JPS61500967A - 組織薄膜の透過率を改善した薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 組織薄膜の透過率ン改善した薬物 本発明は足載薄膜Ｉ―は目的器官の間約を通る有効物質の改善さｎた透過ン可能 にする菓吻に−する。

投薬の顔の公知問題は本来の有効物質がしはしは細胞膜を僅かしか透通し得ない ので、果物の可屈な作用が笑顔には達成されず、ｌたは有効物質を望’Ｅ　Ｌ　 ＜　７４：い副作用がとくに目的器官以外の他の器官で強くなる程良に過大用量 にしｔけれはならないことにある。

この点でいわゆる血液脳関門を工とくに間組である。

正常な血ｇＬ脳関門は多くの化合物の血液−脳移行を阻止する高選択性透過開門 である。このとくＶＣ明らかｔ関門は特殊な組＆特徴を有する毛細血管にその解 剖学的根拠を有する。血漿中の遊駈＃液（丁なわちタン白質に結合し℃いない） の形で有効′＠負かｍ販−関Ｆｔｖ通過する能力は有効物質が血漿から分離し、 内皮＆ｉ！胞の細胞膜のリビドヘ侵入する舵力鴎よってほぼ固定される。ここに 特殊な截構がない場合リビド浴屏夏は、有効物質の分子量が約５００よつ犬きく ない限り、有効物質の血液脳障壁の通過を制限する主要な７アクタである。これ より大きい分子量の有効物質ホリビド溶解度か良好な場合にも血液脳関門を通Ａ することができない。

それゆえ関門への侵入を容易にする高いリピド溶解夏を有する基乞付茄すること によつ℃果物を化学的に改善することが丁でに提案された。この基の選択が適当 な場合、この基は物質代謝によつ℃再び分離し、有効物質はその活江形で遊離す る。

この概念の火照は本来の１”幻ｗ質の場合により案元困難な変性が必要であり、 殖留有効物質の効果の分子内変化に対する感受性が既知の場合、効果の低下また は新たな不ｒｙＩ望の副作用を恐れなけれはならないことにある。

血液脳関門の場合と同様の困難が悔の器官たとえは肝臓、皮膚等の場合にもある 。

それゆえ不発明の目的はこの問題を簡単に、本来り有効物質の変化なしに解次す ることである。

本発明によりこの目的は一般式、 〔ここｉｃ　Ｒ４ＭよびＲ２基の１つはそ几ぞれ炭素原子３〜７＠を有するアル キル基、アルケニル基、アルキニル基またはアルコイル（ムｌ：ｔｏ７１　）基 を表わし、他の基は水素原子を表わ丁。〕の化合物と組＠七た有効物質ならびに 常用の薬用ｆＡｊＢ剤および増量剤からなることをｔ＃黴とする薬物によつ”Ｃ 達成される。

一般式の化合物は１位またを工２位で前記短鎖の基によつ℃置換されたグリセリ ン誘導体である。置換基は直鎖または分枝−であつ、場合により環式であり、２ つまでの２重ｌたは３ｘ結会を宮み５る。不発明による化曾物の代表ｎ例暫工１ −ｎ−プロピルグリセリン、１−イソグチルグリセリン、１−ｎ−グチルグリセ リン、１−イソグチルグリセリン、１−第３−グチルグリセリン、１−ｎ−ペン チルグリセリン、１−ｎ−ヘキシルグリセリン、１−ｎ−シクロへ千シルグリセ リンおよび１−ｎ−ヘプチルグリセリンおよびこれらの異性不１−メチルグチル グリセリン、１−アリルグリセリン、１−ブチングリセリン、相当する２−グリ セリン化合物ならびにグリセリンの１位筐たは２位におけるプロピオン酸−１之 り散−、バレリアン酸−、エナント酸−、アクリル酸−、クロトン酸−、アング リカ酸−筐たはチグリン酸−、ヘキセン酸−、ヘプテン酸−およびテトロール酸 エステルである。

Ｒ＝Ｈである一般式の化合物はに規であり、それ自体本発明の対象を形底する。

本発明による薬物の場合、有効物質およびＣ１−互たはＣ２−グリセリン誘導体 である一般式の化合物をいっしょに、かつ同時に、薬物を目的器官にＩ駄できる だけ短い通路で供給する血管へ注射によって適用することが重要である。薬物の 目的器官が脳である動台、適用にはたと几ば頚動脈が適当である。旭の器１の場 合も同様である。たとえば大腿への投与には大腿動脈が適当である。

