ES2215618T3 - Compuestos de piridoxina en el tratamiento de patologias cardiovasculares. - Google Patents
Compuestos de piridoxina en el tratamiento de patologias cardiovasculares.Info
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Abstract
El uso de un compuesto seleccionado entre piridoxal-5¿-fosfato, piridoxina, piridoxal y piridoxamina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertrofia cardíaca en un mamífero.
Description
Compuestos de piridoxina en el tratamiento de
patologías cardiovasculares.
Esta invención se refiere al tratamiento de la
hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca congestiva.
La insuficiencia cardíaca es el estado
patofisiológico en el que el corazón es incapaz de bombear la sangre
a una velocidad que corresponda con el requerimiento de los tejidos
que metabolizan o puede hacerlo sólo a partir de una elevada presión
de llenado (carga aumentada). Con el tiempo, cuando esta dolencia
conduce a una acumulación excesiva de fluido, tal como en el edema
periférico, se denomina insuficiencia cardíaca congestiva.
Cuando una presión o volumen de carga excesivos
se imponen sobre el ventrículo, se desarrolla la hipertrofia
miocárdica, que proporciona un mecanismo compensatorio que permite
al ventrículo sostener el aumento de carga. Sin embargo, un
ventrículo sometido a una carga anormalmente elevada durante un
periodo prolongado de tiempo puede fallar a la hora de mantener la
compensación a pesar de la presencia de la hipertrofia ventricular,
pudiendo suceder finalmente la insuficiencia en el bombeo.
La hipertensión se define como un incremento de
la resistencia al flujo de sangre a través del sistema vascular.
Esta resistencia conduce a un aumento en la presión sanguínea
sistólica y/o diastólica. La hipertensión conlleva un aumento de
tensión en el miocardio del ventrículo izquierdo, provocando su
endurecimiento e hipertrofia, y acelerando el desarrollo de
aterosclerosis en las arterias coronarias. La combinación de una
demanda aumentada y un aporte disminuido aumenta la probabilidad de
la isquemia miocárdica que conduce al infarto de miocardio, muerte
súbita, arritmias e insuficiencia cardíaca congestiva.
La isquemia se define para un órgano o parte del
cuerpo que no es capaz de recibir un aporte sanguíneo suficiente. Un
órgano que es privado del aporte sanguíneo se dice que está
hipóxico. Un órgano resultará hipóxico incluso cuando cese
temporalmente el aporte cardíaco, tal como, por ejemplo, durante un
procedimiento quirúrgico o durante el bloqueo temporal de la
arteria. La isquemia conduce a anormalidades funcionales y
estructurales, tales como arritmias, muerte celular y remodelación
ventricular. Cuando el órgano afectado es el corazón, esta dolencia
se conoce como cardiopatía isquémica.
Cuando el flujo de sangre se reanuda en un órgano
tras un cese temporal, esto se conoce como restablecimiento del
riego sanguíneo tras la isquemia del órgano. El restablecimiento del
riego sanguíneo tras la isquemia en un órgano también conduce al
daño del órgano por provocar anormalidades estructurales y
funcionales en el tejido del órgano. Las dolencias observadas en el
daño por restablecimiento del riego sanguíneo tras la isquemia
incluyen la infiltración de neutrófilos y necrosis.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que el
piridoxal-5'-fosfato (PLP y también
llamado P-5P), descrito en el presente documento,
puede usarse de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para tratar la
hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca congestiva.
El
piridoxal-5'-fosfato, PLP, es,
químicamente,
3-hidroxi-2-metil-5-[(fosfonooxi)
metil]-4-piridin-carboxaldehído,
de fórmula química:
El PLP puede sintetizarse químicamente de
diversos modos, por ejemplo, mediante la acción del ATP sobre el
piridoxal, mediante la acción del oxicloruro fosforoso sobre el
piridoxal en solución acuosa, y mediante fosforilación de
piridoxamina con ácido fosfórico concentrado seguido de
oxidación.
Se cree que el papel biológico del PLP incluye el
actuar como una coenzima y como antagonista. El PLP es un coenzima
al nivel de la glucógeno fosforilasa (glucogenólisis) y al nivel de
la transaminación en el transporte de aspartato malato (glucólisis y
glucogenólisis). Hasta la fecha, el PLP se ha usado terapéuticamente
como una vitamina que actúa como cofactor enzimático.
La presente invención proporciona composiciones
para el tratamiento de enfermedades o dolencias cardiovasculares y
relacionadas. Dichas enfermedades cardiovasculares y relacionadas
son la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca
congestiva.
Se ha encontrado que el PLP se puede usar en el
tratamiento de las dolencias y enfermedades identificadas
anteriormente. El "Tratamiento" tal como se usa en este
documento, incluye la prevención, inhibición y mitigación de las
enfermedades cardiovasculares y los síntomas relacionados así como
la curación de las dolencias relacionadas con la isquemia y de los
síntomas de las mismas que afectan a los órganos y tejidos de los
mamíferos. De este modo, una composición preparada presente
invención, se puede administrar en una cantidad terapéuticamente
eficaz a un paciente antes, durante y después de que cualquier
dolencia mencionada anteriormente surja. Por poner un ejemplo, una
composición de la presente invención se puede administrar antes de
la isquemia para prevenir, inhibir o proteger frente a los daños del
restablecimiento del riego sanguíneo tras la isquemia y a la
disfunción celular de órganos y tejidos. De un modo alternativo, una
composición se puede administrar durante o a continuación de la
isquemia (incluyendo durante o a continuación del restablecimiento
del riego sanguíneo) para mitigar o curar los daños producidos por
el restablecimiento del riego sanguíneo tras la isquemia y por la
disfunción celular de órganos y tejidos.
En un aspecto, la invención proporciona un
fármaco para tratar la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia
cardíaca congestiva que comprende una cantidad terapéutica de un
compuesto seleccionado del grupo constituido por
piridoxal-5'-fosfato, piridoxina,
piridoxal y piridoxamina. Una "cantidad terapéutica" tal como
se usa en el presente documento, incluye una cantidad profiláctica,
por ejemplo, una cantidad eficaz para la prevención o la protección
frente a las dolencias relacionadas con la isquemia, y cantidades
eficaces para mitigar o curar las dolencias relacionadas con la
isquemia.
La administración de una cantidad terapéutica de
un compuesto para tratar la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia
cardíaca congestiva varía entre 0.5-100 mg/kg de
peso corporal del paciente por dosis diaria. El compuesto se puede
administrar durante periodos de corta y larga duración dependiendo
de la dolencia tratada.
Una composición farmacéutica es adecuada para el
tratamiento de la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca
congestiva. La composición farmacéutica comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo
constituido por
piridoxal-5'-fosfato, piridoxina,
piridoxal y piridoxamina. Un vehículo farmacéuticamente aceptable
incluye, pero no se limita a, una solución salina fisiológica,
solución es de Ringer, solución salina tamponada con fosfato y otros
vehículos transportadores conocidos en la técnica. Las composiciones
farmacéuticas también pueden incluir estabilizantes, antioxidantes,
colorantes y diluyentes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables
y los aditivos se eligen de forma que se minimicen los efectos
secundarios del compuesto farmacéutico y de forma que el
comportamiento del compuesto no se anule o se inhiba hasta tal punto
que el tratamiento sea ineficaz. Preferiblemente, el compuesto
seleccionado es PLP.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar por vía enteral y parenteral. La administración
parenteral incluye la administración subcutánea, intramuscular,
intradérmica, intramamaria, intravenosa y otros métodos de
administración conocidos en la técnica. La administración por vía
entérica incluye solución, tabletas y cápsulas de administración
sostenida, cápsulas entéricas revestidas y jarabes. Cuando se
administra, la composición farmacéutica debe estar en o cerca de la
temperatura corporal.
