KR20090128479A - 암 치료를 위한 경요도 절제술 후 방광내 아파지퀀 투여 - Google Patents

암 치료를 위한 경요도 절제술 후 방광내 아파지퀀 투여 Download PDF

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KR20090128479A
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샨타 차우라
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Abstract

방광 암 치료는 경요도 절제술 후 즉시(예를 들어, 약 6시간 이내) 아파지퀀의 방광내 투여를 포함한다.

Description

암 치료를 위한 경요도 절제술 후 방광내 아파지퀀 투여{INTRAVESICAL APAZIQUONE ADMINISTRATION FOLLOWING TRANSURETHRAL RESECTION FOR TREATING CANCER}
관련 출원에 대한 상호 참고문헌
본 출원은 2007년 3월 13일에 출원된, 미국 가출원 번호 60/894,610호의 이익을 향유한다.
본 발명의 기술분야
본 명세서에 기술된 방법은 방광암 치료에 관한 것이다. 보다 상세하게, 기술된 방법은 경요도 절제술(transurethral resection) 후 아파지퀀의 방광내 투여에 관한 것이다.
방광암은 전세계적으로 7번째로 가장 흔한 암이다. 2006년 유럽에서 추정되는 방광암 건수가 280,000건이었으며, 미국에서는 60,000을 초과하는 새로운 환자가 예상된다. 가장 흔한 유형의 방광암(90%)은 요로상피(urothelium), 요도 시스템(수뇨관, 방광 및 요도)의 세포 내층으로부터 유래하는 이행 세포 암종(transitional cell carcinoma; TCC)이다. 초기 발현시, 새로이 검출되는 방광암의 약 75%가 표피이며, 이의 전체가 요로상피 표면 근처에 남아있는 것을 의미한 다. 보다 상세하게는 표피 종양은 점막(Ta), 고유층(lamina propria)내로 확장되는 유두 또는 무경성(sessile) 종양(T1) 및 상피내 암종(carcinoma in situ(CIS))로 한정되는 유두 종양으로 구성된다. 모든 유형은 근 침범 없이 점막 또는 점막하에 제한된다.
표피 방광암은 종양 스테이지, 등급, 크기, 수 및 재발 패턴에 따라 진단 위험도로 분류될 수 있다. 낮은 스테이지, 낮은 등급의 일차성 종양(스테이지 Ta, 등급 G1-G2)은 2년 동안 30%의 재발율을 보이며, 일반적으로 근 침범으로 진행되지 않으나, 다른 사지, 다발성, 높은 재발성 또는 넓은 T1에서 G3 종양은 70-80% 이하의 재발율 및 근 침법 스테이지에 대해 10-30%의 진행율을 갖는다. 상피내 암종(CIS)는 종양 진행에 매우 높은 위험도를 보인다.
스테이지 Ta 및 T1에서 보이는 유두 TCC의 초기 치료는 일반적으로 모든 시각 병변의 방광 종양의 완전 경요도 절제술(TUR-BT)(즉, 외과수술적 제거)이나, 일반적으로 CIS의 존재는 이의 높은 진행율에 의해 다른 추가 치료를 나타낸다. 예를 들어, CIS 환자들은 종종 세포독성제 또는 면역화제(흔히, 바실러스 칼메트 구에린(Bacillus Calmette-Guerin; BCG)의 방광내 점적주사의 보조 치료를 받는다. BCG 치료는 재발 없는 생존과 관련하여 TUR-BT 단독에 비해 일관하여 유리한 것으로 보여진다. 또한 BCG의 보조 치료는 침습적 질병으로의 진행율을 낮출 수 있다.
