ES2727257T3 - Administración intravesical de apaziquona después de la resección transuretral para el tratamiento del cáncer de vejiga - Google Patents

Abstract

Uso de apaziquona (EO9) en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de canceres de vejiga, que comprende administrar mediante instilacion intravesical una composicion terapeutica que comprende una cantidad terapeutica de apaziquona (EO9), en donde dicha administracion se produce aproximadamente en las 6 horas siguientes a la reseccion transuretral del tumor de vejiga (TUR-BT).

Description

DESCRIPCIÓN

Administración intravesical de apaziquona después de la resección transuretral para el tratamiento del cáncer de vejiga

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de patente provisional de los Estados Unidos N.° 60/894.610, presentada el 13 de marzo de 2007

Campo de la invención

Los métodos descritos en la presente memoria se refieren a tratamientos para el cáncer de vejiga. De manera más específica, los métodos descritos se refieren a la administración intravesical de apaziquona después de la resección transuretral.

Antecedentes de la invención

El cáncer de vejiga es el séptimo cáncer más común en todo el mundo. Se estima, que en 2006 hubo unos 280.000 casos de cáncer de vejiga en Europa y en Estados Unidos se esperaban más de 60.000 nuevos casos. El tipo más común de cáncer de vejiga (90 %) es el carcinoma de células transicionales (TCC), el cual deriva del urotelio, el revestimiento celular del sistema uretral (uréteres, vejiga y uretra). Aproximadamente el 75 % de los cánceres de vejiga nuevos detectados son superficiales en la presentación inicial, lo que significa que su totalidad permanece cerca de la superficie del urotelio. Más específicamente, los tumores superficiales consisten en tumores papilares que están confinados en la mucosa (Ta), tumores papilares o sésiles que se extienden hacia la lámina propia (T1) y carcinoma in situ (CIS). Todos los tipos están limitados a la capa de mucosa o submucosa sin invasión de la musculatura.

Los cánceres de vejiga superficiales pueden clasificarse en clases de pronóstico de riesgo de acuerdo con el estadio, grado, tamaño, número y patrón de recurrencia del tumor. Los tumores primarios de bajo grado, de baja estadio (estadio Ta, grados G1-G2) tienen un 30 % de tasa de recurrencia a los 2 años y habitualmente no progresan hasta la invasión de la musculatura, mientras que en el otro extremo, los tumores T1 G3 múltiples, altamente recurrentes o grandes tienen hasta un 70 %-80 % de tasa de recurrencia y un 10 %-30 % de tasa de progresión a un estadio invasivo de la musculatura. El carcinoma in situ (CIS) presenta el riesgo más alto de progresión del tumor.

El tratamiento inicial del TCC papilar que se presenta en los estadios Ta y T1 es habitualmente la resección transuretral completa del tumor de vejiga (TUR-BT) (es decir, extirpación quirúrgica) de todas las lesiones visibles, mientras que la presencia de CIS generalmente indica otras medidas adicionales debido a su alto riesgo de progresión. Por ejemplo, a los pacientes con CIS frecuentemente se les administra tratamientos adyuvantes con instilación intravesical de un agente citotóxico o inmunológico (frecuentemente el Bacillus Calmette-Guérin (BCG)). Los tratamientos con BCG han mostrado sistemáticamente una ventaja sobre TUR-BT solo en términos de supervivencia libre de recidiva. El tratamiento adyuvante con BCG también puede disminuir la velocidad de progresión a enfermedad invasiva.

Aunque el riesgo de progresión a una etapa invasiva es baja en tumores de bajo riesgo, los múltiples patrones de recurrencia de este cáncer de vejiga superficial frecuentemente requieren repetidas intervenciones y provoca un problema considerable al paciente. Por lo tanto, tratamientos más efectivos que reduzcan la recurrencia del cáncer de vejiga superficial proporcionaría un avance importante en el tratamiento de estos tumores.

Van der Heijden et al., Journal of Urology, 176(4), 2006, 1349-1353 describe un estudio de la actividad ablativa de la apaziquona intravesical en un tumor papilar con lesión marcador en el que el estudio determinó la incidencia de efectos secundarios.

Puri et al., Journal of Urology 176(4), 20061344-1348 se refiere a un estudio para determinar la dosis de apaziquona que se puede administrar de manera segura por vía intravesical y el estudio exploró la actividad de la apaziquona para el carcinoma superficial de células transicionales de la vejiga.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de apaziquona (EO9) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de vejiga, que comprende administrar mediante instilación intravesical una composición terapéutica que comprende una cantidad terapéutica de apaziquona (EO9), en donde dicha administración tiene lugar aproximadamente en las 6 horas siguientes a la resección transuretral del tumor de vejiga (TUR-BT). También se proporciona apaziquona (EO9) para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga de acuerdo con la reivindicación 7. La invención proporciona además el uso de EO9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cánceres de vejiga de acuerdo con la reivindicación 5 y EO9 para su uso en el tratamiento de cánceres de vejiga de acuerdo con la reivindicación 11.