Los métodos para preparar composiciones
farmacéuticas que contengan un vehículo farmacéuticamente aceptable
y un compuesto terapéutico seleccionado entre PLP, piridoxina,
piridoxal y piridoxamina reconocen por los expertos en la técnica. A
modo de ilustración, se describirá un método para preparar una
composición farmacéutica que contiene PLP.
En general, se puede preparar una solución de PLP
simplemente mezclando PLP con una solución farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, una solución salina acuosa tamponada a pH
ácido o alcalino (porque el PLP es básicamente insoluble en agua,
alcohol y éter), a una temperatura de, al menos, temperatura
ambiente y en condiciones estériles. Preferiblemente, la solución de
PLP se prepara inmediatamente antes de la administración al
mamífero. Sin embargo, si la solución de PLP se prepara a un tiempo
anterior a la administración inmediata al mamífero, la solución
preparada debe guardarse en condiciones estériles y en
refrigeración. Más aún, puesto que el PLP es fotosensible, la
solución de PLP se debe guardar en recipientes adecuados para
proteger de la luz la solución de PLP, tal como botellas o viales
ambarinos.
Se ha encontrado, que el PLP, la piridoxina, el
piridoxal, y la piridoxamina administrados apropiadamente pueden
tener previamente inesperados efectos muy beneficiosos en el
tratamiento de la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca
congestiva. Con un fin ilustrativo, el efecto beneficioso de la
administración de PLP se demuestra en los ejemplos específicos
detallados más adelante. Los ejemplos describen experimentos tanto
in vivo como in vitro.
Se sacrificaron ratas
Sprague-Dawley macho (200-250g)
mediante decapitación y sus corazones se extrajeron rápidamente y se
perfundieron de acuerdo con el procedimiento Langendorff, a un flujo
constante de 10 ml/min usando el tampón de
Kreb-Heinsleit (tampón K-H)
oxigenado con O_{2} 95% y CO_{2} 5% a pH 7,4. Después del
equilibrio, se utilizó un aparato de perfusión Langendorff que usa
el tampón K-H para estudiar el efecto del PLP en el
restablecimiento del riego sanguíneo tras la isquemia.
Tras un periodo de equilibrio, de 15 min., se
indujo la isquemia total parando la perfusión durante 30 min.
mientras que los corazones se mantuvieron a una humedad constante y
37ºC de temperatura. En los corazones con riego sanguíneo
restablecido tras la isquemia, se recobró la perfusión normal con
tampón K-H durante 60 min. después de 30 min. de
isquemia global. Los corazones se estimularon eléctricamente
(estimulador de Phipps y Bird) a 300 pulsaciones/min. mediante una
onda cuadrada de 1,5ms de duración de dos veces el voltaje umbral.
Se midieron la presión desarrollada en el ventrículo
izquierdo(LVDP), el índice del cambio de la presión
desarrollada (+dP/dt) y el índice del cambio de la relajación
(-dP/dt) usando un globo de látex relleno de agua insertado en el
ventrículo izquierdo. El volumen del globo se ajustó a una presión
diastólica en el final del ventrículo izquierdo (LVEDP) de 10mm Hg
al comienzo de cada experimento, y el globo se conectó al
transductor de presión (modelo 1050BP- Biopac Systems Inc.) Los
datos se registraron en la línea a través de un interfaz
analógico-digital (MP 100, Biopac Systems Inc.). En
los experimentos en los que se estudiaron los efectos del
piridoxal-5'-fosfato (PLP), los
corazones se perfundieron con PLP (15\muM) + tampón
K-H durante 10 min. antes de inducir la isquemia.
Esta administración de PLP (15\muM) en tampón K-H
se continuó a lo largo del periodo de restablecimiento del riego
sanguíneo en estos experimentos.
La presión desarrollada en el ventrículo
izquierdo (LVDP) refleja la actividad contráctil del corazón.
Una vez que se restableció el riego sanguíneo, el
corazón después de la isquemia, tiende a volverse arrítmico. Existe
un lapso de tiempo antes de que el corazón se estabilice a un ritmo
normal.
Los resultados de estos experimentos se muestran
más adelante en la Tabla 1. El grupo control comprende 13 animales y
el grupo tratado con PLP comprende 6 animales. Todos los valores de
la Tabla están en porcentaje respecto a valores de
pre-isquemia.
La isquemia global, dio como resultado una
disminución de la presión desarrollada en el ventrículo izquierdo
(LVDP). Se encontró que el restablecimiento del riego sanguíneo en
el corazón isquémico induce una pequeña recuperación de los cambios
en la LVDP. Estos parámetros mostraron aproximadamente un 40% de
restablecimiento del riego sanguíneo de 60min.
Por otro lado, fue evidente la recuperación de
aproximadamente el 80% de las disminuciones de la LVDP, tras el
restablecimiento del riego sanguíneo en los corazones con PLP, 10
min. antes de inducir isquemia. Así mismo, el tiempo para la
recuperación al 50% (tiempo que se tarda en alcanzar la mitad de la
recuperación de la fuerza contráctil máxima durante el
restablecimiento del riego sanguíneo) también se redujo en corazones
tratados.
| Parámetros | Control | Tratados |
| Tiempo hasta alcanzar el | 18,3\pm5,0 | 5,3\pm2,1 |
| ritmo regular (min) | ||
| LVDP-30min | 30\pm8,6 | 78,2\pm9,2 |
| (%recuperación) | ||
| LVDP-60min | 44,2\pm9,3 | 84,7\pm6,3 |
| (%recuperación) | ||
| Tiempo para recuperación | 39,3\pm8,1 | 16,0\pm4,6 |
| al 50% (min.) |
Al final de cada periodo de
perfusión/restablecimiento del riego sanguíneo, el corazón se retiró
de la cánula y las membranas en bruto se prepararon mediante los
métodos usados previamente por Sethi y col., J. Cardiac
Failure, 1(5) (1995) y Sethi y col. Am. J.
Physiol., 272 (1997). Brevemente, los corazones se filetearon, y
seguidamente, se homogeneizaron en Tris-HCl 50 mM,
pH 7,5 (15 ml/g tejido) con un polytron PT-20
(Brinkman Instruments, Westbury, NY, USA), dos veces durante 20 s
cada vez a un nivel de 5. El homogeneizado resultante se centrifugó
a 1000xg durante 10 min y se desechó el sedimento. El sobrenadante
se centrifugó a 3048000xg durante 25 min. El sedimento resultante se
resuspendió y se centrifugó dos veces en el mismo tampón y a la
misma velocidad; el sedimento final se resuspendió en
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se usó para diversos
ensayos bioquímicos.
La actividad de la ciclasa de adenililo se
incrementó durante restablecimiento del riego sanguíneo tras la
isquemia, conduciendo a arritmias y daño en el miocardio debido al
aumento de los niveles de AMPc y al aumento en la entrada de calcio.
El tratamiento con PLP revierte, de manera parcial esta actividad
enzimática aumentada a los niveles control.