낮은 위험도의 종양에서 침습 스테이지로의 진행율이 낮을지라도, 이들 표피 방광암의 다발성 재발 패턴은 종종 반복적인 중재가 필요하며, 환자에게 상당한 문제를 야기한다. 따라서, 표피 방광암의 재발을 줄이는 더 효과적인 치료는 이들 종 양의 치료에 중요한 장점을 제공할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 치료가 필요한 환자에게 방광 종양의 경요도 절제술(TUR-BT) 후 치료학적 유효량의 아파지퀀(E09)를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 명세서는 치료가 필요한 환자에게 TUR-BT를 수행하는 단계, 이후 치료량의 아파지퀀을 포함하는 치료 조성물을 방광내 점적주사를 통해 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 기술한다. 일 양태에서, 치료 조성물은 TUR-BT 후 약 6시간 이내에 투여된다. 다른 양태에서, 치료 조성물은 TUR-BT 후 약 5시간 이내에 투여된다. 다른 양태에서, 치료 조성물은 TUR-BT 후 약 4시간 이내에 투여된다. 다른 양태에서, 치료 조성물은 TUR-BT 후 약 3시간 이내에 투여된다. 다른 양태에서, 치료 조성물은 단일 복용량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료 조성물은 치료가 필요한 환자에서 TUR-BT을 수행하기 전 또는 이후에 재구성 및/또는 동결 건조될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 방법은 방광암의 치료에 사용된다. 다른 구체예에서, 본 방법은 비침습성 방광암(SBC)의 치료에 사용된다. 본 방법의 다른 구체예에서는 방광의 이행 세포 암종(transitional-cell carcinoma)의 치료에 사용된다. 다른 구체예에서, 본 방법은 TUR 이전, TNM 스테이지 Ta 또는 T1 및 조직학적 등급 G1 또는 G2인 암의 치료에 사용된다.
일 구체예에서, 암을 치료하는 방법은 재구성된(reconstituted) 동결 건조 치료 조성물 중 복용량 당 아파지퀀 약 1 mg 내지 약 8 mg의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 암을 치료하는 방법은 치료 조성물 중, 복용량 당 치료학적 유효량의 아파지퀀 약 2 mg 내지 약 6 mg, 임의적으로 만니톨 약 10 mg 내지 약 200 mg, 및 임의적으로 중탄산나트륨 약 2 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 암을 치료하는 방법은 프로필렌 글리콜 약 0 mL 내지 약 24 mL, 및 EDTA 약 0 mg 내지 약 10 mg을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 조성물은 TUR-BT 후 암의 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 동결 건조 재구성되는 치료 조성물은 단일 방광내 점적주사를 통해 투여될 수 있다.
일 양태에서, 암을 치료하는 방법은 약 2 mL 내지 약 80 mL 부피의 재구성된 동결 건조 치료 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 암을 치료하는 방법은 약 30 mL 내지 약 60 mL 부피의 재구성된 동결 건조 치료 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 암을 치료하는 방법은 약 40 mL 부피의 재구성된 동결 건조 치료 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, TUR-BT 후 투여되는 치료 조성물은 약 0 부피/부피% 내지 약 60 부피/부피%의 프로필렌 글리콜, 약 0 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 EDTA, 및 약 0 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 중탄산나트륨, 및 물을 함유하는 희석제를 이용하여 제조될 수 있다. 다른 구체예에서, 희석제는 약 20 부피/부피% 내지 약 40 부피/부피%의 프로필렌 글리콜, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL의 EDTA, 및 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 중탄산나트륨, 및 물을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 희석제는 약 30% (부피/부피)의 프로필렌 글리콜, 약 0.1 mg/mL의 EDTA, 약 5 mg/mL의 중탄산나트륨, 및 물을 함유할 수 있다. 일 양태에서, 치료 조성물은 방광내 투여를 통해 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료 조성물은 치료가 필요한 환자에게 TUR-BT를 수행하기 전 또는 이후에 재구성 및/또는 동결 건조될 수 있다. 다른 양태에서, 치료 조성물은 TUR-BT 6시간 이내에 단일 점적주사로 투여될 수 있다.
발명의 상세한 설명
인돌로퀴논(indologuinone) 화합물은 인간의 암을 치료하기 위한 세포증식 억제제로서 유용한 것으로 알려져 있다. 참고로, 예를 들어, 인돌로퀴논 합성, 대사 및 치료 활성에 관하여 교시하고 있는, 미국 특허 제5,079,257호의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다. 또한, 참고로, 예를 들어, 미국 특허 제6,894,071호도 이의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함되며, 이는 아파지퀀의 제제에 관해 교시하고 있다.
본 명세서는 방광암, 비침습 방광암, 표피 방광암(SBC), 방광의 이행 세포 암종 또는 TNM 스테이지 Ta 또는 T1 및/또는 조직학적 등급 G1 또는 G2의 치료를 위한, 방광 종양의 경요도 절제술(TUR-BT) 후, 아파지퀀(E09)과 같으나 이에 제한되지 않는 항 종양 효과를 갖는 생체 환원(bioreductive) 알킬화 인돌로퀴논을 포함하는 제제의 사용을 기술한다.