De acuerdo con la presente invención, la composición terapéutica se administra aproximadamente en las 6 horas siguientes a la TUR-BT. En otro aspecto, la composición terapéutica se administra aproximadamente en las 5 horas siguientes a la TUR-BT. En otro aspecto, la composición terapéutica se administra aproximadamente en las 4 horas siguientes a la TUR-BT. En otro aspecto, la composición terapéutica se administra aproximadamente en las 3 horas siguientes a la TUR-BT. En otro aspecto, la composición terapéutica puede administrarse en una sola dosis. En otro aspecto, la composición terapéutica puede reconstituirse y/o liofilizarse antes o después de realizar la TUR-BT en pacientes que lo necesiten.

De acuerdo con la presente invención, el cáncer a tratar es el cáncer de vejiga. En otra realización, el cáncer a tratar es el cáncer de vejiga no invasivo (SBC). En otra realización, el cáncer a tratar es un carcinoma de células transicionales de la vejiga. En otra realización, el cáncer es de estadio TNM Ta o T1 y grado histológico G1 o G2 antes de la TUR.

En una realización, la composición terapéutica comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg por dosis de apaziquona en una composición terapéutica liofilizada reconstituida. En otra realización, las composiciones terapéuticas comprenden de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg por dosis de apaziquona. Opcionalmente, en una composición terapéutica están presentes de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de manitol, y opcionalmente, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 300 mg de bicarbonato de sodio. También se describe en la presente memoria una composición terapéutica que comprende de aproximadamente 0 ml a aproximadamente 24 ml de propilenglicol y de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 10 mg de EDTA. Estas composiciones terapéuticas se pueden administrar a un paciente que necesite tratamiento para el cáncer de vejiga después de la TUR-BT. En otra realización, la composición terapéutica liofilizada reconstituida se puede administrar a través de una única instilación intravesical.

En un aspecto, es una etapa que incluye administrar un volumen de composición terapéutica liofilizada reconstituida de entre aproximadamente 2 ml y aproximadamente 80 ml. En otro aspecto, el volumen de composición terapéutica liofilizada reconstituida es entre aproximadamente 30 ml y aproximadamente 60 ml. En otro aspecto, el volumen de composición terapéutica liofilizada reconstituida es de aproximadamente 40 ml.

En una realización, la composición terapéutica administrada después de TUR-BT puede prepararse utilizando diluyentes que tengan de aproximadamente 0 % a aproximadamente 60 % vol/vol de propilenglicol, de aproximadamente 0 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml de EDTA, y de aproximadamente 0 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml de bicarbonato de sodio y agua. En otra realización, los diluyentes pueden tener de aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % vol/vol de propilenglicol, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml de EDTA, y de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml de bicarbonato de sodio, y agua. En otra realización, los diluyentes pueden tener de aproximadamente 30 % (vol/vol) de propilenglicol, a aproximadamente 0,1 mg/ml de EDTA, aproximadamente 5 mg/ml de bicarbonato de sodio y agua. En otro aspecto, la composición terapéutica puede reconstituirse y/o liofilizarse antes o después de realizar la TUR-BT en pacientes que lo necesiten. En otro aspecto, la composición terapéutica se puede administrar en una sola instilación administrada en las seis horas siguientes a la TUR-BT.

Descripción detallada

Los compuestos de indolquinona son conocidos por su utilidad como agentes citostáticos para el tratamiento del cáncer en humanos. Véase, por ejemplo, la patente US-5.079.257 en todo lo que enseña relacionado con la síntesis, el metabolismo y la actividad terapéutica de la indolquinona. Además, véase por ejemplo, la patente US-6.894.071 en todo lo que enseña relacionado con las formulaciones de apaziquona.

La presente divulgación describe el uso de preparaciones que comprenden la indolquinona alquilante biorreductora con efectos antitumorales, tal como, pero sin limitarse a, apaziquona (EO9), tras la resección transuretral de un tumor de vejiga (TUR-BT) para el tratamiento del cáncer de vejiga, el cáncer de vejiga no invasivo, el cáncer de vejiga superficial (SBC), el carcinoma de células transicionales de la vejiga, o un cáncer que está en estadio TNM Ta o T1 y/o grado histológico G1 o G2.

La apaziquona (DCI recomendada) también es conocida como EO9 o NSC-382459. Químicamente es la 5-(aziridin-1-il)-3-(hidroximetil)-2-[(1E)-3-hidroxiprop-1-enil]-1-metil-1H-indol-4,7-diona (DCI) con la fórmula estructural:

La apaziquona es una indolquinona alquilante biorreductora totalmente sintética. Es un profármaco que genera especies citotóxicas después de la activación enzimática. La enzima DTD (DT-diaforasa, también llamada NAD(P)H:quinona oxidorreductasa-1, o NQO1) juega un papel fundamental en la activación de apaziquona en condiciones aerobias. La apaziquona también es citotóxica en condiciones hipóxicas, tales como las que existen en células con actividad DTD baja. El mecanismo básico de activación de la apaziquona se cree que es similar al de otras indolquinonas, implicando la reducción por enzimas celulares que transfieren uno o dos electrones, formando semiquinona e hidroquinona, respectivamente. La oxidación de la semiquinona en condiciones aerobias tiene como resultado un ciclo redox que puede provocar la muerte celular al formar especies de oxígeno reactivas (ROS), dando como resultado roturas de la hebra de ADN. La semiquinona/hidroquinona pueden, en particular en condiciones hipóxicas, alquilar y reticular el ADN y otras macromoléculas, provocando la muerte celular.