La actividad de la ciclasa de adenililo se
determinó midiendo la formación de
[\alpha-^{32}P] AMPc
[\alpha-^{32}P] ATP como describen Sethi y col.,
supra. A no ser que se indique de otro modo, el medio de
incubación del ensayo, contiene glicilglicina 50 mM (pH7,5), MgATP
0,5 mM, [[\alpha-^{32}P] ATP
(1-1,5x106cpm), MgCl_{2} 5 mM (en exceso sobre la
concentración de ATP), NaCl 100mM, AMPc 0,5 mM, EGTA 0,1mM,
3-isobutil-1-metilxantina
0,5 mM, adenosina desaminasa 10U/ml y un sistema de regeneración de
ATP que comprende creatina fosfato 2 mM y 0,1 mg de quinasa de la
creatina/ml en un volumen final de 200 \mul. Las incubaciones se
iniciaron mediante la adición de la membrana (30-70
\mug) a la mezcla de reacción, que se había equilibrado durante
3min a 37ºC. El tiempo de incubación fue de 10 min. a 37ºC y la
reacción se finalizó mediante la adicción de 0,6 ml acetato de zinc
120 mM que contiene AMPc 5 mM sin marcar. El
[\alpha-^{32}P] AMPc que se forma durante la
reacción se determinó tras la coprecipitación de otros nucleótidos
con NaCO_{3} mediante la adición de 0,5 ml Na_{2}CO_{3} 144 mM
y cromatografía subsecuente. El AMPc no marcado sirvió para
controlar la recuperación de
[\alpha-^{32}P]AMPc midiendo la
absorbancia a 259nm. En las condiciones usadas en el ensayo, la
actividad de la ciclasa de adenililo fue lineal con respecto a la
concentración de proteína y el tiempo de incubación.
En el grupo de control C, la preparación de la
membrana realizada como se describe en el ejemplo 2 fue de
corazones, los cuales, tras un periodo de estabilización de 20 min.,
se perfundieron con tampón K-H normal o tampón
K-H normal más PLP durante 90 min. En el grupo
identificado con IR (restablecimiento de riego sanguíneo tras la
isquemia, abreviadamente en ingles "ischemia reperfusion"), la
preparación de la membrana fue a partir de corazones en los que,
después de un periodo de estabilización de 20 min., se indujo la
isquemia durante 30 min. seguida de restablecimiento del riego
sanguíneo durante 60 min. con tampón K-H normal. En
un grupo identificado con PR, la preparación se hizo a partir de
corazones en los que, después de un período de estabilización de 20
min., los corazones se prefundieron con PLP 15 \muM más tampón
K-H normal durante 10 min., seguido de isquemia
inducida durante 30min seguida de restablecimiento del riego
sanguíneo durante 60 min. con un tampón K-H normal.
Hay que indicar que el PLP estuvo presente durante todo el período
de restablecimiento del riego sanguíneo.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Provienen de n=6 experimentos.
| Actividad de la Ciclasa de Adenililo (pmol AMPc/mg proteína/10 min) | ||||
| Grupo | Basal | NaF (5mM) | Forscolina | Gpp(NH)p |
| (100\muM) | (30\muM) | |||
| Control | 296\pm32 | 2343 \pm118 | 1423\pm102 | 1123\pm98 |
| IR | 529\pm21* | 3490\pm176* | 2192\pm111* | 1865\pm81* |
| PR | 391\pm18# | 2960\pm132 | 1804\pm129# | 1492\pm101# |
| *P<0.05, significativamente diferente respecto al grupo Control y al grupo PR. | ||||
| # P<0.05, significativamente diferente respecto al grupo Control y al grupo IR. |
Se provocó el infarto de miocardio en ratas macho
Sprague-Dawley (200-250 g) mediante
oclusión de la arteria coronaria izquierda tal como describen Sethi
y col., supra. Las ratas se anestesiaron con isoflurano
1-5% en 02 100% (velocidad de flujo 2L). La piel se
cortó a lo largo del borde izquierdo del esternón, y la 4º costilla
se cortó próxima al esternón y se insertó un retractor. La bolsa
pericárdica se abrió y se externalizó el corazón. La parte anterior
izquierda descendente y anterior izquierda se ligó, aproximadamente
a 2 mm desde su origen, sobre la aorta usando un hilo de sutura de
6-0. Seguidamente el corazón se reposicionó en el
tórax y la incisión se cerró mediante sutura en jareta. Hubo ratas
que sufrieron una farsa de operación con un tratamiento idéntico
excepto en que la arteria no se ligó. La mortalidad debida a la
cirugía fue menor del 1%. A menos que se indique en el texto, los
animales de experimentación que mostraron un tamaño de infarto
>30% del ventrículo izquierdo se usaron en el estudio. A todos
los animales se les dejó recuperarse, recibieron comida y agua ad
libitum y se mantuvieron durante un período de 21 días para
realizar el electrocardiograma (ECG), y la valoración histológica y
hemodinámica.
Se ha mostrado que la oclusión de la arteria
coronaria en las ratas provoca daño en las células del miocardio que
da como resultado la formación de cicatrices en el ventrículo
izquierdo y disfunción cardíaca. Aunque la curación completa de la
cicatriz se produce dentro de las 3 semanas después de la oclusión
coronaria, se ha informado de que suceden estadios de insuficiencia
cardíaca congestiva leve, moderada y grave en las de 4, 8 y 16
semanas después de la ligación. De acuerdo con esto, la disfunción
contráctil que se ve 3 semanas después de la oclusión coronaria en
las ratas se debe a los cambios isquémicos agudos.
Las ratas se mantuvieron en jaulas limpias en una
habitación con temperatura y humedad controladas con ciclos de 12
horas de luz-oscuridad. La comida y la bebida se
suministraron ad libitum. Las ratas se dividieron
arbitrariamente en cinco grupos: farsamente operadas, con la arteria
coronaria ligada sin tratamiento, farsamente operadas con
tratamiento con PLP, con arteria coronaria ligada con tratamiento
con PLP (25 mg/kg de peso corporal) una hora después de la
operación. Estos animales se usaron en todos los más adelante. Para
los estudios de EKG, estos animales se usaron como control antes de
la cirugía, de forma que antes de que se hiciera la cirugía en estos
animales se tomaron señales de EKG que, seguidamente, se usaron como
controles para los mismos animales después de la cirugía.
Los animales preparados como se describe en el
Ejemplo 3 se anestesiaron con una inyección de la mezcla de
clorhidrato de ketamina (60 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg). La arteria
carotídea derecha se expuso y se sometió a canulación con un
transductor a presión con micropunta (modelo PR-249,
Millar Instruments, Houston, TX). El catéter se introdujo
cuidadosamente a través de la luz de la arteria carotídea hasta que
la punta del transductor entró en el ventrículo izquierdo. El
catéter se aseguró con una ligadura de seda alrededor de la arteria.
Se registraron los parámetros hemodinámicos tales como la presión
sistólica ventricular izquierda (LVLSP), la presión diastólica al
final del ventrículo izquierdo (LVEDP), el índice de contracción
(+dP/dt) y el índice de relajación (-dP/dt) en un sistema
informático (AcqKnowledge 3.1 Harvard, Montreal, Canadá).
El infarto de miocardio durante tres semanas
provocó un incremento progresivo de la presión diastólica al final
del ventrículo izquierdo (LVEDP) sin ningún cambio ni en el índice
cardíaco ni en la presión sistólica ventricular izquierda (LVSP).
Además, tanto el índice de la fuerza de contracción (+dP/dt) como el
índice de la fuerza de relajación
(-dP/dt) disminuyeron significativamente en los animales infartados. El aumento en la LVEDP y la disminución tanto en +dP/dt como en -dP/dt fueron impedidos parcialmente tras el tratamiento de los animales infartados con PLP durante 3 semanas.
(-dP/dt) disminuyeron significativamente en los animales infartados. El aumento en la LVEDP y la disminución tanto en +dP/dt como en -dP/dt fueron impedidos parcialmente tras el tratamiento de los animales infartados con PLP durante 3 semanas.
Los resultados se muestran más adelante, en las
Tablas 3 y 4.