아파지퀀(INN 권고)는 EO9 또는 NSC-382459로도 알려져 있다. 이것은 화학적으로 하기 구조를 갖는, 5-(아지리딘-1-일)-3-(히드록시메틸)-2-[(1E)-3-히드록시프로프-1-에닐]-1-메틸-1H-인돌-4,7-디온(INN)이다:
Figure 112009062361955-PCT00001
아파지퀀은 완전 합성 생체 환원 알킬화 인돌로퀴논이다. 이것은 효소 활성 후 세포독성 종을 생성하는 프로드러그이다. 효소 DTD (또한 NAD(P)H: 퀴논 산화환원효소(oxidoreductase)-1, 또는 NQO1이라고도 불리는 DT-디아포라제(diaphorase))는 호기성 조건하에서 아파지퀀의 활성에 중요한 역할을 담당한다. 아파지퀀은 또한 예컨대, 낮은 DTD 활성의 세포내와 같은 저산소 조건하에서 세포독성이다. 아파지퀀 활성의 기본 메커니즘은 각각 세미퀴논 및 히드로퀴논을 형성하는, 하나 또는 두개의 전자를 이동하는 세포 효소에 의한 환원을 포함하는 다른 인돌로퀴논의 경우와 유사한 것으로 여겨진다. 호기성 조건하의 세미퀴논의 산화는 반응성 산소종(ROS)를 형성하고, DNA 가닥 절단을 유발하여 세포 사멸을 야기할 수 있는 레독스(redox) 주기를 유발한다. 세미퀴논/히드로퀴논은 특히 저산소 조건하에서 세포 사멸을 야기하는 DNA 및 다른 거대 분자를 알킬화하고 가교할 수 있다.
종양에서 발현되는 환원효소(reductase)는 아파지퀀의 선택성에 중요한 역할을 담당할 수 있다. NQO1 (NAD(P)H: 퀴논 산화환원효소), 두 전자 환원효소는 선택적으로 산화된 세포를 타겟화할 수 있으나, 예컨대, 시토크롬 P450 환원효소(reductase enzyme)과 같은 일 전자 환원효소(reducing enzyme)는 타켓 저산소 세포에서 더 효과적일 수 있다[문헌: Loadman et al., 137 Br.J.Pharmacol.701-709,2002].
아파지퀀의 동결 건조 제제는 안정성이 개선되었다. 이러한 제제는 말티톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 이소말토오즈, 올리고프록토오즈 및 폴리덱스트로즈와 같으나, 이에 제한되지 않는 팽화제(bulking agent)를 포함할 수 있다. 동결 건조 아파지퀀 제제는 중성 범위 근처 pH로 유지하는데 도움이 되도록 충분한 양의 pH 조절제를 포함할 수 있다. pH 조절제는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 산화마그네슘 또는 산화칼슘을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기술되는 바와 같이 아파지퀀의 동결 건조 제제는 임의의 약학적으로 허용가능한 희석제와 재구성되어 TUR 후 환자에게 투여하기 위한 약학적으로 허용가능한 용액을 제조할 수 있다. 본 명세서의 동결 건조 제제를 재구성하는데 유용한 약학 희석제는 프로필렌 글리콜, 중탄산나트륨, EDTA, 및/또는 물을 함유하는 희석제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 방광내 점적주사이다. 투여 용량은 개별 환자의 특성, 유형 및/또는 암 스테이지, 또는 특정 제제에 제한되지 않으나, 이를 포함하는 여러 인자에 의해 달라질 수 있다.
암 치료로서, 아파지퀀의 이전 I상 및 II 상 임상시험에서, 아파지퀀은 정맥 주사 투여하였다. 약물은 아파지퀀을 정맥 주입하여 치료한 129명의 환자들은 약물에 대해 상대적으로 우수한 내성을 보였다. 정맥 투여 후 용량 제한적인 독성은 단백뇨였다. I 상 시험에서, 3개의 부분적 반응의 보고가 있었지만, 약물을 정맥 투여한 경우 II 상 임상시험에서는 어떠한 반응에 대해서도 관찰되지 않았다. 아파지퀀은 혈류 중 0-19분의 반감기를 가지기 때문에, 정맥 투여한 때, 이의 빠른 약동학적 소실이 효과적으로 약물을 종양까지 전달하지 못한 것으로, 종양 반응의 부재에 대하여 가장 유사하게 설명된다.
