JPH0645552B2 - 消化管萎縮改善剤 - Google Patents
消化管萎縮改善剤Info
- Publication number
- JPH0645552B2 JPH0645552B2 JP63270173A JP27017388A JPH0645552B2 JP H0645552 B2 JPH0645552 B2 JP H0645552B2 JP 63270173 A JP63270173 A JP 63270173A JP 27017388 A JP27017388 A JP 27017388A JP H0645552 B2 JPH0645552 B2 JP H0645552B2
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- JP
- Japan
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- atrophy
- gastrointestinal
- present
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、消化管萎縮改善剤、詳しくは完全静脈栄養
（ＴＰＮ）下にある患者における消化管の萎縮を予防乃
至防止する作用を有する新しい医薬品に関する。
（ＴＰＮ）下にある患者における消化管の萎縮を予防乃
至防止する作用を有する新しい医薬品に関する。
従来の技術 一般に末梢静脈は、通常の非高張性輸液によっても静脈
炎或いは血栓を生じやすく、高張性の高カロリー栄養輸
液の投与には耐えることができず、このため、上記高カ
ロリー栄養輸液はＴＰＮ法により投与されるのが普通で
ある。ここでＴＰＮ法とは、鎖骨下静脈等の中心静脈に
カテーテルを挿入し、該カテーテルを経て、１日約５０
０〜２０００カロリー程度のエネルギー源を栄養輸液と
して投与、補給する方法である。しかして上記ＴＰＮ法
は、例えば消化管吸収不全時、腹部手術外傷後、意識障
害時等の消化管栄養が不可能な場合や、手術前の準備等
の消化管栄養を回避する必要のある場合に施行されてお
り、その施行期間は通常数時間から数週間であるが、患
者によっては数カ月にも及ぶ場合がある。
炎或いは血栓を生じやすく、高張性の高カロリー栄養輸
液の投与には耐えることができず、このため、上記高カ
ロリー栄養輸液はＴＰＮ法により投与されるのが普通で
ある。ここでＴＰＮ法とは、鎖骨下静脈等の中心静脈に
カテーテルを挿入し、該カテーテルを経て、１日約５０
０〜２０００カロリー程度のエネルギー源を栄養輸液と
して投与、補給する方法である。しかして上記ＴＰＮ法
は、例えば消化管吸収不全時、腹部手術外傷後、意識障
害時等の消化管栄養が不可能な場合や、手術前の準備等
の消化管栄養を回避する必要のある場合に施行されてお
り、その施行期間は通常数時間から数週間であるが、患
者によっては数カ月にも及ぶ場合がある。
しかるに、上記ＴＰＮ法によれば、酸、塩基、糖質等の
大量投与に基づく副作用、例えば高血糖、尿糖増加、酸
塩基平衡障害、高窒素血症等の他に、その原因は尚解明
されてはいないが、消化管萎縮という障害の惹起される
ことが種々報告されている。このＴＰＮ施行時における
消化管の萎縮は、正常な消化管の機能を低下させ、ＴＰ
Ｎ施行後の患者における経口的栄養摂取を困難ならし
め、患者の回復期間を著しく遅延させる等の不利があ
り、その予防乃至抑制のための改善手段の開発が望まれ
ているが、現在かかる改善手段は知られておらず、その
ための改善薬等の開発も全くなされていない現状にあ
る。
大量投与に基づく副作用、例えば高血糖、尿糖増加、酸
塩基平衡障害、高窒素血症等の他に、その原因は尚解明
されてはいないが、消化管萎縮という障害の惹起される
ことが種々報告されている。このＴＰＮ施行時における
消化管の萎縮は、正常な消化管の機能を低下させ、ＴＰ
Ｎ施行後の患者における経口的栄養摂取を困難ならし
め、患者の回復期間を著しく遅延させる等の不利があ
り、その予防乃至抑制のための改善手段の開発が望まれ
ているが、現在かかる改善手段は知られておらず、その
ための改善薬等の開発も全くなされていない現状にあ
る。
発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、上記ＴＮＰ施行時に見られる消化管萎