Los datos se expresan como la media \pm
desviación típica de 10 animales. Todas las medidas se hicieron
usando un microcatérer Miller, el catéter se insertó dentro del
ventrículo izquierdo mediante la canulación de la arteria carotídea
derecha. LVSP, presión sistólica del ventrículo izquierdo; LVEDP,
presión diastólica del final del ventrículo izquierdo; +dP/dt,
índice de contracción; -dP/dt, índice de relajación. Los animales se
dividieron al azar en cuatro grupos: farsa, farsa+tratamiento con
fármaco, tratados con fármaco comenzando a los 2 días antes de la
ligación (PrD) y hasta más de 21 días y el grupo con ligación
coronaria (Ml). Al grupo del tratamiento se le administró PLP
(25mg/Kg peso corporal) vía oral con una sonda gástrica una vez al
día.
| Parámetros | Farsa | Farsa+fármaco | MI | PrD |
| HR(latidos/min) | 376\pm18 | 398\pm22 | 405\pm22 | 475\pm16 |
| LVSP(mm Hg) | 126\pm7 | 122\pm6 | 128\pm6 | 123\pm6 |
| LVEDP(mmHg) | 2,2\pm0,2 | 1,9\pm0,09 | 12,2\pm0,9* | 5,7\pm0,9# |
| +dP/dt(mmHg) | 5899\pm312 | 5772\pm312 | 2654\pm111* | 4272\pm223# |
| -dP/dt(mm Hg/s) | 5469\pm284 | 5401\pm297 | 2348\pm99* | 3998\pm179# |
| * (P<0,05) diferente significativamente respecto al control de farsa y al grupo PrD. | ||||
| # (P<0,05) diferente significativamente respecto al control de farsa y al grupo MI. |
| Parámetros | Farsa | Farsa+fármaco | MI | PP1 | PP2 |
| HR(latidos/min) | 381\pm18 | 396\pm22 | 402\pm22 | 378\pm16 | 381\pm10 |
| LVSP (mm Hg) | 124\pm7 | 122\pm6 | 124\pm6 | 127\pm6 | 129\pm5 |
| LVEDP (mmHg) | 2,2\pm0,2 | 1,9\pm0,09 | 12,2\pm0,9* | 5,7\pm0,9*# | 5,2\pm0,8*# |
| +dP/dt (mmHg) | 5899\pm302 | 5772\pm312 | 2654\pm111* | 4272\pm223*# | 4199\pm219*# |
| -dP/dt (mm Hg/s) | 5469\pm284 | 5401\pm297 | 2348\pm99* | 3998\pm179*# | 3918\pm177*# |
| * (P<0,05) diferente significativamente respecto al grupo de farsa y el grupo de farsa+fármaco | |||||
| # (P<0,05) diferente significativamente respecto del grupo MI. |
Hubo tres grupos de ratas, de 20 cada uno: (MI)
con ligación coronaria sin tratar, (PPI) con administración de PLP
vía oral una vez al día empezando 1 hora después de la ligación,
(PP2) con administración oral de PLP una vez al día comenzando 2
días antes de la ligación.
Se hicieron los registros de seis derivaciones de
ECG (I, II, III, aVr, aVf, aVI) de las ratas de todos los grupos
(farsamente operadas, con arteria coronaria ligada (MI), farsamente
operadas con tratamiento con fármaco, con arteria coronaria ligada y
tratamiento con fármaco dos días antes de la ligación, con ligación
de la arteria coronaria y tratamiento con fármaco en la primera hora
después de la ligación) antes de la ligación de la arteria coronaria
y en los días 1,3,7,14 y 21 después de la oclusión. Los ECG de
superficie se registraron bajo anestesia con isoflurano usando un
monitor cardíaco y respiratorio modelo EC-60
(Silogic International Limited, U.K.). La anormalidad en el segmento
ST se definió como una depresión o elevación de, al menos, 1mm desde
la línea base que persiste durante \geq1min. La magnitud del
cambio del segmento ST se midió 60 ms después del punto J en todas
las seis derivaciones. El intervalo QT se midió según criterios
estándar y, seguidamente, se corrigió por el índice cardíaco usando
la fórmula de Bazett (QT_{c}=QT/raíz cuadrada del intervalo RR).
El intervalo mayor de QT de todas las derivaciones se midió desde el
comienzo de la onda Q hasta la terminación de la onda T. El comienzo
de la onda R se usó si las ondas Q no estuvieran presentes: la
medida del intervalo R-R que precede inmediatamente
al intervalo QT se usó para corregir el índice cardíaco. Las ondas
patológicas Q se definieron como una desviación negativa de, al
menos, 25\muV de amplitud, que precede a la onda R.
La depresión del segmento ST que refleja una
hipoperfusión subendocárdica es la manifestación ECG más común de la
isquemia y la desviación del segmento ST se puede usar como marcador
no-invasivo del estado de perfusión del corazón. Los
electrodos dispuestos directamente sobre la zona dañada recogen
típicamente, la elevación del segmento ST mientras que los de las
áreas opuestas del torso detectan la depresión "recíproca" del
segmento ST. En el presente estudio, la depresión del segmento ST se
registró en la derivación I y la elevación del segmento ST en las
derivaciones II y III, tres derivaciones los días 1 a 21 después de
la ligación de la arteria coronaria en las ratas sin tratar. El
tratamiento con PLP atenuó el grado de elevación/depresión del
segmento ST que sigue a la oclusión y acelera la recuperación del
segmento ST. Los resultados se muestran más adelante en las Tablas 5
y 6. En la Tabla 5, los valores de la desviación del segmento ST
registrados antes de la oclusión (control), para todas las tres
derivaciones de los grupos MI y PrD fueron 0,01, 0,02, 0,01 y 0,015
y 0,01 respectivamente. En la Tabla 6, los valores para la
desviación del segmento ST registrados antes de la oclusión
(control) para todas las tres derivaciones de los grupos MI y PrD
fueron 0,02, 0,02, 0,01 y 0,01, 0,009 y 0,015 respectivamente.
El intervalo QT del electrocardiograma de
superficie es una medida indirecta de la duración del potencial de
acción ventricular y su prolongación se asocia, frecuentemente, con
la aparición de arritmias ventriculares malignas en los pacientes.
Un intervalo QT largo en el ECG se asocia con el alto riesgo de
muerte cardíaca súbita después de un infarto de miocardio. Los datos
indican que la prolongación del intervalo QT sucede antes del día 1
y, seguidamente, disminuye gradualmente entre los días 3 a 21, lo
que coincide con el período de mayor mortalidad que sigue a la
ligación de ratas sin tratar. El tratamiento con PLP atenuó la
prolongación QT y también aceleró la evolución temporal de la
recuperación del intervalo QT que sigue a la oclusión coronaria.
Los resultados se muestran en las tablas 8 y
9.