방광내 투여가 전술한 정맥내 약물 전달의 문제들을 회피하기 때문에, 정맥 투여에 대해 불리하게 하는 아파지퀀의 약동학적 특성이 방광과 같이 용이하게 접근가능한 제3 컴파트먼트에서 발생하는 표피암의 치료에 유리할 수 있다. 1시간 동안 방광내 약물의 체류는 혈류 중 이의 흡수가 유지되는 것과 달리, 종양 내로 상당한 양의 약물 전달 및 약물의 흡수를 개선할 수 있다. 그러나, 임의의 약물이 전신 순환에 도달할지라도, 전신 독성의 위험이 최소화되며, 빠르게 제거될 것이다. 전술 및 후술하는 연구를 토대로 표피 방광암의 저산소 부분 및 DTD의 상승된 수준 모두의 존재를 확인하기 위해 아파지퀀을 SBC의 치료에서 방광내 점적주사로 사용되기 위해 EOquin®로 제조하였다.
본 명세서에 따른 활성 성분을 포함하는 약학 조성물은 인간 또는 다른 포유동물에 투여하기에 적합하다. 일반적으로, 약학 조성물은 멸균되어, 투여시 부작용을 유발하는 독성, 발암성, 또는 돌연변이성 화합물을 함유하지 않는다. 약학 조성물의 투여는 고체 종양 성장의 발병 전, 발병 중, 또는 발병 이후에 수행될 수 있다.
"활성 성분"은 조성물 중 활성 모이어티를 말하며, 아파지퀀을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 치료 조성물은 기술한 바와 같이, 활성 성분 또는 생리적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다. 활성 성분은 순 화합물 또는 하나 이상의 전체 성분을 함유하는 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
"약학 조성물" 또는 "치료 조성물"은 활성 성분들이 이의 의도하는 목적을 달성하기 위한 충분한 양으로 투여되는 경우를 포함한다. 보다 상세하게, "치료학적 유효량" 또는 "치료량"은 고체 종양의 발생을 예방하고, 고체 종양의 크기를 줄이고, 진행을 늦추고, 감소하는데 유효한 양을 의미한다. 치료학적 유효량을 결정하는 것은 당해 분야, 특히 본 명세서에 기술된 상세한 내용과 관련하여 숙련된 자의 능력내에서 잘 이루어진다.
"치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효"는 원하는 효과를 달성하도록 유도하는 활성 성분의 양을 말한다. 이러한 활성 성분의 독성 및 치료 효과는 세포 배양 또는 동물 실험, 예를 들어, LD50(인구수 50%의 치사량) 및 ED50(인구수 50%에의 치료 유효량)을 결정하는 표준 약학 절차에 의하여 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과간의 용량비는 LD50과 ED50간 비로 나타나는, 치료 지수이다. 높은 치료 지수가 바람직하다. 얻은 데이타는 인간에게 사용하기 위한 용량 범위를 제조하는데 사용될 수 있다. 활성 성분의 양은 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는, 농도를 순환하는 범위내인 것이 바람직하다. 용량은 사용되는 제형 및 사용하는 투여 경로에 따른 범위내에서 다양할 수 있다.
정확한 제제 및 용량은 환자의 증상 및 암의 유형 및 스테이지와 관련하여 개별 의료진에 의해 결정될 수 있다.
투여되는 약학 조성물의 양은 치료하려는 환자, 환자의 체중, 병의 중증도, 투여 방식, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 수 있다.
활성 성분은 단독, 또는 의도한 투여 경로 및 표준 약학 지침을 고려하여 선택되는 약학 캐리어와 혼합하여 투여될 수 있다. 따라서 본 명세서에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 성분의 가공을 촉진하는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 캐리어를 이용하여 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
활성 성분의 치료학적 유효량이 투여되는 때, 조성물은 발열 물질이 없는, 비경구 허용가능한 수용액 형태일 수 있다. pH, 등장성, 안정성 등과 관련한 요소를 갖는 이러한 비경구 허용가능한 용액의 제조는 당해 분야의 기술내이다.
"점적주사의 시작"은 TUR-BT 후 치료 조성물의 점적주사가 시작되는 시간인 반면, "체류 종료"는 투여된 치료 조성물 및 다른 방광 내용물이 배출되거나 없는 시간, 즉, 방광내 약물의 체류가 종료되는 시간이다.
수의학적인 사용의 경우, 활성 성분은 일반 수의학적 지침에 따라 적절히 허용가능한 제제로서 투여된다. 수의사는 특정 동물에 가장 적절한 용량 지침을 용이하게 결정할 수 있다.