Las reductasas expresadas en tumores pueden desempeñar un papel importante en la selectividad de la apaziquona. NQO1 (NAD(P)H: quinona oxidorreductasa), una enzima reductasa de dos electrones, puede dirigirse selectivamente a las células oxigenadas, mientras que enzimas reductoras de un electrón, tal como la citocromo P450 reductasa puede ser más efectiva para dirigirse a las células hipóxicas. Loadman et al., 137 Br. J. Pharmacol.

701-709, 2002.

Las preparaciones liofilizadas de apaziquona tienen una estabilidad mejorada. Tales preparaciones pueden incluir un agente de relleno, tales como, pero sin limitarse a, maltitol, manitol, xilitol, sorbitol, isomaltosa, oligofructosa y polidextrosa. La preparación de apaziquona liofilizada también puede incluir un agente controlador del pH en una cantidad suficiente para ayudar a mantener el pH en un intervalo casi neutro. El agente controlador de pH puede incluir, pero no está limitado a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, óxido de magnesio u óxido de calcio.

Las preparaciones liofilizadas de apaziquona como se describen en la presente memoria pueden reconstituirse con cualquier diluyente farmacéuticamente aceptable para preparar una solución farmacéuticamente aceptable para la administración al paciente después de una TUR. Los diluyentes farmacéuticos útiles para reconstituir las preparaciones liofilizadas de la presente divulgación pueden incluir, pero no están limitadas a, diluyentes que contienen propilenglicol, bicarbonato de sodio, EDTA, y/o agua. De acuerdo con la presente invención, la vía de administración es mediante instilación intravesical. Las cantidades de dosificación pueden variar debido a varios factores incluyendo, pero sin limitarse a, características de pacientes individuales, tipo y/o estadio del cáncer, o la formulación específica.

En los ensayos clínicos de Fase I y Fase II previos con apaziquona como un tratamiento para el cáncer, la apaziquona fue administrada por vía intravenosa. El fármaco fue relativamente bien tolerado por los 129 pacientes tratados mediante inyección intravenosa de apaziquona. La toxicidad limitante de la dosis tras la administración intravenosa fue la proteinuria. A pesar de las tres respuestas parciales comunicadas de los estudios de Fase I, no se observaron respuestas en ensayos clínicos de Fase II cuando el medicamento se administraba por vía intravenosa. La explicación más probable para la ausencia de respuesta tumoral es que la apaziquona tiene una semivida de 0­ 19 minutos en el torrente sanguíneo y por lo tanto, cuando se administra por vía intravenosa, su rápida eliminación farmacocinética comprometía de manera efectiva la liberación del fármaco en los tumores.

Las propiedades farmacocinéticas de la apaziquona que la hacen desfavorable para la administración intravenosa pueden ser ventajosas en el tratamiento de los cánceres superficiales que surgen en un tercer compartimiento fácilmente accesible como la vejiga urinaria debido a que la administración intravesical elude los problemas descritos de la administración intravenosa del fármaco. La retención del fármaco dentro de la vejiga durante una hora puede mejorar la penetración del fármaco y la administración de cantidades significativas en tumores aunque su absorción en el torrente sanguíneo sigue siendo poco posible. Sin embargo, incluso si un fármaco alcanza la circulación sistémica sería rápidamente eliminado, minimizando el riesgo de toxicidad sistémica. Basándose en los estudios anteriores y siguientes, que confirman la presencia tanto de niveles elevados de DTD como regiones de hipoxia en el cáncer de vejiga superficial, se formuló la apaziquona como EOquin® para su uso en instilación intravesical en el tratamiento de los SBCs.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo de acuerdo con la presente divulgación son adecuadas para la administración a seres humanos u otros mamíferos. Normalmente, las composiciones farmacéuticas son estériles, y no pueden contener compuestos tóxicos, carcinogénicos o mutagénicos que pudieran provocar una reacción adversa cuando se administran. La administración de la composición farmacéutica puede ser realizada antes, durante o después de la aparición del crecimiento del tumor sólido.

El “principio activo" se refiere a la porción activa de la composición e incluye apaziquona o una sal fisiológicamente aceptable o solvato de la misma. Los principios activos pueden administrarse como el compuesto puro, o como una composición farmacéutica que contiene una o más entidades.

La “composición farmacéutica” o “composición terapéutica” incluye aquellas en las que los principios activos se administran en una cantidad efectiva para alcanzar su propósito pretendido. De manera más específica, una “cantidad terapéuticamente efectiva" o “cantidad terapéutica” significa una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de, para eliminar, para retardar la progresión de, o para reducir el tamaño de un tumor sólido. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está perfectamente dentro de la capacidad de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en la presente memoria.

Una “dosis terapéuticamente efectiva” o “terapéuticamente efectiva” se refiere a esa cantidad de los principios activos que logran el efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales principios activos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, la determinación de la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva para el 50 % de la población). La proporción de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, el cual es expresado como la proporción entre LD50 y ED50. Un índice terapéutico alto es preferido. Los datos obtenidos pueden ser usados para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de los principios activos preferiblemente entra dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o sin ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada.

La formulación y dosificación exactas las pueden determinar un médico en función de la afección del paciente y el tipo o estadio del cáncer.

La cantidad de composición farmacéutica administrada puede depender del sujeto que se está tratando, del peso del sujeto, la gravedad de la aflicción, la manera de administración y el juicio del médico que prescribe.

