시간 후 죽인 것에 대한 데이터이다. 도 5a는 중뇌동맥폐쇄 24시간 후 TTC로 관찰한 결과이다. 스케일 바(Scale bar)의 크기는 5 mm이다. 도 5b는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 투여시간을 달리했을 때 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다. 도 5c는 피루브산나트륨을 중뇌동맥폐쇄 후 투여시간을 달리했을 때 뇌경색이 일어나지 않는 부분과의 크기를 상대적으로 비교하여 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다. 도 1b와 도 5b에서 피루브산나트륨 125 mg/kg을 중뇌동맥폐쇄 후 30분, 1시간 후까지의 투여는 뇌경색을 줄이며, 3시간 후에 투여할 때는 효과가 없었다. 도 1c와 도 5c에서 피루브산나트륨 125 mg/kg을 중뇌동맥폐쇄 후 30분, 1시간 후의 투여는 부종을 줄이며, 3시간 후에 투여할 때는 효과가 없었다. 도 5d는 중뇌동맥폐쇄 1시간 후 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여하고, 24시간 후 죽였을 때 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이며, 도 1d와 마찬가지로 뇌의 어느 부분에서든지 대조군에 비해 뇌경색이 줄어듦을 알 수 있다. 도 5e는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을때 투여시간별 치사율을 비교한 것이다. 도 5f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 투여시간별 행동 변화를 비교한 것이다. 도 5g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 투여시간별 감소 체중을 비교한 것이다. 도 5a 내지 도 5g에서도, * 는 대조군에 비해 0.05 이하 유의성, # 은 0.005 이하 유의성, 그리고 ## 는 0.001 이하 유의성을 나타낸다.
실시예 6: 쥐의 영구적인 중뇌동맥폐쇄 후 피루브산나트륨의 복강투여시 장기적인 뇌경색 억제효과
영구적인 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 모델을 만든 30분 후, 66.3 mg/kg 용량의 염화나트륨과 125 mg/kg 용량의 피루브산나트륨을 각각 투여하고, 1일, 3일, 14일 후 안락사시켰다. 도 6a는 안락사시킨 후 TTC로 관찰한 결과이다. 스케일 바(Scale bar)의 크기는 5 mm이다. 도 6b는 뇌경색의 크기를 직접 잰 것이다. 도 6c는 부종의 크기를 간접적으로 잰 것이다. 도 6b와 도 6c에서 피루브산나트륨 125 mg/kg을 중뇌동맥폐쇄 30분 후에 투여하면 대조군에 비해 뇌경색과 부종이 줄어드는 것을 14일까지 관찰할 수 있다. 도 6d는 중뇌동맥폐쇄 30분 후 피루브산나트륨을 투여, 3일 후 죽였을 때, 그리고 도 6e는 14일 후 죽였을 때 뇌경색이 생긴 부분을 전두부터 후두까지 잰 것이며, 도 1d와 마찬가지로 뇌의 어느 부분에서든지 대조군에 비해 뇌경색이 줄어듦을 알 수 있다. 도 6f는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 치사율을 비교한 것이다. 도 6g는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 행동 변화를 비교한 것이다. 도 6h는 염화나트륨과 피루브산나트륨을 각각 투여했을 때 감소 체중을 비교한 것이다. 염화나트륨에 비해 체중이 덜 줄어들고 14일에는 오히려 수술 전보다 체중이 늘어난 것을 관찰하였다. 도 6a 내지 도 6h에서, * 는 대조군에 비해 0.05 이하 유의성, ** 는 대조군에 비해 0.01 이하 유의성, # 은 0.005 이하 유의성, 그리고 ## 는 0.001 이하 유의성을 나타낸다.
이상 실시예를 통해 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명은 뇌졸중 치료용 피루브산나트륨(Sodium pyruvate) 등을 포함하는 카르복실염 유도체에 관한 것으로, 상기 피루브산나트륨 등의 카르복실염 유도체는 일시적(temporal) 또는 영구적 (permanent)인 중뇌동맥폐쇄(middle cerebral artery occlusion)에 의한 쥐 뇌졸중 모델에서 일시적인 치료 효과와 더불어 장기적으로도 대조군보다 뇌의 경색된 부분을 줄이고, 행동변화도 적게 하며, 몸무게가 덜 빠지게 하는 등의 탁월한 효과를 가질 뿐만 아니라 저렴하고, 적용하기 편하고, 인체에 무해하므로 사람의 중뇌동맥폐쇄에 의한 뇌졸중 치료에 제공될 수 있어 이는 의약산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Claims (1)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌졸중 치료용 조성물;[ 화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은,
,
, CH3, 또는
를 나타내고, X는 나트륨 또는 칼륨이다.
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