意外にも本発明による薬物は逼用後叔秒内に目的器官内の有効物質濃度の著しく 強い上昇の結果を生ずることが明らかになった。本発明による粟＠千に宮まれる 添加物、一般式のグリセリン誘導体は組織関門たとえば血液脳関門を短時間開さ 、この時間内に薬物の本来の有効物質の目的器官への進入を可能にするものと推 定される。この効果の持続時間は短く、グリセリン誘導体の濃度に応じ″′Ｃ最 高約１分と推定されろ。その後はもはや目的器官内の有効物質濃度の上昇はほと んど認められない。しかしこの短い時ｒｔ；ｒ円に不発明によれば膜ＷＬ壁の向 ５ｆｉｌｌの本来の有効物質の量を数倍上昇することができる。

本発明による薬物の有効性をオルプントルア（０１ｄｅｎｄｏｒｆ　）の方法に より試験した（グレイン−レス、２４　、　３７２−３７６　（１９７０）　、 　Ｂｒａｉｎ−Ｒａｇ、几この方εによｎば使用有効物質を工叔射能標記を有す る形で投与し、次に所定時間後に目的器官へ移行した放射能を創建する。本発明 の薬物の場合投薬は頚動脈へ行われた。１５秒後実数動物をＷｒ頭し、脳乞取出 し、その中に結合した放射能を画定した。下記の表１にはこの方法によつ℃得た 結果か示され、丁なわち９極の抗腫瘍剤を含む１１種の化合物に河し一般式の化 合物を添加しない場合、グリセリン−１−プロビルエーテルおよびグリセリン− １−ペンチルエーテルｆ：　ｍ　ＩＩＪ　した投与の場合につい℃示す。叔１は 血液脳関門を通過した有３１２７物質の＊ｆｔ示す。比＆ｖＪ質とし℃等張緩衝 液を使用した。一般式の化ｔｅＪは投与成田で約０．３オスモル／ｊに相当する 等＆送圧モル良度で存在する。

脣　リングルアルブミンに俗解 同様の実験をグリセリンの２２で置換した化合物により℃実入し、比較し５る４ 来を得た。

有効物質はオルデンール７の方法による実験の縁１０〜１００μｍｏｌの−で祝 用した。この１合透過率うと有効物質製置の関係は総められ丁、丁なわ）有効物 質の量の上昇により血液脳関門を通ｊするチはほぼ同じに留まった。有効物質が メトトレキテートの１曾透過をもつと１６誕度でも試験した。この−会１０二ｍ ｏｌを超えるまで作用−所へ侵入する有効智負蓋が直−的に上昇し、関門を通過 する有効ｖＪ質のうはほぼ同じに留まることが明らかになった。

連取される透過は一般式のグリセリン綽導体の使用量にも関係する０表１に示す 結果によればたとえばエンドクナンおよびＣ５悉ｍ物によつＣ２０％に近い透過 が達成され、同量の０５株加物では透過率は５０嘩を超える。しかしｃｓ紡＊座 のｌｌ７Ｌを２．５倍に上昇すれば透過率外も約５０％に上昇する。

同様の実験を他の器官で案起し、完全に比戟可把の結果を得た。たとえはランド の肢の鳩台飯物を大腿へ投与し、肢を３０秒後切除し、多数の部分に分−しｔム その原藻を通過した濃度は投与位置からの距離の増大とともに減少したけれど、 もつとも這い部分でもなお臂意に上昇したことが明らかになった。

本発明の薬物に言まれる一般式の添加化合物は完全に無毒性であることが夾証さ ｎた。−政式の化合物に毒性がないことはたとえばこの化合物を５０優の濃度で ３週間ラットの腹膜内に投与し℃少しも悪影響が認められなかったことから明ら かである。特別の実験でＣ８化合物全１７％の濃度で皮下注射し、少しもＭ害現 象が生じｔｌかった。

３つの炭素原子を含む基を有する誘導体の場合、３０％溶液に相当するは度が適 当を上限と考えられる。

Ｃ５誘導体の場合適当な上限は注入する浴液の５〜８チの範囲にある。この＠度 で開放時間は血液脳関門に対し約１分である。

開放時間はまず一奴にの化合物を注射し、次に１分までの種々の時間で有効物質 を投与することによつ℃決定することができる。２つの注射の間の間隔が開放時 間より大きい場合、膜障壁は再び閉鎖し、有効物質の吸収チはそれに応じ℃低い 。

