JPH02117620A

JPH02117620A - 消化管萎縮改善剤

Info

Publication number: JPH02117620A
Application number: JP63270173A
Authority: JP
Inventors: Jiro Yura; 二郎由良; Hiromitsu Takeyama; 竹山　廣光; Masaaki Taniguchi; 谷口　正哲; Hironori Tamae; 玉江　裕憲
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-10-26
Filing date: 1988-10-26
Publication date: 1990-05-02
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: JPH0645552B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】り糺しりＩ吻■− 本発明は、消化管萎縮改善剤、詳しくは完全静脈栄養（
ＴＰＮ＞下にある患者にあける消化管の萎縮を予防乃至
防止する作用を有する新しい医薬品に関する。

従来の技術一般に末梢静脈は、通常の非高張性輸液によっても静脈
炎或いは血栓を生じやすく、高張性の高カロリー栄養輸
液の投与には耐えることができず、このため、上記高カ
ロリー栄養輸液はＴＰＮ法により投与されるのが普通で
ある。ここでＴＦ’Ｎ法とは、鎖骨上静脈等の中心静脈
にカテーテルを挿入し、該カテーテルを経て、１日約５
００〜２０００カロリー程度のエネルギー源を栄養輸液
として投与、補給する方法である。しかして上記ＴＰＮ
法は、例えば消化管吸収不全時、腹部手術外傷後、意識
障害時等の消化管栄養か不可能な場合や、手術前の′Ｑ
＝烏等の消化管栄養を回避する必要のある場合に施行さ
れており、その施行期間は通常数時間からｖ１週間で交
るが、患者によっては数カ月にも及ぶ場合がある。

しかるに、上記ＴＰＮ法によれば、酸、塩基、糖質等の
大量投与に基づく副作用、例えば高血塘、尿糖増加、酸
塩基平衡障害、高窒素血症等の他に、その原因は尚解明
されてはいないが、消化管萎縮という障害の惹起される
ことが種々報告されている。このＴＰＮｍ行時にあける
消化管の萎縮は、正常な消化管のは能を低下させ、ＴＰ
ＮＩ行後の患者における経口的栄養摂取を困難ならしめ
、忠者の回復期間を著しく遅延させる等の不利があり、
その予防乃至抑制のための改善手段の開発が望まれてい
るが、現在かかる改善手段は知られておらず、そのため
の改善薬等の開発も全くなされていない現状にある。

発明が解決しようとする問題点本発明の目的は、上記ＴＮＰｍ行時に見られる消化管萎
縮を改善（予防及び防止）する新しい医薬品を提供する
ことにおる。

本発明者らは、上記現状に鑑みＴＮＰ施行時に見られる
消化管萎縮及びその改善策につき鋭意研究を重ねた結果
、ヒト表皮細胞増殖因子（ｈｕｍａｎＥｐｉｄｅｒｍａ
ｌ　ＧｒＯＷｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ、以下ｒｈＥＧＦＪと
いう）が、その本来の生物活性として知られている胃酸
分泌抑制作用、胃粘膜再生・修復作用等とは異なって、
しかも之等の作用からは全く予測できない、消化管萎縮
改善作用を発揮するという驚くべき知見を得、ここに上
記目的に合致する本発明を完成するに至った。

囚　点を解決するための手段本発明によれば、ｈＥＧＦを有効成分として含有するこ
とを特徴とする完全静脈栄養下における消化管萎縮改善
剤が提供される。

本発明消化管萎縮改善剤の有効成分として用いるｈＥＧ
Ｆは、最初にグレゴリ−によって人尿から分離されてい
る（Ｈ，Ｇｒｅｇｏｒｙ、　Ｎａｔｕｒｅ、　２５７　
。

３２４　（１９７５））。このちの（天然型）は５３ｇ
１のアミノ酸残基と３個のジスルフィド結合を有するポ
リペプチドであり、現在では遺伝子組換え技術によって
各種の組換え型ｈＥＧＦ、その誘導体等が製造されてい
る（Ｊ、Ｓｍ１ｔｈ　ｅｔ　ａｔ、。

Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、±０
．４４６７（１９８２）：特開昭５８−２１６６９号公
報；Ｈ，Ｓ、Ｕｒｄｅａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、
Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、ＵＳＡ。