縮を改善（予防及び防止）する新しい医薬品を提供する
ことにある。
縮を改善（予防及び防止）する新しい医薬品を提供する
ことにある。
本発明者らは、上記現状に鑑みＴＮＰ施行時に見られる
消化管萎縮及びその改善策につき鋭意研究を重ねた結
果、ヒト表皮細胞増殖因子（human Epidermal Growth F
actor，以下「ｈＥＧＦ」という）が、その本来の生物
活性として知られている胃酸分泌抑制作用、胃粘膜再生
・修復作用等とは異なって、しかも之等の作用からは全
く予測できない、消化管萎縮改善作用を発揮するという
驚くべき知見を得、ここに上記目的に合致する本発明を
完成するに至った。
消化管萎縮及びその改善策につき鋭意研究を重ねた結
果、ヒト表皮細胞増殖因子（human Epidermal Growth F
actor，以下「ｈＥＧＦ」という）が、その本来の生物
活性として知られている胃酸分泌抑制作用、胃粘膜再生
・修復作用等とは異なって、しかも之等の作用からは全
く予測できない、消化管萎縮改善作用を発揮するという
驚くべき知見を得、ここに上記目的に合致する本発明を
完成するに至った。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、ｈＥＧＦを有効成分として含有するこ
とを特徴とする完全静脈栄養下における消化管萎縮改善
剤が提供される。
とを特徴とする完全静脈栄養下における消化管萎縮改善
剤が提供される。
本発明消化管萎縮改善剤の有効成分として用いるｈＥＧ
Ｆは、最初にグレゴリーによって人尿から分離されてい
る〔H.Gregory,Nature,２５７，３２４（１９７
５）〕。このもの（天然型）は５３個のアミノ酸残基と
３個のジスルフィド結合を有するポリペプチドであり、
現在では遺伝子組換え技術によって各種の組換え型ｈＥ
ＧＦ、その誘導体等が製造されている〔J,Smith et a
l., Nucleic Acids Research,１０，４４６７ （１９８２）；特開昭５８−２１６６９号公報；M.S.Ur
dea et al., Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,８０，７４６１
（１９８３）；特開昭６１−８８８８１号公報；特開昭
６１−１５６９１号公報；特開昭６３−１２２９８号公
報等参照〕。之等ｈＥＧＦは、従来よりその胃酸分泌抑
制作用等を利用して、内科領域において胃・十二指腸潰
瘍治験薬としての利用が試みられた例はあるが、該ｈＥ
ＧＦが消化管萎縮改善作用を有し、ＴＮＰ施行時に見ら
れる消化管萎縮の改善剤として有効であることは本発明
者らにより初めて見出されたものであり、従来全く知ら
れていない。
Ｆは、最初にグレゴリーによって人尿から分離されてい
る〔H.Gregory,Nature,２５７，３２４（１９７
５）〕。このもの（天然型）は５３個のアミノ酸残基と
３個のジスルフィド結合を有するポリペプチドであり、
現在では遺伝子組換え技術によって各種の組換え型ｈＥ
ＧＦ、その誘導体等が製造されている〔J,Smith et a
l., Nucleic Acids Research,１０，４４６７ （１９８２）；特開昭５８−２１６６９号公報；M.S.Ur
dea et al., Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,８０，７４６１
（１９８３）；特開昭６１−８８８８１号公報；特開昭
６１−１５６９１号公報；特開昭６３−１２２９８号公
報等参照〕。之等ｈＥＧＦは、従来よりその胃酸分泌抑
制作用等を利用して、内科領域において胃・十二指腸潰
瘍治験薬としての利用が試みられた例はあるが、該ｈＥ
ＧＦが消化管萎縮改善作用を有し、ＴＮＰ施行時に見ら
れる消化管萎縮の改善剤として有効であることは本発明
者らにより初めて見出されたものであり、従来全く知ら
れていない。
本発明では従来公知の上記ｈＥＧＦのいずれをも用いる
ことができる。即ち、該ｈＥＧＦは天然型は勿論のこ
と、遺伝子組換え技術に従い得られる組換え型であって
もよく、またＥＧＦ活性を有する限り、上記各文献に示
される如き遺伝子組換え技術に準じて得られる融合ペプ