投与は有利に′″ポーラス注射として行われ、その際膜めは凹入物質と二層の１ 台はぼとんど行わ２ｔない。

不発明による薬物に冨まれる一般式の鎖部化合物は肝臓によつ℃迅速に分解され 、それゆ゛え短時關内に循環系にもはや恢出し得ない。これはとくにＲ１＝Ｈで ある一般式の化合物の場合、２−Ｏ−アルキル位置を分離する＃累が現在１で配 板さ八なかったので意外である。

本発明による薬物のための一般式のアルキル−グリセリン取分の選択はある程良 本来の有効物質の丘貿に依存する。本来の有効物質が兵面活江左質を有しない場 合最良の結果に一般式の化合物中のＲ１またはＲ２が５〜７個の炭素原子を有す る場合に達成される。これに反し有効物質が表面活征乞Ｍする場合、最良の精巣 はＲ工またはＲ２が３〜５犠の炭素原子を有する一般式の化合物によつ℃連取さ 几る。

本発明による薬物は有効物質の選択ｌこは制限がなく、丁なゎち自効器官への透 過が不十分な丁べての有効物質を本発明による処方によって改善することかでざ る。

しかし一般に明らかな効果は分子量約１００〜３０００の範囲の有効物質でのみ 与えられ、最良の結果は分子量が２０００より低いとくに２００〜１　ｓ　ｏ　 ６ｃｖａ囲の１効物質に訳９達成されることが明らかにｔつた。

本発明による薬物の範囲内で有効筈貴の使用性に関する手掛りはその水／油分配 係数により得られる。添σ図１ｌｌＩＴに？い℃、 第１図は血液脳関門を通過するチン再幼ワ質５−フルオロウラシル（１）、メト トレキサート（２）、二ンドクサン（３）お工びダウノマイシン丁なわち分子ｉ 　６００までの有効物質の■／油分配係数の対数に対して記録したグラフである 。対数が−６の場合にも著しい改善が達成されるけれど、親脂性の増大とともに 透過率は水／油分配係ｄの対数とほぼ直線的に上昇することが明らかである。

第２図は分子量６００以上の有効物質、プレオマイシン（５）、ベペプシげまた はペプロマイシン（６，７Ｊおよびビンブラスチン（８）　Ｋ河するｘｉ図と１ 可様のグ之フン示す。親水性り強いプレオマイシンの場曾透通ｙ４改善は比較的 小さいけれど、これらのＶ動物質のもつトモ親ＭＩ注の高いビンデンス、チンの 場曾２５層以上に上昇することが認められる（万云に伴５スクロー１．スに対す る約３チのブランクＩＫ控除後）。

血液脳関門は属透過の観照から化学蒸成に対する最大の障害となるので、不発明 の薬物はとくく脳に咋用丁べき有効物質に通する。これはとくに静細胞凶子剤、 しかしたとえば楕神薬理剤、パーキンノン病に対する薬剤（ドパミン）号である 。

一般式の化ｆ＆物の混合物の使用によってこの場合各Ｍ効物質に対する所望条件 をｌ１４ｗ１シ、これはオルプントルアの方法により容易にＮ認することができ る。

それゆえ不発明の薬剤により有効物質を現在までより扁曖度で目的器官へ導入し 、Ｉたは著しく少量の１効物質で同じ効果を達成することができる。

次に不発明を例により説明する。

例１：　１−フルキル−グリセリンの製造市販の１．２−インプロビリデン−グ リセリフ０．２モルを第３−ブタノール３００ゴに溶解し、Ｘ−第６−ブチレー ト０．３モルを温圧する。還流下に黛梯し、６０分にわ―つ″（Ｔａｐ　ｉ　ｏ 　Ｏｍｃ＋＝＋のアルキルノロミド０．２５モル浴液の滴を鑑別する。次にさら に６０分還流下く煮沸する。冷却し、ジイソプロピルエーテルｊ００！！ｔＸよ びＸ６００−を添加する。上相を傾しやし、油性残渣をＣＨ３０Ｈ５００−に吸 収させ、１Ｎ塩酸５０−を添加し、還流下に煮沸する。６０分後昧膳基の離脱は 先金である。Ｎａ２ＣＯ３０，１モルで攪拌下に中和し、ろ過し、水ジエツト真 空中で浴剤を除去する。