El infarto de miocardio se indujo por ligación
coronaria. Todos los animales que permanecieron en las semanas
subsecuentes, se utilizaron para la estimación del ECG. Los valores
son la media \pm desviación típica. A los animales tratados se
les dio PLP(25 mg/Kg) vía oral una o dos veces al día. Los
valores control se tomaron antes de la inducción del infarto de
miocardio.
| Grupo | control | Día 7 | Día 14 | Día 21 |
| MI | 302\pm17 | 563\pm32* | 522\pm26* | 506\pm29* |
| PrD | 313\pm216 | 456\pm22*# | 437\pm23*# | 410\pm21*# |
| *(P<0,05) comparado con el grupo control. | ||||
| # (P<0,05) comparado con el grupo MI |
Hubo dos grupos de ratas, de 20 individuos cada
uno: (MI) sin tratar con arteria coronaria ligada, (PrD) con
administración oral de PLP una vez al día.
| Grupo | Control | Día 1 | Día 3 | Día 7 | Día 21 |
| MI | 302\pm17 | 601\pm17* | 571\pm18*# | 522\pm26* | 506\pm29* |
| PP1 | 313\pm23 | 530\pm25*# | 486\pm15*# | 457\pm23*# | 410\pm21*# |
| PP2 | 316\pm24 | 541\pm33*# | 495\pm31*# | 452\pm19*# | 401\pm17* |
| *(P<0,05) comparado con el grupo control. | |||||
| # (P<0,05) comparado con el grupo MI. |
Hubo tres grupos de ratas, de 20 individuos cada
uno: (MI) sin tratar con arteria coronaria ligada, (PP1) con
administración oral de PLP una vez al día, (PP2) con administración
oral de PLP dos veces al día. n=20;valores como media \pm
desviación típica. Los valores de control se toman antes de la
inducción del infarto de miocardio.
| Grupo | Control | Día 1 | Día 3 | Día 7 | Día 21 |
| MI | 322\pm17 | 594\pm22* | 562\pm18* | 540\pm20* | 503\pm22* |
| PP1 | 310\pm21 | 516\pm21*# | 505\pm13*# | 430\pm11*# | 404\pm18*# |
| PP2 | 311\pm14 | 535\pm23*# | 484\pm21# | 421\pm26*# | 397\pm19*# |
| *(P<0,05) comparado con el grupo control. | |||||
| # (P<0,05) comparado con el grupo MI. |
Hubo tres grupos de ratas, de 20 individuos cada
uno: (MI) sin tratar con arteria coronaria ligada, (PP1) con
administración oral de PLP una vez al día, (PP2) con administración
oral de PLP dos veces al día. n=20; valores como media. \pm
desviación típica. Los valores de control se tomaron antes de la
inducción del infarto de miocardio.
De acuerdo con esto, el índice de mortalidad fue
significativamente menor en el grupo tratado con PLP.
La mayoría de las muertes tempranas por infarto
de miocardio ocurren en las primeras pocas horas y éstas son
provocadas principalmente por arritmias ventriculares letales. En el
presente estudio, la mortalidad fue máxima en las primeras 48 horas
después de la ligación de la arteria coronaria tanto en las ratas
tratadas como sin tratar, sin embargo, la mortalidad vino
significativamente menor en animales tratados. Este descenso de la
mortalidad fue acompañado por diversas mejoras en el ECG, lo que
sugiere una acción antiarrítmica del PLP (disminuyeron las
incidencias de ondas Q patológicas y PVCS).
Las ratas previstas para ser operadas, se
dividieron al azar en cuatro grupos cada uno de 20 individuos:
farsa, farsa+tratadas con fármaco, tratadas con fármaco comenzando 2
días antes de la ligación (MI+fármaco) hasta 21 días y con coronaria
ligada (MI). Dado que los grupos de farsa y los de farsa+fármaco no
tuvieron diferencias en lo referente a la mortalidad y otros cambios
hemodinámicos, fueron considerados como un solo grupo. Los
resultados se muestran más adelante en las Tablas 10, 11, 12 y
13.
| nº animales (%) | ||
| Mortalidad | MI | PrD |
| El 1^{er}día | 30 | 15 |
| El 2º día | 10 | 5 |
| El 3^{er}día | 5 | 0 |
| Dentro de los 21 días(%)\alm{2} | 45 | 20* |
| *(P<0,05) es significativamente diferente respecto al grupo MI. El grupo de farsa no tuvo mortalidad. | ||
| \alm{2} En el día 21, 3 animales del grupo MI aparecieron muy enfermos y no pudieron sobrevivir otra semana. |
| Nº de animales (%) | |||
| Mortalidad | MI | PP1 | PP2 |
| El 1^{er}día | 30 | 20 | 20 |
| El 2º día | 10 | 5 | 5 |
| El 3^{er}día | 5 | 0 | 5 |
| Dentro de los 21 días(%)\alm{2} | 45 | 25* | 30* |
| *(P<0,05) es significativamente diferente respecto al grupo MI. |
(MI) sin tratar con coronaria ligada y sin
tratar, (PP1) con PLP vía oral una vez al día, (PP2) con PLP vía
oral dos veces al día.
En un segundo ensayo similar, la ratas previstas
para ser operadas se dividieron al azar en cuatro grupos, de 20
individuos cada uno: farsa, farsa+tratadas con fármaco, tratadas con
fármaco comenzando 1 hora después de la ligación (PrD) hasta 7 días
y grupo con la coronaria ligada (MI). Dado que los grupos de farsa y
los de farsa+fármaco no tuvieron diferencias en lo referente a la
mortalidad y otros cambios hemodinámicos, fueron considerados como
un solo grupo. Los resultados se muestran más adelante en la Tabla
12.
| Nº de animales (%) | ||
| Mortalidad | MI | PrD |
| El 1^{er}día | 25 | 15 |
| El 2º día | 15 | 5 |
| El 3^{er}día | 5 | 0 |
| Dentro de los 21 días(%)\alm{2} | 45 | 20 |
| *(P<0,05) significativamente diferente respecto al grupo MI. El grupo de farsa no tuvo mortalidad. |
| Nº de animales (%) | |||
| Mortalidad | MI | PP1 | PP2 |
| El 1^{er}día | 30 | 20 | 16 |
| El 2º día | 10 | 8 | 8 |
| El 3^{er}día | 5 | 0 | 0 |
| Dentro de los 21 días(%) | 45 | 28* | 24* |
| *(P<0,05) significativamente diferente del grupo MI. |
Hubo tres grupos de ratas: (MI), 20 ratas, con la
arteria coronaria ligada y sin tratar; (PP1), 25 ratas, con PLP vía
oral una vez al día; (PP2), 25 ratas, con PLP vía oral dos veces al
día.
El ECG de animales en los ensayos previamente
descritos para el índice de mortalidad mostró diversos hallazgos que
indican una acción antiarrítmica del PLP. Uno de estos es la
disminución de la incidencia de ondas Q patoló-
gicas.
gicas.
Los resultados se muestran en las Tablas 14 y 15.
más adelante.
Hubo tres grupos de ratas, cada uno con 20
individuos: (MI) sin tratar y con la arteria coronaria ligada, (PP1)
con PPL vía oral una vez al día, (PP2) con PLP vía oral dos veces al
día, n=20, los valores son la media \pm desviación típica. Al
grupo simulado se le administró solución salina.
\newpage
Hubo tres grupos de ratas, cada uno con 20
individuos: (MI) sin tratar con la arteria coronaria ligada, (PP1)
con PPL inyectado una vez al día, (PP2) con PLP inyectado dos veces
al día; n=20, los valores son la media \pm desviación típica. Al
grupo simulado se le administró solución salina.
Otro hallazgo es la disminución de la incidencia
de contracción preventricular (PVC) que sigue a la ligación de la
arteria coronaria. Estos resultados se muestran más adelante en las
Tablas 16 y 17.
| Incidencia de PVC (%) | |||
| Grupo | Día 7 | Día 14 | Día 21 |
| MI | 23 | 23 | 18 |
| PrD | 2* | 3* | 3* |
| *(P<0,05) significativamente diferente del grupo MI. |
| Incidencia de PVC (%) | |||
| Grupo | Día 1 | Día3 | Día71 |
| MI | 14 | 14 | 21 |
| PrD | 1* | 1* | 3* |
| *(P<0,05) significativamente diferente del grupo MI. |
Se ha demostrado por Sethi y col., Am. J.
Physiol., supra, ( véase el ejemplo 3) y J. Mol. Cell.