하기 실시예는 본 명세서의 예시적인 구체예로서 제공된다. 그러나, 본 명세서는 하기 기술되는 실시예에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않을 것이다. 임의 실시예의 어떠한 하나 이상의 특징은 본 명세서의 범주를 벗어남 없이, 현재 기술되는 방법의 임의의 다른 구체예 또는 실시예의 하나 이상의 임의 특징과 조합될 수 있다.
아파지퀀 방광내 점적주사 연구
실시예 1 및 2에 기술된 연구에서, EOquin®는 20mL의 희석액으로 재구성되고, 주입을 위해 20mL의 물로 추가 희석하여, 총 점적물 부피가 40 mL가 되게 하였다. 방광 종양의 경요도 절제술(TUR-BT) 2주 후, 요도 카테터를 통해 환자의 방광으로 점적주사하였다. 점적물은 1시간 동안 방광내 체류시켰다. 치료 과정은 1주 간격으로 6회 점적주사로 이루어졌다.
실시예 1.
방광내 투여를 이용한 1차 연구에서, SBC, TNM 스테이지 Ta 또는 T1, 조직학적 등급 G1 또는 G2인 환자 12명에게 EOquin®를 투여하였다. 하나의 "마커 병변", 직경 0.5-1cm인 한명을 제외하고 모두 재발성, 다발성 (2 내지 10) 표피 종양이었고, 모든 환자들은 시험 전 경요도 절제술(TUR-BT)로 절제하였다. 종양 반응은 마지막 점적주사 4주 후, 방광경 검사(cystoscopy) 및 조직학(초기 마커 병변 자리 생검, 또는 임의의 잔여 또는 새로운 병변의 완전 절제술)에 의해 확정되는 완전 반응(CR), 반응 없음(NR) 또는 질병 진행(PD)으로서 정의된다. EOquin®은 TUR-BT 2주 후 시작하여, 6주 동안 일주일 간격으로 투여하였다.
I 상 연구 일부에서, 6명의 환자는 EOquin® 농도를 매주 100%씩 증가시켜 치료하였다(0.0125 mg/mL; 0.025 mg/mL; 0.05 mg/mL; 0.1 mg/mL; 0.2 mg/mL; 및 0.4 mg/mL, 특정 실시예에서 40 mL 중 0.5, 1, 2, 4, 8 및 16 mg). 이들 환자내 용량 확대(dose escalation) 코호트에서 권장되는 용량의 결정 후, 6명의 추가 환자들은 매주 0.1 mg/mL의 고정된 복용량으로 치료를 받았다(이 특정 실시예에서, 40 mL의 유체 중 4 mg의 EOquin®). 환자내 용량 확대 코호트의 2명의 환자는 0.2 mg/mL 용량 후 EOquin® 관련 국소 부작용을 경험하였고, 6번째 점적주사시에 0.1 mg/mL을 투여받았다. 권고 용량은 0.1 mg/mL (40 mL의 점적주사 유체 중 4 mg)였다.
효능. 마지막 점적주사 4주 후, 종양 반응은 고정 용량 코호트에서 4/6 완전 반응(CR)이었다. 또한 용량 확대 코호트에서도 6 중 4 CR 이었다.
안전성. 환자내 용량 확대 동안, 모든 용량 수준에서 경증 또는 중증도의 방광 통증 및 배뇨곤란이 관찰되었다. 혈뇨는 0.2 mg/mL 및 0.4 mg/mL의 용량 수준에서만 관찰되었다. 다른 보고된 호소증상(각각 한 경우)은 0.0125 mg/mL 수준에서 오심, 혀 변색 및 안면홍조였고, 0.2 mg/mL에서 혈관미주신경 이벤트(vasovagal event)였다. 대개의 모든 부작용은 1 또는 2 등급이였다. 본 연구에서 사망은 없없다.
실시예 2.
이 연구는 일차성 또는 재발성, 다발성 (2-10) 병변의 Ta 또는 T1, G1 또는 G2 이행 세포 SBC인 환자의 다기관, 비무작위, 오픈 라벨 II 상 연구였다. 환자들은 연구 참여 전 (마커) 병변, 직경 0.5-1cm TUR-BT인 한명을 제외하고 모두 TUR-BBT를 받았다.
점적주사는 6주 동안 매주 수행되었다. 종양 반응은 마지막 점적주사 2주 내지 4 주 후, 생검, 또는 임의의 잔여 종양의 완전 절제술로 확인하였다. 종양 반응은 완전 반응(CR), 반응 없음(NR) 또는 질병 진행(PD)으로 평가되었다.