油性残渣を蒸留する。物理的データを表２に示す。祠１−アルキルグリセリンの 収軍は１，２−インプロピリデン−グリセリンに対し、８０〜９０％である。

２０℃ プロピル　８６〜ｂ ブチル　１２４°Ｃ／１０顛　１．４４４４ペンチル　１３４°Ｃ／　１０ａ＋ 　１−４５００ヘキシル　１４１℃／１０鳳　１．４５１１へメチル　１４７℃ ／　１０ｍ　１　、４５２５例２二　２−アルキル−グリセリ／の製造ジョハリ およびＩウエン（Ｊｏｈａｒｙ　ａｎ４０ｖｅｎ　）（Ｊ、ケム、ソス、Ｊ、　 Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　、１９５５＋１２９９〜１３０１　）に記載の１．３− ペンゾリデンーグリセリンから出発し℃アルキル基ｔ２恒へ導入した。そのため １，３−ペンゾリデンーグリセリン０．２モルを第３−ブタノール３ａｏｘａに 浴屏し、Ｋ−４３−ブチレート０．３モルを添加し、還流下に煮沸する。

ＴＨ，？１００ｊｌｊ中のフルキルアロ９２０．２５モル溶液を６０分にわたつ ′″Ｃ７１Ｊ加した後、さらに６０分還流下に即熱する。冷却し、ジイソノロビ ルエーテル３００ｄを添加し、水３００仄ｊに対し振り注ぐ。上相を傾写し、メ タノール５００Ｍに浴解し、１Ｎ磁酸５０ｍとともに還流下に６０分１ａ熱する 。冷却し、Ｎａ２ＣＯ３０−１モルで攪拌下に中和し、ろ通する。水シェツト真 臣甲で溶剤を除去した後、油江残＆を蒸留する。物理データを表３に示す。淘２ −アルキルグリセリンの収率は１゜３−ペンゾリデンーグリセリンに対し７０〜 ８０％である。

プロピル　１２６°Ｃ／１０絽　１．５０００グチル　１３４’Ｃ／　１０ｘｘ 　１．４５２５ペンチル　１４３“Ｃ／　１０ｍ　ｌ　−４５５４ヘキシル　１ ５０”Ｃ／　Ｉ　Ｑｊｌ！１．４５７１ヘプチル　１５６℃／　１０ｘｘ　１− ４５８９水／油分配係数の対数 水／油分配係数の対数 国ＦＡ調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．目的器官の細胞膜の透過を改善した薬物において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここにＲ１基およびＲ２基の１つはそれぞれ３〜７個の炭素原子を有するアル キル基、アルケニル基、アルキニル基またはアルコイル基を表わし、他の基は水 素原子を表わす。〕の化合物と組合わせた有効物質ならびに常用の薬用添加剤お よび増量剤からなることを特徴とする組織薄膜の透過を改善した薬物。
2. ２．有効物質が表面活性でない場合Ｒが５〜７個の炭素原子を有することを特徴 とする請求の範囲第１項記載の薬物。
3. ３．有効物質が表面活性である場合、Ｒが３〜５個の炭素原子を有することを特 徴とする請求の範囲第１項記載の薬物。
4. ４．有効物質が１００〜３０００の範囲の分子量を有することを特徴とする請求 の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の薬物。
5. ５．有効物質が２００〜１５００の範囲の分子量を有することを特徴とする請求 の範囲第４項記載の薬物。
6. ６．有効物質の水／油分配係数の対数が−３．０以上であることを特徴とする請 求の範囲第１項から第５項までのいずか１項に記載の薬物。
7. ７．Ｒが炭素原子３〜５個有する一般式の化合物が等浸透圧濃度で存在すること を特徴とする請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項に記載の薬物。
8. ８．有効物質としてエンドクサン、ダウノマイシン、メトトレキサート、ビンブ ラスチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、５−フルオルウラシル、ミトキサ ンドロン、ベペプシド、ＥＴ１８−Ｏ−ＣＨ３、ホスフアチジルコリンまたはド パミンを含むことを特徴とする請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項 に記載の薬物。
9. ９．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ２は炭素原子３〜７個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基また はアルコイル基を表わす。〕の化合物。