Los principios activos se pueden administrar solos, o mezclados con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente divulgación, pueden ser así formuladas en una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los principios activos en preparaciones, las cuales pueden ser usadas farmacéuticamente.

Cuando se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de los principios activos, la composición puede estar en la forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable, exenta de pirógenos. La preparación de tales soluciones parenteralmente aceptables, adecuadas en cuanto a pH, isotonicidad, estabilidad y similares, está dentro de la habilidad en la técnica.

“Inicio de la instilación” es el momento en que comienza la instilación de la composición terapéutica tras una TUR-BT, mientras que el “Final de la retención” es el momento en el que se drena o vacía de la vejiga la composición terapéutica administrada u otros contenidos de la vejiga, es decir, el momento en el cual ha terminado la retención del fármaco en la vejiga.

Para uso veterinario, los principios activos se administran como una formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede determinar fácilmente el régimen de administración que es más apropiado para un animal particular.

Los siguientes Ejemplos se proporcionan como realizaciones ilustrativas de la presente divulgación. Sin embargo, la presente divulgación no deberla ser limitada en manera alguna por los Ejemplos expuestos a continuación. Una cualquiera o más características de cualquier Ejemplo pueden combinarse con una o más características de cualquier otra modalidad o Ejemplo de los métodos descritos en la presente, sin apartarse del alcance de la presente divulgación.

Estudios de instilación intravesical de apaziquona

Para los estudios descritos en los Ejemplos 1 y 2, EOquin® fue reconstituido con 20 ml de su diluyente y, y se diluyó adicionalmente con 20 ml de agua para inyectables hasta un volumen de instilado total de 40 ml. Este se instiló en la vejiga urinaria de pacientes a través de un catéter uretral, dos semanas después de la resección transuretral del tumor de vejiga (TUR-BT). El instilado fue retenido en la vejiga durante una hora. El ciclo de tratamiento consistió en 6 instilaciones con diferencia de una semana.

Ejemplo 1 (no parte de la invención)

En un primer estudio que usa administración intravesical, EOquin® fue administrado a 12 pacientes con SBC, estadios TNM Ta o T1, grado histológico G1 o G2. Todos los pacientes tenían tumores superficiales múltiples (2 a 10), recurrentes, de los cuales todos menos una “lesión marcadora” de 0,5-1 cm de diámetro, fueron extirpados mediante resección transuretral (TUR-BT) antes del ensayo. La respuesta tumoral fue definida como respuesta completa (CR), sin respuesta (NR) o enfermedad progresiva (PD) confirmada mediante cistoscopia e histología (biopsia del sitio de la lesión marcadora inicial, o resección completa de cualquier residuo o nueva lesión) cuatro semanas después de la última instilación. EOquin® fue administrado semanalmente durante seis semanas a partir de las dos semanas después de la TUR-BT.

En la parte de fase I del estudio, seis pacientes fueron tratados con concentraciones de EOquin® que fueron incrementadas semanalmente en un 100 % (0,0125 mg/ml; 0,025 mg/ml; 0,05 mg/ml; 0,1 mg/ml; 0,2 mg/ml; y 0,4 mg/ml y en este ejemplo particular, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 16 mg en 40 ml). Tras la determinación de una dosis recomendada en esta cohorte de aumento de la dosis intra-paciente, seis pacientes adicionales recibieron tratamiento a una dosis semanal fija de 0,1 mg/ml (en este ejemplo particular, 4 mg de EOquin® en 40 ml de fluido). Dos pacientes de la cohorte de aumento de la dosis intra-paciente experimentaron efectos secundarios locales relacionados con EOquin® después de la dosis de 0,2 mg/ml y recibieron 0,1 mg/ml en su 6a instilación. La dosis recomendada fue 0,1 mg/ml (4 mg en 40 ml de fluido de instilación).

Eficacia. La respuesta tumoral cuatro semanas después de la última instilación fue 4/6 respuestas completas en la cohorte de dosis fija. También hubo 3 CR de 6 en la cohorte de aumento de la dosis.

Seguridad. Durante el aumento de la dosis intra-paciente, se observaron en todos los niveles de dosis dolor de vejiga suave o moderado y disuria. La hematuria se observó solamente a los niveles de dosis de 0,2 mg/ml y 0,4 mg/ml. Otras reacciones notificada (un caso cada una) fueron náuseas, decoloración de lengua y sofocos en el nivel de 0,0125 15 mg/ml y un acontecimiento vasovagal con 0,2 mg/ml. Casi todos los efectos adversos fueron de grado 1 o 2. No hubo muertes en el estudio.

Ejemplo 2

Este estudio fue un estudio de fase II, multicéntrico, no aleatorizado, abierto, en pacientes con lesiones múltiples (2­ 10), primarias o recurrentes, de SBC de células transicional Ta o T1, G1 o G2. Los pacientes se habían sometido a TUR-BT de todas menos una lesión (marcadora) de 0,5-1 cm de diámetro, antes de entrar al estudio.

Las instilaciones se realizaron semanalmente durante seis semanas. La respuesta tumoral fue confirmada por biopsia, o resección competa de cualquier tumor residual, dos a cuatro semanas después de la última instilación. La respuesta tumoral fue valorada como respuesta completa (CR), ninguna respuesta (NR) o enfermedad progresiva (PD).