참여한 46명의 환자 중, 37명은 재발성 SBC였다. 환자들의 50% 초과가 TUR-BT 이전에 방광내 면역치료 및/또는 화학치료를 함께 받았다. 총 17%는 TUR-BT를 단독으로 받았으며, 17%는 이전에 어떠한 치료를 받지 않았다. 2명 환자는 조직학적 리뷰에서 종양 등급을 G3으로 재분류하였다.
효능. 종양 반응은 46명의 환자 중 31명에서 CR이었다(67%). "질병 진행"의 경우는 없었다. 즉, 프로토콜에서 정의한 바와 같이, 반응 평가시에 1 보다 상승한 T 등급으로 진행한 경우가 없었다.
안전성. 치료는 대부분의 환자에서 매우 잘 이루어졌으며, EOquin® 관한 것으로 여겨지는 전신 (방광과 관련되지 않은) 부작용은 거의 없었다.
EOquin® 방광내 점적주사의 활성은 표피 방광암의 마커 병변에서 연구된 다른 세포독성 또는 면역화제의 활성과 유리하게 비교되었다. I 상 및 II 상 연구에서 총 58명 환자의 안전성 데이타는 방광내 점적주사를 사용한 최근의 다른 화학 치료제의 데이타에 비해 우수하게 비교되었다. 전신 부작용은 거의 보고되지 않았다. 매주 내성있는 i.v 용량(체표면적 1.7 m2의 환자에게 20 mg의 총량에 동등한 12 mg/m2)의 20% 이하에 대응하는 4 mg의 총 방광내 점적주사 용량을 111명의 환자에게 투여하였다. 방광내 투여 1차 연구(I/II 상) 동안에 HPLC 분석으로 약동학 연구를 수행하였고, 혈장 중 아파지퀀 또는 이의 주 대사산물은 검출가능한 수준으로 발견되지 않았다.
실시예 3.
일반적으로, 보조 점적주사 치료는 대략 TUR-BT 2주 후에 시작하였다. 더 최근에는 TUR-BT 후 6시간 이내(TUR-BT 수행 시각 내지 TUR-BT 후 약 6시간 이내)에 단일 점적주사를 실시하였다. TUR-BT 후 2주 이상에서 치료를 받은 경우와 비교할 때, 과도한 독성의 보고 없이, 유럽인에게 TUR-BT 후 세포독성제의 "즉시"(6시간 이내) 또는 동일자 방광내 점적주사를 사용하였다. 실시예 1 및 2에서 기술한 바와 같이, 단일제로서 EOquin®는 안전하며, 일반적으로 TUR-BT를 받은 환자에서, TUR-BT 대략 2주 후 시작하여, 연속 6주 동안 매주 투여받은 0.1 mg/mL (여기서, 40 mL 중 4 mg) 용량에서 매우 내성 있었다.
이 연구는 표피 방광암 환자에서 TUR-BT 후 즉시(즉, 약 6시간 이내) EOquin®을 투여하는 것의 내성(tolerability) 및 안전성을 평가하였다. 혈장 수준을 환자들에게서 TUR-BT 후 즉시(즉, 약 6시간 이내) 방광내 점적주사 후 EOquin®의 전신 흡수도를 측정하기 위해 선별 자리에서 측정하였다.
환자 포함 기준은 하기를 포함한다: (1) 경요도 절제술 전, 방광의 이행 세포 암종, 임상 TNM 스테이지 Ta 또는 T1 및 조직학적 등급 G1 또는 G2; (2) 절대 중성구 수 ≥ 1.5 x 109/L, 혈소판 ≥ 100 x 109/L, 혈청 크레이타닌 및 빌리루빈 ≤ 1.5 x 국소 정상의 상한치(ULN), 혈청 GOT 및 GPT (AST / ALT) ≤ 3 x ULN; (3) 가임기 여성의 경우 임신 테스트 음성; (4) 모든 환자는 효과적인 피임법 사용에 동의; (5) Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-2 (ECOG 점수: 0: 완전히 활동, 제약없이 질병전과 모든 행동 수행 가능; 1: 물리적으로 보행이 아닌, 격렬한 활동에는 제한적이나, 경미하거나 앉아있는 자세의 업무 수행가능, 예, 가벼운 집안 활동, 업무 활동; 2: 임의의 작업 활동을 수행할 수는 없으나, 모든 자기 보호 가능하며 보행가능. 깨어있는 시간의 약 50% 이상 및 초과; 3: 제한적인 자기 보호만 가능, 깨어있는 시간의 50% 초과시간 동안 침대 또는 의자에 한정됨; 및 4: 완전 수행 불능, 셀프 케어 수행 불가능. 완전히 침대 또는 의자에 한정됨); (6) 연령 ≥ 18; 및 (7) 환자는 연구의 연구자의 연구 의도를 완전히 동의함; 동의 계약서에 서명함.