チドの型でも、天然型ｈＥＧＦの一部のアミノ酸配列に
付加、欠失、置換等の改変操作を施して得られる誘導体
の型でもよい。この誘導体の具体例としては、例えば天
然型ｈＥＧＦ（５３アミノ酸からなる）の２１番目のア
ミノ酸（メチオニン）をロイシン又はバリンに置換する
か、５３番目のアミノ酸（アルギニン）をグルタミンに
置換するか、之等を組合せたものを例示することができ
る。之等は通常入手される精製された形態で本発明に利
用することもでき、之等精製品を更に公知の手段に従っ
て精製して利用することもでき、また独自に公知の各種
手段に従って製造、精製して本発明に利用することもで
きる。
ことができる。即ち、該ｈＥＧＦは天然型は勿論のこ
と、遺伝子組換え技術に従い得られる組換え型であって
もよく、またＥＧＦ活性を有する限り、上記各文献に示
される如き遺伝子組換え技術に準じて得られる融合ペプ
チドの型でも、天然型ｈＥＧＦの一部のアミノ酸配列に
付加、欠失、置換等の改変操作を施して得られる誘導体
の型でもよい。この誘導体の具体例としては、例えば天
然型ｈＥＧＦ（５３アミノ酸からなる）の２１番目のア
ミノ酸（メチオニン）をロイシン又はバリンに置換する
か、５３番目のアミノ酸（アルギニン）をグルタミンに
置換するか、之等を組合せたものを例示することができ
る。之等は通常入手される精製された形態で本発明に利
用することもでき、之等精製品を更に公知の手段に従っ
て精製して利用することもでき、また独自に公知の各種
手段に従って製造、精製して本発明に利用することもで
きる。
また、本発明に利用されるｈＥＧＦは、これに常法に従
い適当な無機又は有機の酸性化合物を付加反応させるこ
とにより、容易に医薬的に許容される酸付加塩とするこ
とができ、また、これに適当なアルカリ金属化合物やア
ミン類等の塩基性化合物を付加反応させることによって
容易に塩基性付加塩とすることができ、之等の付加塩
は、遊離形態のｈＥＧＦと同様の薬理活性を有してお
り、本発明改善剤に利用することができる。
い適当な無機又は有機の酸性化合物を付加反応させるこ
とにより、容易に医薬的に許容される酸付加塩とするこ
とができ、また、これに適当なアルカリ金属化合物やア
ミン類等の塩基性化合物を付加反応させることによって
容易に塩基性付加塩とすることができ、之等の付加塩
は、遊離形態のｈＥＧＦと同様の薬理活性を有してお
り、本発明改善剤に利用することができる。
本発明の消化管萎縮改善剤は、上記ｈＥＧＦ又はその塩
を有効成分とし、これを適当な希釈剤や他の添加剤と共
に利用して適当な製剤形態に調製され、該形態に応じた
適当な投与経路にて投与される。上記製剤形態として
は、例えば粉末剤、注射剤等を例示でき、投与経路とし
ては一般に静脈内投与を採用できる。粉末製剤に調製さ
れた本発明消化管萎縮改善剤は、これを生理食塩液や高
カロリー栄養輸液等に用時に溶解して静脈内投与するこ
とができる。また注射剤に調製された本発明消化管萎縮
改善剤は、これを単独で直接静脈内投与してもよく、ま
た高カロリー栄養輸液に混注して静脈内投与することも
できる。
を有効成分とし、これを適当な希釈剤や他の添加剤と共
に利用して適当な製剤形態に調製され、該形態に応じた
適当な投与経路にて投与される。上記製剤形態として
は、例えば粉末剤、注射剤等を例示でき、投与経路とし
ては一般に静脈内投与を採用できる。粉末製剤に調製さ
れた本発明消化管萎縮改善剤は、これを生理食塩液や高
カロリー栄養輸液等に用時に溶解して静脈内投与するこ
とができる。また注射剤に調製された本発明消化管萎縮
改善剤は、これを単独で直接静脈内投与してもよく、ま
た高カロリー栄養輸液に混注して静脈内投与することも
できる。
尚、本発明の消化管萎縮改善剤は、その有効成分を予め
通常の輸液成分であるアミノ酸、糖質、電解質等と任意
に混合溶解して一剤（注射剤）に調製して、使用するこ
ともできる。
通常の輸液成分であるアミノ酸、糖質、電解質等と任意
に混合溶解して一剤（注射剤）に調製して、使用するこ
ともできる。
上記各種形態への調製は、この分野で慣用される通常の
各種方法によることかでき、その際用いられる希釈剤や
添加剤等もそれら形態への調製に慣用される各種のもの
でよい。上記用時溶解粉末剤は、精製されたｈＥＧＦの
有効量を、例えば蒸留水、生理食塩液、ブドウ糖水溶液