De los 46 pacientes que entraron, 37 tuvieron SBC recurrente. Más de 50 % de los pacientes se habían sometido a TUR-BT previa más inmunoterapia intravesical y/o quimioterapia. En total, 17 % se habían sometido a TUR-BT sola y 17 % no habían recibido tratamiento previo. En dos pacientes, el grado de tumor fue reclasificado como G3 en la revisión de histología.

Eficacia. La respuesta tumoral fue 31 CR en 46 pacientes (67 %). No hubo casos de “enfermedad progresiva”, es decir, progresión a un grado T mayor que 1 en el momento de la evaluación de la respuesta, como se define en el protocolo.

Seguridad. El tratamiento fue bien tolerado por la mayoría de los pacientes y hubo pocos efectos adversos sistémicos (no relacionados con la vejiga) que fueron considerados relacionados con EOquin®.

La actividad de la instilación intravesical de EOquin® se compara favorablemente con la de otros agentes citotóxicos o inmunológicos estudiados en lesiones marcadoras de cáncer de vejiga superficial. Los datos de seguridad en un total de 58 pacientes en los estudios de Fase I y Fase II también son comparables con los de otros agentes quimioterapéuticos actualmente usados en instilación intravesical. Los efectos secundarios sistémicos fueron poco frecuentes. La dosis de instilación intravesical total de 4 mg que corresponde a 20 % o menos de la dosis i.v. semanalmente tolerable (12 mg/m2 equivalente a una dosis total de 20 mg en un paciente con un área de superficie corporal de 1,7 m2) fue administrada a 111 pacientes. En un estudio farmacocinético realizado mediante análisis de HPLC durante el transcurso del primer estudio (fase l/ll) de administración intravesical, no se observaron niveles detectables en plasma de apaziquona ni de su metabolito principal.

Ejemplo 3

Tradicionalmente, el tratamiento de instilación adyuvante se iniciaba aproximadamente 2 semanas después de la TUR-BT. La práctica de una instilación única administrada en las 6 horas siguientes (desde el momento de la realización de la TUR-BT hasta aproximadamente 6 horas después de la TUR-BT) a la TUR-BT es más reciente. La instilación vesical “inmediata” (en el plazo de 6 horas) o post-TURBT en el mismo día de agentes citotóxicos fue empleada en Europa sin que se hayan comunicado casos de toxicidad excesiva cuando se comparaba con la administración del tratamiento 2 o más semanas después de la TURBT. Como demuestran los Ejemplos 1 y 2, EOquin® como único agente es seguro y generalmente bien tolerado a una dosis de 0,1 mg/ml (aquí, 4 mg en 40 ml), administrado semanalmente durante 6 semanas consecutivas en pacientes que se han sometido a una TUR-BT, iniciado aproximadamente 2 semanas después de la TUR-BT.

Este estudio evaluó la tolerabilidad y seguridad de administrar EOquin® inmediatamente (es decir aproximadamente 6 horas) después de la TUR-BT en pacientes con cáncer de vejiga superficial. Se midieron las concentraciones plasmáticas en pacientes en sitios seleccionados para evaluar el grado de absorción sistémica de EOquin® tras la instilación intravesical inmediatamente (es decir, aproximadamente 6 horas) después de la TUR-BT.

Los criterios de inclusión de los pacientes fueron: (1) Carcinoma de células transicionales de la vejiga, estadio clínico TNM Ta o T1 y grado histológico G1 o G2 antes de la resección transuretral; (2) Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/l, plaquetas > 100 x 109/l, creatinina sérica y bilirrubina < 1,5 x límite superioridad de la normalidad (ULN), GOT y GPT (AST /ALT) séricas < 3 x ULN; (3) Resultado negativo en la prueba de embarazo en mujeres en edad fértil; (4) Consentimiento de todos los pacientes para usar un método efectivo de anticoncepción; (5) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Gruop (ECOG) de 0-2 (escala ECOG: 0: completamente activo, capaz de realizar todas las funciones como antes de la enfermedad sin restricción; 1: Limitado en actividades físicamente enérgicas pero ambulatorio y capaz de realizar trabajo de una naturaleza ligera o sedentaria, por ejemplo, trabajo ligero en el hogar, trabajo de oficina; 2: Ambulatorio y capaz de cuidarse por sí mismo pero incapaz de realizar ninguna actividad laboral. Hasta y aproximadamente más de 50 % de horas despierto; 3: Capaz solamente de autocuidado limitado, confinado en cama o silla, más del 50 % de las horas despierto; y 4: Completamente discapacitado. No puede realizar ningún auto-cuidado. Totalmente confinado en cama o silla); (6) Edad > 18; y (7) Paciente completamente informado de la naturaleza de la investigación del estudio; consentimiento informado por escrito firmado.

Tras la TUR-BT, después de asegurar la hemostasis completa y ausencia de perforación de la vejiga, los pacientes recibieron 0,1 mg/ml (4 mg de apaziquona en 40 ml de instilado). EOquin® fue administrado por vía intravesical en las 6 horas posteriores a la finalización de la TUR-BT y se retuvo durante 1 hora. La resección transuretral incluyó resección de todos los tumores visibles, alcanzando la lámina propia, y realizando biopsia de todos los sitios sospechosos. El material sometido a resección y biopsia, el cual contenía músculo evaluable para determinar la profundidad del tumor, fue conservado de acuerdo con los procedimientos estándar. Los patólogos examinaron el tumor determinando el grado histológico y estadio del tumor. El resumen de la operación, incluyendo tamaño y localización de los tumores se registró en el correspondiente CRD.