８０．７４６１　（１９８３）：特開昭６１８８８８１
＠公報；特開昭６１−１５６９１号公報；特開昭６３−
１２２９８号公報等参照〕。之等ｈＥＧＦは、従来より
その胃酸分泌抑制作用等を利用して、内科￥ＩＩ域にお
いて胃・十二指腸潰瘍治験薬としての利用が試みられた
例はめるが、該ｈＥＧＦが消化管萎縮改善作用を有し、
ＴＮＰ７ｔ！’行時に見られる消化管萎縮の改善剤とし
て有効であることは本発明者らにより初めて見出された
ものであり、従来全く知られていない。

本発明では従来公知の上記ｈＥＧＦのいずれをも用いる
ことができる。即ち、該ｈＥＧＦは天然型は勿論のこと
、遺伝子組換え技術に従い得られる組換え型であっても
よく、またＥＧＦ活性を有する限り、上記各文献に示さ
れる如き遺伝子組換え技術に準じて１ｑられる融合ペプ
チドの型でも、天然型ｈＥＧＦの一部のアミノ酸配列に
付加、欠失、置換等の改変操作を施して得られる誘導体
の型でもよい。この誘導体の具体例としては、例えば天
然型ｈＥＧＦ　（５３アミノ酸からなる）の２１番目の
アミノ酸（メチオニン〉をロイシン又はバリンに置換す
るか、５３番目のアミノ酸（アルギニン）をグルタミン
に置換するか、之等を組合せたものを例示することがで
きる。之等は通常入手される精製された形態で本発明に
利用することもでき、２等精製品を更に公知の手段に従
って精製して利用することもでき、また独自に公知の各
種手段に従って製造、精製して本発明に利用することも
できる。

また、本発明に利用されるｈＥＧＦは、これに常法に従
い適当な無機又は有機の酸性化合物を付加反応させるこ
とにより、容易に医薬的に許容される酸付加塩とするこ
とができ、また、これに適当なアルカリ金属化合物やア
ミン類等の塩基性化合物を付加反応させることによって
容易に塩基性付加塩とすることができ、之等の付加塩は
、遊離形態のｈＥＧＦと同様の薬理活性を有しており、
本発明改善剤に利用することができる。

本発明の消化管萎縮改善剤は、上記ｈＥＧＦ又はその塩
を有効成分とし、これを適当な希釈剤や他の添加剤と共
に利用して適当な製剤形態に調製され、該形態に応じた
適当な投与経路にて投与される。上記製剤形態としては
、例えば粉末剤、注射剤等を例示でき、投与経路として
は一般に静脈内投与を採用できる。粉末製剤に調製され
た本発明消化管萎縮改善剤は、これを生理食塩液や高力
口り一栄養輸液等に用時に溶解して静脈内投与すること
ができる。また注射剤に調製された本発明消化管萎縮改
善剤は、これを単独で直接静脈内投与してもよく、また
高カロリー栄養輸液に混注して静脈内投与することもで
きる。

尚、本発明の消化管萎縮改善剤は、その有効成分を予め
通常の輸液成分でおるアミノ酸、糖質、電解質等と任意
に混合溶解して一剤（注射剤）に調製して、使用するこ
ともできる。

上記各種形態への調製は、この分野で慣用される通常の
各種方法によることかでき、その際用いられる希釈剤や
添加剤等もそれら形態への調製に慣用される各種のもの
でよい。上記用時溶解粉末剤は、精製されたｈＥＧＦの
有効量を、例えば蒸留水、生理食塩液、ブドウ糖水溶液
等の希釈剤に溶解し、必要に応じて、カルボキシメチル
セルロース（ＣＭＣ）　、アルギン酸ナトリウム等の賦
形剤、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フ
ェノール等の保存剤、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム
、塩酸プロ力イン等の無痛化剤、更に塩酸、酢酸、クエ
ン酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤等を加え、常法
に従い凍結乾燥することにより調製できる。

また、注射剤は、ｈＥＧＦの有効量を例えば蒸留水、生
理食塩液、リンゲル液等の希釈剤に溶解し、必要に応じ
て、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マンニト
ール等の溶解補助剤、クエン酸ナトリウム、グリセリン
等の緩衝剤、ブドウ：塘、転化糖等の等張化剤、ヒト血
清アルブミン、ポリエチレングリコール等の安定剤、更
に上記保存剤、上記無痛化剤、上記ｐＨ調節剤等の添加
剤を加え、これを通常の加熱滅菌、無菌濾過等により無
菌化して調製できる。

かくして得られる本発明消化管萎縮改善剤の投与量は、
用時溶解粉末剤及び注射剤のいずれの場合でも、一般に
は有効成分量を一日成人一人当たり約１μｑ〜１０ｍ（
１、好ましくは約１０μｑ〜５ｍｇの範囲で投与するの
がよく、これを投与すべき患者の病理状態、栄養状態、
年齢、体重、本発明改善剤との併用薬剤等に応じて適宜
増減させることができる。