TUR-BT 후, 지혈 및 방광 천공의 부재를 완전히 확보한 후, 환자들은 0.1 mg/mL (점적물 40 mL 중 4 mg의 아파지퀀)을 투여받았다. TUR-BT 완료 후 6시간 이내 EOquin®을 방광내 투여하고 1시간동안 체류시켰다. 경요도 절제술은 모든 시각적 종양의 절제, 고유층(lamina propria)내로 도달시키고, 모든 환자 자리에서 생검을 포함하였다. 종양 깊이에 대해 평가하려는 근육을 함유하는, 절제 및 생검 물질은 표준 절차에 따라 보존시켰다. 병리학자는 조직학적 등급 및 종양 스테이지에 대해 종양을 실험하였다. 종양의 크기 및 위치를 비롯한 수술 요약서를 적절한 CRF에 기입하였다.
TUR-BT 후, 환자들을 유치 요도 카테터(indwelling uretha catheter)를 가졌다. 약물 용액을 중력 배수로 방광내로 점적하거나, 제조된 약물로 예비 충전된 카테터-팁 시린지를 이용하여 천천히 주입하였다. 일단 약물이 전달되면, 카테터를 클램프시켰다. 방광내로 공기 버블의 점적주입을 회피하기 위해 노력하였다.
EOquin®을 1시간 동안 방광에 체류시켰다. 환자들은 국소 및 전신 독성의 발생을 위해 체류 시간 및 배수 후 1시간 (총 2시간) 동안 모니터링하였다. 방광은 체류 시간 종료시에 적절한 컨테이너로 배수시켰다.
점적주사전, 점적주사 시작 30분 후, 및 체류 종결 후의 생체 신호(혈압, 심박율 및 호흡율)을 기록하였다.
약동학적 조사는 이들 연구에서, 혈액 샘플에 동의서를 작성한 환자의 선별 자리에서 수행하였다. 적절한 부피의 혈액(일반적으로 1.5 ml)을 캐뉼라 또는 카테터로부터 배수하고, 헤파린 처리된 튜브에 수집한 후, 즉시 얼음 위에 두었다. 샘플링 스케쥴은 하기와 같다:
샘플 1: EOquin® 점적주사 시작 전;
샘플 2: 점적주사 시작 5분 후;
샘플 3: 점적주사 시작 15분 후;
샘플 4: 점적주사 시작 30분 후;
샘플 5: 점적주사 시작 45분 후; 및
샘플 6: 점적주사 시작 60분 후 (매 프로토콜에서와 같이, EOquin® 배수 시간에 대응)
가능하면 수집한 후, 혈액을 5분 동안 4000 rpm에서 원심분리하고, 혈장을 - 70 내지 -80 ℃에서 즉시 저장하기 위해 2개의 클린 튜브로 옮겼다.
연구 1차 종료시점에서 2개의 주 평가를 하였다: (1) 점적주사 2주 후 독성/부작용 여부, 중증도 및 빈도; 및 (2) 낮은 위험도의 조직학(스테이지 Ta-T1, G1-G2 등급)의 1차 10명의 환자의 경우, TUR-BT 후 즉시 점적주사한 후 약 3 개월(± 2주)에서 방광 상피의 방광경의 평가.
환자들은 종양의 스테이지 및 등급의 연구자들의 시각 평가에 기초하여 연구에 우선 등록될 것이다. 가능한 종양 스테이지 및 등급 및 절제의 타당성의 임상 평가는 절제 절편의 조직학적 시험을 한 후에만 확인되었다. 결과적으로, 이 연구에 등록된 모든 환자들은 TUR-BT 직후 EOquin®의 점적주사를 투여받았다.
6일 내지 12일에 하기를 측정하였다(TUR-BT일로부터 수를 세어, 그 후 "8일"로 언급함): (1) 신체 검사(수행 상태 평가 포함); (2) 생체 신호 기록(혈압, 맥박, 온도), 체중; (3) 혈액검사: 헤모글로빈, 혈소판 수, WBC 및 감별 계산; (4) 혈청 화학: 혈청 크레아티닌, 요소 또는 BUN, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알부민, SGOT/SGPT(AST/ALT); 혈당; (5) 뇨검사: pH, 비중, 글루코오스, 단백질, 나이트레이트 혈액의 현미경적 실험; WBC, RBC, 캐스트 등이 기록되는 현미경적 실험; 및 (6) 병용 약제 및 부작용 기록.