Tras la TUR-BT, se colocó a los pacientes un catéter uretral permanente. La solución de fármaco fue instilada en la vejiga mediante drenaje por gravedad, o se inyectó lentamente usando una jeringa de punta de catéter pre-llenada con el fármaco preparado. El catéter fue pinzado una vez administrado el fármaco. Se procuró evitar la instilación de burbujas de aire en la vejiga.

EOquin® se retuvo en la vejiga durante una (1) hora. Los pacientes fueron controlados durante el tiempo de retención y durante 1 hora después del drenaje (tiempo total de 2 horas) para observar el desarrollo de toxicidades locales y sistémicas. La vejiga fue drenada a un recipiente apropiado al final del tiempo de retención.

Se registraron las constantes vitales (presión sanguínea, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria) antes de la instilación, 30 minutos después del inicio de la instilación y después del final de la retención.

Los estudios farmacocinéticos fueron realizados en pacientes en sitios seleccionados, quienes habían dado consentimiento informado para la extracción de sangre para estos estudios. El volumen apropiado de sangre (generalmente 1,5 ml) fue extraído de la cánula o catéter, recogido en tubos heparinizados y colocado inmediatamente en hielo. El programa de recogida de muestras fue el siguiente:

Muestra 1: Antes del inicio de la instilación de EOquin®;

Muestra 2: 5 minutos después del inicio de la instilación;

Muestra 3: 15 minutos después del inicio de la instilación;

Muestra 4: 30 minutos después del inicio de la instilación;

Muestra 5: 45 minutos después del inicio de la instilación; y

Muestra 6; 60 minutos después del inicio de la instilación (correspondiente al momento de drenaje de EOquin® según el protocolo).

Tan pronto como fue posible después de la recogida, la sangre se centrifugó a 4000 rpm durante 5 min y el plasma se transfirió a 2 tubos limpios para su almacenamiento inmediato a una temperatura entre -70 y -80 °C.

El criterio de valoración principal del estudio fue determinado por 2 valoraciones principales: (1) Presencia, gravedad y frecuencia de acontecimientos adversos/toxicidades en las 2 semanas posteriores a la instilación; y (2) Para los primeros 10 pacientes con histología de bajo riesgo (estadio Ta-T1, grado G1-G2), evaluación cistoscópica del epitelio de vejiga aproximadamente 3 meses (± 2 semanas) después de la instilación inmediata post-TUR-BT.

Los pacientes serán reclutados inicialmente en el estudio basándose en la valoración visual del investigador del estadio y grado del tumor. La evaluación clínica del probable estadio y grado del tumor y suficiencia de la resección fue confirmada solo posteriormente mediante examen histopatológico de la muestra de resección. Como resultado, todos los pacientes reclutados en el estudio recibieron una instilación inmediata post-TUR-BT de EOquin®.

Las siguientes medidas fueron tomadas entre los Días 6 y 12 (contando a partir del día de la TUR-BT y posteriormente referidas como “Día 8''): (1) Exploración física (incluyendo evaluación del estado funcional); (2) Registro de las constantes vitales (presión sanguínea, pulso, temperatura), peso; (3) Hematología: Hemoglobina, Recuento de plaquetas, Recuento y fórmula leucocitaria; (4) Bioquímica: creatinina sérica, urea o BUN, sodio, potasio, calcio, albúmina, SGOT/SGPT (AST/ALT); azúcar en sangre; (5) Análisis de orina: Examen macroscópico con pH, gravedad específica, glucosa, proteínas, nitritos y sangre: Examen microscópico que detalle leucocitos, hematíes, cilindros, y otros; y (6) Registro de medicaciones concomitantes y acontecimientos adversos.

Las siguientes medidas fueron tomadas entre los Días 13 y 17 (contando a partir del día de la TUR-BT y posteriormente referidas como “Día 15”): (1) Exploración física (incluyendo evaluación del estado funcional); (2) Registro de las constantes vitales (presión sanguínea, pulso, temperatura), peso; (3) Hematología: Hemoglobina, Recuento de plaquetas, Recuento y fórmula leucocitaria; (4) Bioquímica: creatinina sérica, urea o BUN, sodio, potasio, calcio, albúmina, SGOT/SGPT (AST/ALT) y azúcar en sangre; (5) Análisis de orina: Examen macroscópico con pH, gravedad específica, glucosa, proteínas, nitritos y sangre: Examen microscópico que detalle leucocitos, hematíes, cilindros, y otros; y (6) Registro de medicaciones concomitantes y acontecimientos adversos.