本発明の消化管萎縮改善剤は、通常ＴＰＮｆＭ行時又は
その前後に、これを必要とする患者に上記各種の製剤形
態で各種の投与経路によりその所定量を投与することが
できるが、特にＴＰＮ施行時に、高カロリー栄養輸液に
予め所定量を混注して投与されるか又は該高カロリー輸
液の投与と同時にその有効量を単独で末梢静脈から投与
されるのが適当である。

発明の効果本発明の消化管萎縮改善剤は、ＴＰＮＩＭ行下にある患
者にあ（ブる消化管の萎縮を兄事に予防乃至防止する作
用を有してあり、その利用によればＴＮＰＮ付施行下い
ても正常な消化管の機能を維持させることができ、ＴＰ
Ｎ施行後の患者にあ（プる経口的栄養摂取を容易ならし
め、患者の回復期間を著しく短縮できる。

実　　施　　例以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明消化管
萎縮改善剤有効成分につき行なった薬理試験例を挙げる
。

薬理試験例　１ ■　対象と方法体重１７５０前後のＳ−Ｄ系雄性ラットを実験動物とし
て、以下の３群を作成した。

〈第１群（ＴＰＮ群）〉１０１００Ｏ当たりグルコース１７８ｑ、アミノ酸窒素
９．０７５Ｑ及びビタミンを含むＴＰＮ溶液〔ハイカリ
ツク３号：５００１１１Ｑ、プロチアミン１２：５００
ｍＧ、ソービタ１．２．３：各１／２ＡＤ）を、１群６
匹からなるこの群のラットに、６０ｍＧ／ラット／日で
、２４時間持続注入し、１週間投与した。

尚、注入方法は、ネンブタール麻酔下に在外頚静脈にカ
テーテルを挿入し、他端を皮下トンネルを通し背部に出
し、皮膚と絹糸で固定した。そして、保護コイル及びコ
イル状チューブを介して、回り継手（回転環）に接続し
た。ポンプは、微量注入用シリンジポンプＭＥ−３ＴＣ
−５２１型（チル七社製）を使用した。

〈第■群（本発明群）〉第１群に用いたのと同一のＴＰＮ溶液６０ｍ２当たりに
、ｈＥＧＦ　（天然型：アース社製）を２０μｑ溶解し
、１群７匹からなるこの群の各ラットに、６０ｍＱ／ラ
ット／日で、２４時間持続注入し、１週間投与した。

〈第ｍ群（対照群）〉１群６匹からなるこの群のラットには、標準飼料（日本
タレア社製ラット飼料ＣＥ−２＞を１週間自由に経口摂
取させた。

実験開始前及び終了時（１週間後）の各群ラットの体重
を測定すると共に、実験期間（１週間）経過後に各群ラ
ットを層殺し、各臓器を摘出し、−８０’Ｃに凍結保存
した後、各臓器重量を測定した。

■結果１、体重及び消化管重量各群ラットにおける実験開始前体重（ｇ）、終了時体重
くｇ）、胃重徂（対体重％）、小腸重量（対体重％）及
び大腸重量（対体重％）を、各群ラットにつきＭｅａｎ
±ＳＤにて下記第１表に示す。

第　　　１　　　表表中本は第ｍ群及び第■群のいずれに対しても有意差を
認めた（ｐ＜０．０１）。また本科は第ｍ群との間に有
意差を五２めた（ｐ＜０．０５＞。

上記第１表より、第■群（本発明群）の胃、小腸及び大
腸重量は、正常経口摂取ラット（第ｍ群）とまったく差
を認められなかったことが判る。

以上のことから、本発明の消化管萎縮改善剤の利用（■
群）によれば、ＴＰＮ実施による胃、小腸及び大腸の各
重量低下（１群）が有意に抑制できることが明らかであ
る。

即ち、１群に示すＴＰＮラットでは、胃、小腸及び大腸
のいずれにも箸明な萎縮が認められるが、本発明消化管
萎縮改善剤の利用によれば、■群として示した通り、２
等萎縮を軽度のものに抑制できることが明らかである。

之等のことから、本発明消化管萎縮改善剤は、ＴＰＮ施
行に伴われる消化管萎縮を有効に防止乃至抑制できるこ
とが判る。

（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ヒト表皮細胞増殖因子を有効成分として含有する
ことを特徴とする完全静脈栄養下における消化管萎縮改
善剤。