等の希釈剤に溶解し、必要に応じて、カルボキシメチル
セルロース（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム等の賦形
剤、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェ
ノール等の保存剤、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、
塩酸プロカイン等の無痛化剤、更に塩酸、酢酸、クエン
酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤等を加え、常法に
従い凍結乾燥することにより調製できる。
各種方法によることかでき、その際用いられる希釈剤や
添加剤等もそれら形態への調製に慣用される各種のもの
でよい。上記用時溶解粉末剤は、精製されたｈＥＧＦの
有効量を、例えば蒸留水、生理食塩液、ブドウ糖水溶液
等の希釈剤に溶解し、必要に応じて、カルボキシメチル
セルロース（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム等の賦形
剤、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェ
ノール等の保存剤、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、
塩酸プロカイン等の無痛化剤、更に塩酸、酢酸、クエン
酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤等を加え、常法に
従い凍結乾燥することにより調製できる。
また、注射剤は、ｈＥＧＦの有効量を例えば蒸留水、生
理食塩液、リンゲル液等の希釈剤に溶解し、必要に応じ
て、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マンニト
ール等の溶解補助剤、クエン酸ナトリウム、グリセリン
等の緩衝剤、ブドウ糖、転化糖等の等張化剤、ヒト血清
アルブミン、ポリエチレングリコール等の安定剤、更に
上記保存剤、上記無痛化剤、上記ｐＨ調節剤等の添加剤
を加え、これを通常の加熱滅菌、無菌過等により無菌
化して調製できる。
理食塩液、リンゲル液等の希釈剤に溶解し、必要に応じ
て、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マンニト
ール等の溶解補助剤、クエン酸ナトリウム、グリセリン
等の緩衝剤、ブドウ糖、転化糖等の等張化剤、ヒト血清
アルブミン、ポリエチレングリコール等の安定剤、更に
上記保存剤、上記無痛化剤、上記ｐＨ調節剤等の添加剤
を加え、これを通常の加熱滅菌、無菌過等により無菌
化して調製できる。
かくして得られる本発明消化管萎縮改善剤の投与量は、
用時溶解粉末剤及び注射剤のいずれの場合でも、一般に
は有効成分量を一日成人一人当たり約１μｇ〜１０mg、
好ましくは約１０μｇ〜５mgの範囲で投与するのがよ
く、これを投与すべき患者の病理状態、栄養状態、年
齢、体重、本発明改善剤との併用薬剤等に応じて適宜増
減させることができる。
用時溶解粉末剤及び注射剤のいずれの場合でも、一般に
は有効成分量を一日成人一人当たり約１μｇ〜１０mg、
好ましくは約１０μｇ〜５mgの範囲で投与するのがよ
く、これを投与すべき患者の病理状態、栄養状態、年
齢、体重、本発明改善剤との併用薬剤等に応じて適宜増
減させることができる。
本発明の消化管萎縮改善剤は、通常ＴＰＮ施行時又はそ
の前後に、これを必要とする患者に上記各種の製剤形態
で各種の投与経路によりその所定量を投与することがで
きるが、特にＴＰＮ施行時に、高カロリー栄養輸液に予
め所定量を混注して投与されるか又は該高カロリー輸液
の投与と同時にその有効量を単独で末梢静脈から投与さ
れるのが適当である。
の前後に、これを必要とする患者に上記各種の製剤形態
で各種の投与経路によりその所定量を投与することがで
きるが、特にＴＰＮ施行時に、高カロリー栄養輸液に予
め所定量を混注して投与されるか又は該高カロリー輸液
の投与と同時にその有効量を単独で末梢静脈から投与さ
れるのが適当である。
発明の効果 本発明の消化管萎縮改善剤は、ＴＰＮ施行下にある患者