Cardiol. 30; 2153-2163, 1999, que el modelo
de insuficiencia cardíaca congestiva de rata después de 4, 8 y 16
semanas de ligación se clasifica en estadios temprano, moderado y
grave de insuficiencia cardíaca congestiva debido a la ocurrencia de
ascitis.
En este modelo de insuficiencia cardíaca
congestiva se liga la arteria coronaria descendente del corazón de
la rata. Seguidamente, se cierra el pecho y los animales se
mantienen vivos durante 16 semanas en las cuales se ve una
progresión desde la insuficiencia cardíaca hasta insuficiencia
cardíaca congestiva. Dado que la congestión es uno de los marcadores
que diferencia la insuficiencia cardíaca de la insuficiencia
cardíaca congestiva, se han estudiado la ascitis (acumulación de
fluido en el abdomen)como un marcador de congestión. También
es evidente la ascitis en otros modelos de insuficiencia cardíaca
congestiva, tal como el del "hámster" cardiomiopático. Sin
embargo, entre las semanas 2 o 3 tras la ligación, el estadio se
refiere a un estadio de isquemia de la insuficiencia cardíaca dado
que en este punto no se observa congestión. Los estudios previos de
otros investigadores también han mostrado una clasificación similar
dependiente del tiempo en este modelo. Afzal y col., Am. J.
Physiol, 262 (31); H868-874, 1992, y
Dixon y col., Coron. Artery Dis. 2; 805-814,
1991. En nuestro modelo la acumulación de fluido en el abdomen es
significativamente mayor en animales sin tratar. El grupo tratado
mostró una significativa menor cantidad de fluido en el abdomen
cuando se compara con el grupo sin tratar. De este modo, durante la
insuficiencia cardíaca congestiva, además de una disminución en los
parámetros contráctiles tales como el índice de fuerza de
contracción (+dP/dt) y el índice de fuerza de relajación(-dP/dt), se
ve un aumento significativo con respecto a la acumulación de fluido
en el área del abdomen en el grupo sin tratar, Tabla 18. Estos
cambios mejoran en el grupo tratado.
La hipertrofia es una dolencia fisiológica del
agrandamiento (aumento de la masa muscular) del órgano debido a
alguna carga aumentada sobre ese órgano. Uno de los marcadores para
valorar la hipertrofia cardíaca es la relación del corazón respecto
al cuerpo. La tabla 19 que muestra las ratas en la semana 8, en un
estudio de hipertensión inducido por sacarosa, demuestra un
significativo aumento en el índice del peso del corazón respecto al
peso corporal en relación a los grupos control y tratado con
P-5-P. La Tabla 18, del modo de
insuficiencia cardíaca congestiva, muestra una tendencia similar
entre los grupos sin tratar y tratado, demostrando que el
P-5-P tiene la capacidad de reducir
la hipertrofia.
Ha sido bien demostrado por diversos
investigadores que la alimentación de ratas con sacarosa al
8-10% en agua induce hipertensión. Zein y col., Am
Coll. Nutr., 17 (1), 36-37, 1998; Hulman y
col., Pediatr. Res., 36: 95-1001; Reaven y
col., Am. J. Hypertens; 1991: 610-614.
Aplicando de este modelo, se ha demostrado que el tratamiento con
P-5-P disminuye significativamente
el aumento inducido por la sacarosa de la presión sanguínea
sistólica (SBP). La presión sanguínea se controla usando el método
del manguito en la cola. Los cálculos se hicieron usando el programa
de software de ordenador Acknowledge ^{TM}.
| Parámetros | Control | Sin tratar | Tratados |
| Peso LV (mg)/peso corporal | 1,77\pm0,2 | 2,97\pm0,3* | 2,22\pm0,3 |
| Ascitis (ml) | 0,7\pm0,1 | 13,7\pm0,3* | 6,2\pm0,5 |
| LVEDP (% respecto al control) | 7,9\pm0,7 | 29,3\pm2,7* | 17,7\pm2,1 |
| +dP/dt (mm Hg/s) | 8747\pm439 | 6366\pm447* | 7864\pm483 |
| -dP/dt (mm Hg/s) | 9041\pm383 | 7616\pm113* | 8845\pm539 |
| Cada valor es la media \pm desviación típica de seis experimentos. | |||
| \begin{minipage}[t]{160mm} *P<0,05, significativamente diferente respecto al grupo control y al grupo tratado. Al grupo tratado se le administró 25 mg/Kg vía oral dos veces al día durante 16 semanas.\end{minipage} |
| Grupo | Índice peso del corazón/peso | Presión sanguínea sistólica (mm Hg) | |
| corporal (mg/100g) | |||
| día 0 | 4 semanas | ||
| Control | 212\pm0,04 | 121,8\pm2,5 | 124,6\pm3,2 |
| Sacarosa (sin tratar) | 263\pm0,05* | 119,8\pm5,3 | 152,2\pm6,2* |
| +dP/dt (mm Hg/s) | 233\pm0,04 | 121,0\pm3,9 | 132,8\pm4,2 |
| Cada valor es la media \pm desviación típica de cinco experimentos. | |||
| \begin{minipage}[t]{160mm} *P<0,05, significativamente diferente del grupo control y del grupo sin tratar. El grupo tratado es el del tratamiento con P-5-P durante 4 semanas junto con sacarosa. El índice del peso del corazón respecto al peso corporal se calculó después de 8 semanas de alimentación con sacarosa en todos los grupos.\end{minipage} |
Como se percatarán los expertos en la técnica,
los detalles descritos preferidos y los compuestos y métodos pueden
estar sujetos a variación, modificación, cambio, alteración y
substitución sustanciales sin afectar o modificar la función de las
realizaciones descritas.
Aunque se han descrito anteriormente las
realizaciones de la invención, no se limitan a ellas y será evidente
para los expertos en la técnica que numerosas modificaciones y
variaciones forman parte de la presente invención en la medida en
que no se aparten del alcance de la invención reivindicada y
descrita.
Debe hacerse notar que tal como se usa en esta
memoria descriptiva y en las reivindicaciones del apéndice, las
formas singulares de "un", "uno" y "el" incluyen
referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra
cosa. De este modo, por ejemplo, en referencia a la composición que
contiene "un compuesto" se incluye una mezcla de dos o más
compuestos.
Claims (7)
1. El uso de un compuesto seleccionado entre
piridoxal-5'-fosfato, piridoxina,
piridoxal y piridoxamina para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la hipertrofia cardíaca en un mamífero.
2. El uso de un compuesto seleccionado entre
piridoxal-5'-fosfato, piridoxina,
piridoxal y piridoxamina para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en un
mamífero.
3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que el compuesto es piridoxamina.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que el compuesto es piridoxina.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que el compuesto es
piridoxal-5'-fosfato.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que el compuesto es piridoxal.
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que el compuesto se administra en una
cantidad de 0,5 a 100 mg/kg/día respecto al peso corporal del
mamífero.