En la cistoscopia programada 3 meses después de la TUR-BT, el investigador evaluó el estado de la mucosa de la vejiga además de seleccionar por posible recurrencia del tumor. Se registró las observaciones realizadas en heridas, cicatrización y otras lesiones de la vejiga. Las biopsias se realizaron a discreción del investigador. Las siguientes mediciones también fueron tomadas en ± 2 semanas del final del tercer mes tras la TUR-BT: (1) Exploración física; (2) Registro de las constantes vitales (presión sanguínea, pulso, temperatura), peso; (3) Hematología: Hemoglobina, Recuento de plaquetas, Recuento y fórmula leucocitaria; (4) Bioquímica: creatinina sérica, urea o BUN, sodio, potasio, calcio, albúmina, SGOT/SGPT (AST/ALT) y azúcar en sangre; (5) Análisis de orina: Examen macroscópico con pH, gravedad específica, glucosa, proteínas, nitritos y sangre: Examen microscópico que detalle leucocitos, hematíes, cilindros; (6) citología de orina; (7) Registro de medicaciones concomitantes y acontecimientos adversos (antes de cistoscopia); y (8) cistoscopia de seguimiento, detallando en el CRD los hallazgos de la cistoscopia, con citología de orina y fotografía si está disponible. Se hizo un seguimiento de los pacientes con hallazgos inesperados o anormales en la cistoscopia realizada al final del tercer mes después de la TUR-BT hasta que la anormalidad se resolvió o se estabilizó.

La siguiente tabla resume varias actividades y medidas y el punto temporal en relación con la TUR-BT en el cual fueron tomadas:

continuación

Este fue un estudio multicéntrico, de dosis simple, para la evaluación de la seguridad y tolerabilidad. Se administró a 20 pacientes 4 mg de apaziquona. La dosis fue administrada por vía intravesical en las 6 horas siguientes a la TURBT. La dosis fue segura y bien tolerada en la mayoría de los pacientes. La cistoscopia post-tratamiento de 3 meses mostró reepitelialización en el sitio de resección. Adicionalmente, los datos farmacocinéticos no detectaron apaziquona ni metabolitos en la muestra de plasma tras la TUR-BT ni drenaje de instilado. Los acontecimientos adversos incluyeron síntomas genitourinarios incluyendo disuria, hematuria, retención y frecuencia urinaria, similares a aquellos vistos tras la TUR-BT. No se notificó ninguna muerte.

Ejemplo 4

Al contrario que la mitomicina (MMC), EOquin® no es un irritante de piel y no es absorbido a través de la mucosa de la vejiga cuando se administra por vía intravesical (peso molecular 288). EOquin® ha demostrado previamente actividad contra el cáncer de vejiga superficial en estudios previos. El siguiente estudio descrito evaluó la tolerabilidad y seguridad de EOquin®, así como su efecto sobre la cicatrización de heridas quirúrgicas y absorción sistémica cuando se administra por vía intravesical en una única dosis justo después de la TUR-BT (Resección transuretral del tumor de vejiga) en pacientes con cáncer de vejiga superficial.

Este fue un estudio multicéntrico, abierto, de un solo grupo de evaluación de la seguridad. Los pacientes (N=22) con < 4 tumores con un diámetro máximo de 3,5 cm, estadio clínico Ta-T1 y grado G1-G2, recibieron 4 mg de EOquin® en 40 ml de instilado en las 6 horas siguientes a la TUR-BT. EOquin® fue instilado a través de un catéter de Foley permanente que fue pinzado durante una hora. Después de una hora, la vejiga fue drenada y el catéter se retiró. Los pacientes fueron valorados para determinar la aparición de acontecimientos adversos durante la retención de una hora y en las visitas de seguimiento en los días 8 y 15 postoperatorio. La cicatrización de las heridas fue valorada mediante cistoscopia realizada en el día 85 postoperatorio. Las muestras de plasma para los ensayos de determinación de las concentraciones del fármaco se obtuvieron de seis pacientes en seis puntos temporales: antes de la instilación, y a los 5, 15, 30, 45 y 60 minutos de la instilación. Las muestras fueron analizadas mediante un método completamente validado usando cromatografía líquida de alto rendimiento con espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS). El límite inferior de cuantificación (LLOQ) para EOquin® fue 5 mg/ml y para su metabolito, EO5a, el LLOQ fue 10 ng/ml.

Se reclutaron 23 pacientes y 20 pacientes recibieron la administración. Las razones para no llevar a cabo la administración fueron: episodio de sincope en el día antes de la TUR-BT en un paciente y la ausencia de tumor en dos pacientes. La instilación y retención de EOquin® fue bien tolerada por todos los pacientes. No se notificaron muertes ni abandonos. Se notificaron cuatro acontecimientos adversos en tres pacientes: hematuria (x 2), cistitis y retención urinaria. La cistoscopia del día 85 mostró reepitelialización sin evidencia de cicatrización de la herida afectada. Además, no se detectó el fármaco original ni su metabolito en muestras de plasma.

En suma, una sola dosis intravesical de EOquin® fue bien tolerada y segura cuando se administró a pacientes justo después de la TUR-BT para el cáncer de vejiga superficial (no invasivo). EOquin® no fue absorbido en el torrente sanguíneo desde la mucosa de la vejiga.

Se pueden hacer varias adaptaciones y modificaciones de las realizaciones y usarse sin apartarse del alcance y espíritu de la presente divulgación, la cual puede ser llevada a cabo además de cómo se describe específicamente en la presente memoria. La descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la divulgación actualmente descrita será determinado solo por las reivindicaciones.

Una cualquiera o más características de cualquier realización de los métodos actualmente descritos pueden combinarse con una o más características diferentes de cualquier otra realización de la presente divulgación, sin apartarse del alcance de la presente divulgación.