における消化管の萎縮を見事に予防乃至防止する作用を
有しており、その利用によればＴＮＰ施行下においても
正常な消化管の機能を維持させることができ、ＴＰＮ施
行後の患者における経口的栄養摂取を容易ならしめ、患
者の回復期間を著しく短縮できる。
における消化管の萎縮を見事に予防乃至防止する作用を
有しており、その利用によればＴＮＰ施行下においても
正常な消化管の機能を維持させることができ、ＴＰＮ施
行後の患者における経口的栄養摂取を容易ならしめ、患
者の回復期間を著しく短縮できる。
実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明消化管
萎縮改善剤有効成分につき行なった薬理試験例を挙げ
る。
萎縮改善剤有効成分につき行なった薬理試験例を挙げ
る。
薬理試験例 １ 対象と方法 体重１７５ｇ前後のＳ−Ｄ系雄性ラットを実験動物とし
て、以下の３群を作成した。
て、以下の３群を作成した。
＜第Ｉ群（ＴＰＮ群）＞ １０００ml当たりグルコース１７８ｇ、アミノ酸窒素
９．０７５ｇ及びビタミンを含むＴＰＮ溶液〔ハイカリ
ック３号：５００ml、プロテアミン１２：５００ml、ソ
ービタ１、２、３：各１／２Ａｐ〕を、１群６匹からな
るこの群のラットに、６０ml／ラット／日で、２４時間
持続注入し、１週間投与した。
９．０７５ｇ及びビタミンを含むＴＰＮ溶液〔ハイカリ
ック３号：５００ml、プロテアミン１２：５００ml、ソ
ービタ１、２、３：各１／２Ａｐ〕を、１群６匹からな
るこの群のラットに、６０ml／ラット／日で、２４時間
持続注入し、１週間投与した。
尚、注入方法は、ネンブタール麻酔下に右外頚静脈にカ
テーテルを挿入し、他端を皮下トンネルを通し背部に出
し、皮膚と絹糸で固定した。そして、保護コイル及びコ
イル状チューブを介して、回り継手（回転鐶）に接続し
た。ポンプは、微量注入用シリンジポンプＭＥ−ＳＴＣ
−５２１型（テルモ社製）を使用した。
テーテルを挿入し、他端を皮下トンネルを通し背部に出
し、皮膚と絹糸で固定した。そして、保護コイル及びコ
イル状チューブを介して、回り継手（回転鐶）に接続し
た。ポンプは、微量注入用シリンジポンプＭＥ−ＳＴＣ
−５２１型（テルモ社製）を使用した。
＜第II群（本発明群）＞ 第Ｉ群に用いたのと同一のＴＰＮ溶液６０ml当たりに、
ｈＥＧＦ（天然型：アース社製）を２０μｇ溶解し、１
群７匹からなるこの群の各ラットに、６０ml／ラット／
日で、２４時間持続注入し、１週間投与した。
ｈＥＧＦ（天然型：アース社製）を２０μｇ溶解し、１
群７匹からなるこの群の各ラットに、６０ml／ラット／
日で、２４時間持続注入し、１週間投与した。
＜第III群（対照群）＞ １群６匹からなるこの群のラットには、標準飼料（日本
クレア社製ラット飼料ＣＥ−２）を１週間自由に経口摂
取させた。
クレア社製ラット飼料ＣＥ−２）を１週間自由に経口摂
取させた。
実験開始前及び終了時（１週間後）の各群ラットの体重
を測定すると共に、実験期間（１週間）経過後に各群ラ
ットを屠殺し、各臓器を摘出し、−８０℃に凍結保存し
た後、各臓器重量を測定した。
を測定すると共に、実験期間（１週間）経過後に各群ラ
ットを屠殺し、各臓器を摘出し、−８０℃に凍結保存し
た後、各臓器重量を測定した。
結 果 １．体重及び消化管重量 各群ラットにおける実験開始前体重（ｇ）、終了時体重
（ｇ）、胃重量（対体重％）、小腸重量（対体重％）及
び大腸重量（対体重％）を、各群ラットにつきMean±SD
にて下記第１表に示す。
（ｇ）、胃重量（対体重％）、小腸重量（対体重％）及
び大腸重量（対体重％）を、各群ラットにつきMean±SD
にて下記第１表に示す。
上記第１表より、第II群（本発明群）の胃、小腸及び大
腸重量は、正常経口摂取ラット（第III群）とまったく
差を認められなかったことが判る。
腸重量は、正常経口摂取ラット（第III群）とまったく
差を認められなかったことが判る。
以上のことから、本発明の消化管萎縮改善剤の利用（II
群）によれば、ＴＰＮ実施による胃、小腸及び大腸の各
重量低下（Ｉ群）が有意に抑制できることが明らかであ
る。
群）によれば、ＴＰＮ実施による胃、小腸及び大腸の各
重量低下（Ｉ群）が有意に抑制できることが明らかであ