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| ATE293119T1 (de) | 2000-02-29 | 2005-04-15 | Medicure Int Inc | Cardioprotektive phosphonate |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| EP1531157B1 (en) * | 2000-02-29 | 2008-03-19 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates |
| AU784840B2 (en) * | 2000-03-28 | 2006-07-06 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| EP1299358B1 (en) * | 2000-07-07 | 2007-06-13 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues as cardiovascular therapeutics |
| US6521645B2 (en) | 2000-11-20 | 2003-02-18 | The University Of Kansas Medical Center | Methods for the treatment and prevention of urinary stone disease |
| EP1372641A4 (en) * | 2001-03-05 | 2004-08-25 | Stephen P Ernest | ENTERAL FORMULATION |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| SE0101854L (sv) * | 2001-05-28 | 2002-11-29 | Bioneris Ab | Användning av en förening med en negativt laddad region av grupper för behandling av restenos. |
| US20050143475A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-06-30 | Lockwood Samuel F. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of ischemic reperfusion injury |
| US7375133B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-05-20 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
| US7723327B2 (en) * | 2002-07-29 | 2010-05-25 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease |
| US20050004235A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-06 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease |
| US20050026874A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-02-03 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease |
| US20050148517A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-07-07 | Lockwood Samuel F. | Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression |
| US7345091B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-03-18 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
| US20050059635A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-03-17 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels |
| US7763649B2 (en) | 2002-07-29 | 2010-07-27 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression |
| US20050049248A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-03-03 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels |
| US20050059659A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-03-17 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels |
| US7521584B2 (en) * | 2002-07-29 | 2009-04-21 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
| US7320997B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-01-22 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
| WO2004011423A2 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Hawaii Biotech, Inc. | Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease |
| US20050009788A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-13 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| AU2004224566A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | Medicure Inc. | Compositions for treating angina |
| EP1610783A2 (en) * | 2003-03-27 | 2006-01-04 | Medicure Inc. | Modulation of cell death |
| NZ548346A (en) * | 2003-12-23 | 2010-01-29 | Medicure Int Inc | Combination therapies employing a composition comprising a HMG Co A reductase inhibitor and a vitamin B6 related compound |
| US20060058269A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-03-16 | Lockwood Samuel F | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation |
| WO2005102356A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-03 | Hawaii Biotech, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation |
| AU2005259735A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| CA2572815A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing nicotinic acid derivatives or fibric acid derivatives |
| US20060035864A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US20080175880A1 (en) * | 2004-09-24 | 2008-07-24 | Meidcure International Inc. | Pyridoxal-5-Phosphate And Stent For The Treatment And Prevention Of Atherosclerosis And Restenosis |
| AU2005304220A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| WO2006056079A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Medicure International Inc. | Formulations of pyridoxal -5'-phosphate and methods of preparation |
| CA2528191A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-05-26 | Medicure International Inc. | Novel formulation of pyridoxal 5'-phosphate and method of preparation |
| US7375112B2 (en) * | 2005-01-05 | 2008-05-20 | Medicure International Inc. | Compounds and methods for regulating triglyceride levels |
| CA2503087A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-09-30 | Medicure International Inc. | Intravenous formulations of pyridoxal 5'-phosphate and method of preparation |
| WO2006105838A2 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Unilever N.V. | Use of a combination of vitamins b and phytosterols for lowering blood pressure |
| AU2006317440A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
| EP1790331A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-30 | Medicure International Inc. | Use of pyridoxal-5-phosphate for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US20070249562A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-10-25 | Friesen Albert D | Treatment of atrial fibrillation |
| JP6280033B2 (ja) * | 2011-07-12 | 2018-02-14 | ヴァンダービルト ユニバーシティーＶａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | ガンマ−ケトアルデヒド捕捉剤による炎症および高血圧の治療方法 |
| EP2968083B1 (en) * | 2013-03-12 | 2021-09-22 | Primal Therapies, Inc. | Dental composition comprising chelator and base |
| CN108508218A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-09-07 | 复旦大学附属中山医院 | 晚期糖基化终产物cml作为心肌缺血再灌注损伤的早期诊断标志物及其应用 |
Family Cites Families (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3206463A (en) * | 1965-09-14 | Pyridoxine aspartate and its process of preparation | ||
| FR846376A (fr) * | 1938-08-23 | 1939-09-15 | Appareillage de navigation aérienne et de bombardement aérien | |
| NL280553A (es) * | 1962-07-05 | |||
| FR5801M (es) * | 1966-06-27 | 1968-02-19 | ||
| GB1228142A (es) * | 1967-03-31 | 1971-04-15 | ||
| DE1767499A1 (de) * | 1968-05-16 | 1971-09-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung haltbarer Vitaminzubereitungen |
| ES360566A1 (es) * | 1968-11-22 | 1970-10-16 | Made Labor Sa | Un metodo de obtencion de alfa-cetoglutarato de piridoxina y sus derivados. |
| GB1236531A (en) * | 1969-02-12 | 1971-06-23 | Soc D Etudes Prod Chimique | Adenin derivative |
| US3910921A (en) * | 1970-01-08 | 1975-10-07 | Soc D Etudes Prod Chimique | Papaverine monopyridoxal phosphate |
| GB1297080A (es) * | 1970-04-17 | 1972-11-22 | ||
| FR2101010A1 (en) * | 1970-08-06 | 1972-03-31 | Lyocentre | Sparteine mono-and dipyridoxinates and prepn - as tonics for cardiova disorders |
| GB1493993A (en) * | 1975-05-16 | 1977-12-07 | Howard A | Dietary supplement and dietary methods employing said supplement for the treatment of obesity |
| US4053607A (en) * | 1972-04-04 | 1977-10-11 | Beecham Group Limited | Aryloxypyridine for treating hyperglycaemia |
| US4036844A (en) * | 1972-04-04 | 1977-07-19 | Beecham Group Limited | Aryloxypyridines |
| GB1360536A (en) * | 1972-04-25 | 1974-07-17 | Soc D Etudes Prod Chimique | Pyridoxyl-l-aspartic acid salt |
| BE790118A (fr) * | 1972-10-09 | 1973-02-01 | Made Labor Sa | Derives de l'alpha-cetoglutarate de pyridoxal et de pyridoxamine, |
| US4032534A (en) * | 1973-03-22 | 1977-06-28 | Ferlus-Chimie S.A. | Certain 2-(2-thioethyl)thiazolidine-4-carboxylic acids |
| FR2255883A1 (en) * | 1973-12-28 | 1975-07-25 | Centre Etd Ind Pharma | Clofibric acid-vitamin B6 compsns. - with synergistic hypocholesterolaemic and normolipaemic activity |
| FR2276048A1 (fr) * | 1974-06-27 | 1976-01-23 | Synthelabo | Nouveaux esters du cyclohexanol, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| DE2461742C2 (de) * | 1974-12-28 | 1983-01-27 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-Derivate sowie deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB1525885A (en) * | 1976-05-11 | 1978-09-20 | Soc D Etudes Prod Chimique | Vincamine salt of pyridoxal phosphate |
| JPS5417130A (en) * | 1977-07-08 | 1979-02-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Remedy for cardio-vasocular diseases |
| BE863754A (fr) * | 1978-02-08 | 1978-05-29 | Dechamps Pierre | Nouveaux derives de la vincamine utilisables comme regulateurs de la circulation cerebrale |