A menos que se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de componentes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción, etc. usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones serán entendidos como modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. De acuerdo con esto, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la siguiente memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener por la presente divulgación. Cuando menos, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debería ser interpretado al menos a la luz del número de dígitos significativos indicados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. Aunque los intervalos numéricos y parámetros expuestos en el amplio alcance de la presente divulgación son aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos específicos se describen lo más precisamente posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar determinada en sus respectivas mediciones de prueba.

Los términos “un”, “una”, “el" y “la” y referentes similares usados en el contexto de describir los métodos descritos (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) serán interpretados como que abarcan tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente divulgación o claramente se contradiga por el contexto. La indicación de intervalos de valores en la presente memoria pretende servir meramente como un método abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que entre dentro del intervalo. A menos que se indique de otra manera en la presente memoria, cada valor individual es incorporado en la memoria descriptiva como si fueran declarados individualmente en la presente memoria. Todos los métodos descritos en la presente memoria pueden ser realizados en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera en la presente memoria o se contradiga claramente de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, “tal como") proporcionado en la presente memoria pretende meramente ilustrar mejor la divulgación y no representa una limitación en el alcance de la presente divulgación de otra manera reivindicada. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debería ser interpretado como que indica algún elemento no reivindicado esencial para la práctica de la presente divulgación.

Las agrupaciones de elementos alternativos de los métodos descritos en la presente no deben interpretarse como limitaciones. Cada miembro del grupo se puede referir y reivindicar individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran en la presente memoria, sin apartarse del alcance de la presente divulgación.

Cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las variaciones posibles de los mismos está abarcada por los métodos descritos en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o que el contexto lo contradiga claramente.

Además, a lo largo de esta memoria descriptiva se han hecho numerosas referencias a patentes y publicaciones impresas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Uso de apaziquona (EO9) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres de vejiga, que comprende administrar mediante instilación intravesical una composición terapéutica que comprende una cantidad terapéutica de apaziquona (EO9), en donde dicha administración se produce aproximadamente en las 6 horas siguientes a la resección transuretral del tumor de vejiga (TUR-BT).

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha administración se produce aproximadamente en las 5 horas siguientes a la TUR-BT, más preferiblemente aproximadamente en las 4 horas siguientes a la TUR-BT y lo más preferiblemente aproximadamente en las 3 horas siguientes a la TUR-BT.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho cáncer es cáncer de vejiga no invasivo, carcinoma de células transicionales de la vejiga, estadio TNM Ta o T1 o grado histológico G1 o G2.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha composición terapéutica comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg por dosis de apaziquona, preferiblemente de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg por dosis de apaziquona y más preferiblemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg por dosis de apaziquona.

5. Uso de apaziquona (EO9) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres de vejiga en un paciente que se ha sometido a una resección transuretral de un tumor de vejiga (TUR-BT), que comprende las etapas de:

a) proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición terapéutica liofilizada reconstituida que comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg por dosis de apaziquona; y

b) administrar mediante instilación intravesical dicha composición terapéutica liofilizada reconstituida, después de dicha TUR-BT, en donde dicha administración se produce aproximadamente en las 6 horas siguientes a la TUR-BT.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha administración se produce aproximadamente en las 5 horas siguientes a la TUR-BT, más preferiblemente aproximadamente en las 4 horas siguientes a la TUR-BT y lo más preferiblemente aproximadamente en las 3 horas siguientes a la TUR-BT.

7. Apaziquona (EO9) para su uso en el tratamiento de cánceres de vejiga mediante la administración por instilación intravesical de una composición terapéutica que comprende una cantidad terapéutica de apaziquona (EO9), en donde dicha administración se produce aproximadamente en las 6 horas siguientes a la resección transuretral de un tumor de vejiga (TUR-BT).

8. Apaziquona (EO9) para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicha administración se produce aproximadamente en las 5 horas siguientes a la TUR-BT, más preferiblemente aproximadamente en las 4 horas siguientes a la TUR-BT y lo más preferiblemente aproximadamente en las 3 horas siguientes a la TUR-BT.

9. Apaziquona (EO9) para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho cáncer es cáncer de vejiga no invasivo, carcinoma de células transicionales de la vejiga, estadio TNM Ta o T1 o grado histológico G1 o G2.

10. Apaziquona (EO9) para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicha composición terapéutica comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg por dosis de apaziquona, preferiblemente de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg por dosis de apaziquona y más preferiblemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg por dosis de apaziquona.

11. Apaziquona (EO9) para su uso en el tratamiento de cánceres de vejiga en un paciente que se ha sometido a una resección transuretral de un tumor de vejiga (TUR-BT), que comprende las etapas de:

a) proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición terapéutica liofilizada reconstituida que comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg por dosis de apaziquona; y

b) administrar mediante instilación intravesical dicha composición terapéutica liofilizada reconstituida, después de dicha TUR-BT, en donde dicha administración se produce aproximadamente en las 6 horas siguientes a la TUR-BT.

12. Apaziquona para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha administración se produce aproximadamente en las 5 horas siguientes a la TUR-BT, más preferiblemente aproximadamente en las 4 horas siguientes a la TUR-BT y lo más preferiblemente aproximadamente en las 3 horas siguientes a la TUR-BT.