る。
即ち、Ｉ群に示すＴＰＮラットでは、胃、小腸及び大腸
のいずれにも著明な萎縮が認められるが、本発明消化管
萎縮改善剤の利用によれば、II群として示した通り、之
等萎縮を軽度のものに抑制できることが明らかである。
のいずれにも著明な萎縮が認められるが、本発明消化管
萎縮改善剤の利用によれば、II群として示した通り、之
等萎縮を軽度のものに抑制できることが明らかである。
之等のことから、本発明消化管萎縮改善剤は、ＴＰＮ施
行に伴われる消化管萎縮を有効に防止乃至抑制できるこ
とが判る。
行に伴われる消化管萎縮を有効に防止乃至抑制できるこ
とが判る。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−191227（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】ヒト表皮細胞増殖因子を有効成分として含
有することを特徴とする完全静脈栄養下における消化管
萎縮改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63270173A JPH0645552B2 (ja) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | 消化管萎縮改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63270173A JPH0645552B2 (ja) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | 消化管萎縮改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117620A JPH02117620A (ja) | 1990-05-02 |
| JPH0645552B2 true JPH0645552B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=17482547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63270173A Expired - Lifetime JPH0645552B2 (ja) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | 消化管萎縮改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0645552B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02191227A (ja) * | 1988-10-26 | 1990-07-27 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 高カロリー輸液基本液 |
| JPH02221231A (ja) * | 1989-02-23 | 1990-09-04 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 高カロリー輸液基本液 |
| JPH0648955A (ja) * | 1992-07-29 | 1994-02-22 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 消化管細胞賦活化剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02191227A (ja) * | 1988-10-26 | 1990-07-27 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 高カロリー輸液基本液 |
-
1988
- 1988-10-26 JP JP63270173A patent/JPH0645552B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02117620A (ja) | 1990-05-02 |
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