| FR2428640A1 (fr) * | 1978-06-12 | 1980-01-11 | Parcor | Derives de pyridoxine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US4167562A (en) * | 1978-08-28 | 1979-09-11 | Evers H Ray | Method and composition for treating arteriosclerosis |
| IL62602A (en) * | 1980-05-19 | 1984-06-29 | Labaz Sanofi Nv | Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1141070B (it) * | 1980-09-22 | 1986-10-01 | Luso Farmaco Inst | Impiego dell'alfa-chetoglutarato di piridossina nella profilassi della iperlattacidemia |
| CA1184499A (en) * | 1981-06-29 | 1985-03-26 | David C. Madsen | Nutritional composition for management of hepatic failure |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4528197A (en) * | 1983-01-26 | 1985-07-09 | Kabivitrum Ab | Controlled triglyceride nutrition for hypercatabolic mammals |
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| IN160104B (es) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| US4515771A (en) * | 1983-04-11 | 1985-05-07 | Fine Daniel H | Composition and method for the preventative treatment of dental disease and apparatus for dispensing said composition |
| IT1212792B (it) * | 1983-11-30 | 1989-11-30 | Egidio Aldo Moja | Supplemento dietetico e alimento preconfezionato che lo contiene procedimento di preparazione e metodo di somministrazione |
| US5272165A (en) * | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US5130324A (en) * | 1984-03-19 | 1992-07-14 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US4567179A (en) * | 1984-10-11 | 1986-01-28 | Pfizer, Inc. | Antiinflammatory salts of piroxicam |
| US4837239A (en) * | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| US5053396A (en) * | 1985-08-27 | 1991-10-01 | Blass David H | Therapeutic composition |
| US4735956A (en) * | 1985-09-13 | 1988-04-05 | Merck & Co., Inc. | Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers |
| US4605741A (en) * | 1985-11-13 | 1986-08-12 | Lisapharma Spa | Pharmaceutically active salt derivative of 3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylisonicotinaldehyde phosphate |
| DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| US5210083A (en) * | 1986-07-17 | 1993-05-11 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Pharmaceutical compositions |
| US5563126A (en) * | 1986-11-20 | 1996-10-08 | Metabolite Laboratories | Method for treatment and prevention of deficiencies of vitamins B12, folic acid, and B6 |
| US5254572A (en) * | 1987-11-27 | 1993-10-19 | Vesta Medicines (Pty) Ltd. | Method and composition for supplementing vitamin B6 where the PN-PLP pathway is disturbed |
| US5631271A (en) * | 1986-11-29 | 1997-05-20 | Serfontein; Willem J. | Methods and preparations for the treatment and prophylaxis of metabolic disturbances |
| US4843071A (en) * | 1986-12-05 | 1989-06-27 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy |
| US5288716A (en) * | 1987-02-18 | 1994-02-22 | Ulrich Speck | Use of pyridoxine derivatives in the prevention and treatment of hyperlipidaemia and atherosclerosis |
| DE3705549A1 (de) * | 1987-02-18 | 1988-09-01 | Ulrich Speck | Verwendung von pyridoxin-derivaten bei der prophylaxe und therapie von hyperlipidaemien und atherosklerose |
| SE8701662L (sv) * | 1987-04-22 | 1988-10-23 | Gelder Nico M Van | Saett och medel foer att behandla neurologiska sjukdomar, exempelvis migraen genom paaverkan av nervcellerna |
| US5213813A (en) * | 1987-05-29 | 1993-05-25 | The University Of Vermont | Pyridoxal-5'-phosphate as an in vitro blood platelet stabilizer |
| EP0326034B1 (de) * | 1988-01-28 | 1992-08-26 | Peter Dr. Költringer | Kombinationspräparat zur Behandlung von Nervenzell-und Nervenfasererkrankungen und Verletzungen |
| NO179479C (no) * | 1988-03-11 | 1996-10-16 | Teikoku Seiyaku Kk | Fremgangsmåte for fremstilling av et intravaginalt farmasöytisk preparat |
| FR2641189B1 (fr) * | 1988-06-20 | 1991-05-10 | Timol Mamoojee | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide acetyl salicylique et de la vitamine b6 |
| US5088977A (en) * | 1988-12-21 | 1992-02-18 | Drug Delivery Systems Inc. | Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery |
| US5001115A (en) * | 1989-05-17 | 1991-03-19 | University Of Florida | Prodrugs of biologically active hydroxyaromatic compounds |
| DE4016963A1 (de) * | 1990-05-25 | 1991-11-28 | Steigerwald Arzneimittelwerk | Verwendung von magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutaminat zur verhinderung von erkrankungen, die sich infolge von gefaessschaeden ergeben |
| US5385937A (en) * | 1991-04-10 | 1995-01-31 | Brigham & Women's Hospital | Nitrosation of homocysteine as a method for treating homocysteinemia |
| GB2254556B (en) * | 1991-04-11 | 1995-04-12 | Fisons Plc | Formulations containing linolenic acid |
| CA2103050A1 (en) * | 1991-05-15 | 1992-11-16 | Yung-Chi Cheng | Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof |
| FR2678622B1 (fr) * | 1991-07-03 | 1994-11-18 | Adir | Nouveaux complexes de vanadium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1993013660A1 (en) * | 1992-01-06 | 1993-07-22 | Health Maintenance Programs, Inc. | Pharmaceutically active antioxydant containing composition and the method of its use to prevent and treat restenosis following angioplasty |
| HU217543B (hu) * | 1992-06-12 | 2000-02-28 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Eljárás perifériás neuropátia kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, valamint inzulinszerű növekedési faktor I-et és kemoterápiás szert tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5420112A (en) * | 1992-06-12 | 1995-05-30 | Lewis; Michael E. | Prevention and treatment of peripheral neuropathy |
| US5330743A (en) * | 1992-11-12 | 1994-07-19 | Magnetic Research, Inc. | Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images |
| US5795873A (en) * | 1992-12-29 | 1998-08-18 | Metabolite Laboratories, Inc. | Method for treatment and prevention of deficiencies of vitamins B12, folic acid and B6 |
| IT1263957B (it) * | 1993-02-23 | 1996-09-05 | Impiego terapeutico del pirrolidon carbossilato di piridossina | |
| TW268948B (es) * | 1993-04-02 | 1996-01-21 | Senju Pharma Co | |
| DE4344751A1 (de) * | 1993-12-28 | 1995-06-29 | Carl Heinrich Dr Weischer | Neue Vitamin B6-Derivate und deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel und als Kosmetika |
| US5504090A (en) * | 1994-03-30 | 1996-04-02 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for the prevention and treatment of ischemia-reperfusion organ injury |
| ATE300308T1 (de) * | 1994-12-12 | 2005-08-15 | Omeros Corp | Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und spasmen an einer wunde |
| US5569459A (en) * | 1995-02-15 | 1996-10-29 | Bio-Virus Research Incorporated | Pharmaceutical compositions for the management of premenstrual syndrome and alleviation of menopausal disorders |
| US5733916A (en) * | 1995-03-24 | 1998-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Prevention and treatment of ischemia-reperfusion and endotoxin-related injury using adenosine and purino receptor antagonists |
| US5874443A (en) * | 1995-10-19 | 1999-02-23 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries |
| US5833998A (en) * | 1995-11-06 | 1998-11-10 | The Procter & Gamble Company | Topical compositions for regulating the oily/shiny appearance of skin |
| US5733884A (en) * | 1995-11-07 | 1998-03-31 | Nestec Ltd. | Enteral formulation designed for optimized wound healing |
| US5874420A (en) * | 1995-12-26 | 1999-02-23 | Allegheny University Of The Health Sciences | Process for regulating vagal tone |
| US5847008A (en) * | 1996-02-02 | 1998-12-08 | Merck & Co., Inc. | Method of treating diabetes and related disease states |
| US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| US5834446A (en) * | 1996-06-21 | 1998-11-10 | Queen's University At Kingston | Nerve process growth modulators |
| US5770215A (en) * | 1997-01-06 | 1998-06-23 | Moshyedi; Emil Payman | Multivitamin/vascular occlusion inhibiting composition |
| US5804594A (en) * | 1997-01-22 | 1998-09-08 | Murad; Howard | Pharmaceutical compositions and methods for improving wrinkles and other skin conditions |
| US5888514A (en) * | 1997-05-23 | 1999-03-30 | Weisman; Bernard | Natural composition for treating bone or joint inflammation |
| EP0891719A1 (en) * | 1997-07-14 | 1999-01-20 | N.V. Nutricia | Nutritional composition containing methionine |
| US6051587A (en) * | 1998-04-16 | 2000-04-18 | Medicure, Inc. | Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein |
-
1999
- 1999-03-25 US US09/276,280 patent/US6043259A/en not_active Expired - Fee Related
-
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