13일 내지 17일동안 다음을 측정하였다(TUR-BT일부터 수를 세어, 그 후 "15일"로 언급함): (1) 신체 검사(수행 상태 평가 포함); (2) 생체 신호 기록(혈압, 맥박, 온도), 체중; (3) 혈액검사: 헤모글로빈, 혈소판 수, WBC 및 감별 계산; (4) 혈청 화학: 혈청 크레아티닌, 요소 또는 BUN, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알부민, SGOT/SGPT(AST/ALT) 및 혈당; (5) 뇨검사; pH, 비중, 글루코오스, 단백질, 나이트레이트 혈액의 현미경적 실험; WBC, RBC, 캐스트 등을 기록하는 현미경 시험; 및 (6) 병용 약제 및 부작용 기록.
TUR-BT 3개월 후 예정된 방광경에서, 연구자들은 가능한 종양 재발에 대해 스크리닝하는 것 외에 방광 점막 상태를 측정하였다. 상처, 흉터 및 다른 방광 병변상의 관찰을 기록하였다. 연구자의 결정에 따라 생검이 수행되었다. TUR-BT 후 3개월 완료 ± 2주 이내 다음을 측정하였다: (1) 신체 검사; (2) 생체 신호(혈압, 맥박, 온도), 체중 기록; (3) 혈액검사: 헤모글로빈, 혈소판 수, WBC 및 감별 계산; (4) 혈청 화학: 혈청 크레아티닌, 요소 또는 BUN, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알부민, SGOT/SGPT(AST/ALT) 및 혈당; (5) 뇨검사: 현미경 시험, pH, 비중, 글루코오스, 단백질, 나이트레이트 및 혈액; WBC, RBC, 캐스트 등을 기록하는 현미경적 실험; (6) 뇨 세포학적 검사; (7) 병용 약제 및 부작용 기록(방광경 검사 전); 및 (8) 뇨 세포학적 검사 및 가능한 경우 사진을 보유하는 방광경 CRF 상의 연구 결과를 기록한 추적 방광경 검사. TUR-BT 후 3개월 만료시 수행한 방광경 검사의 예기치 못한 또는 부작용 연구 결과를 갖는 환자는 비정상이 해결되거나 안정화될 때까지 수행하였다.
하기 표는 수행한 TUR-BT에 대하여 시점 및 다양한 활성 및 측정을 요약하였다:
시험, 프로세스 또는 형태 스크리닝 (≤ TUR-BT 2주전) 연구 일수
1 8 5 3개월2
의학 기록 X
신체 검사 X X X X X
생체 신호 X3 X X X X
혈액학검사 X X X X X
혈액 화학 X X X X X
뇨검사 X X X X X
뇨 병리학 X X
임신 검사(여성환자)
TUR X
EOquinTM 점적주사 X
조직학 검사 X
약동학을 위한 혈액 샘플 X1
방광경 X
부작용 X X X X
병용 약제 X X X X X
이것은 다센터, 단일 용량, 안전성 및 내성 연구였다. 20명의 환자는 아파지퀀 4 mg으로 투약하였다. 용량은 TUR-BT 6시간 이내 방광내로 투여하였다. 용량은 대부분의 환자에게 안전하고 매우 내성이 있다. 3개월 치료 후 방광경은 절제 부위에서 재상피화(reepithelialization)를 보였다. 추가적으로, 약동학 데이타는 TUR-BT 후 혈장 샘플 및 점적물의 배수에서 아파지퀀이나 대사산물이 검출되지 않은 것으로 감지되었다. 배뇨곤란, 혈뇨, 뇨 저류, 및 빈도를 비롯한 비뇨생식기 증상을 비롯한 부작용은 TUR-BT 후에서 보여지는 것들과 유사하다. 사망은 보고된 바가 없다.
실시예 4.
미토마이신(MMC)과 달리, EOquin®는 방광내 투여시(분자량 288) 방광 점막을 통해 흡수되지 않으며, 스킨 염증을 유발하지 않는다. 이전 연구에서 EOquin®는 표피 방광암에 대한 활성을 이전에 기술하였다. 다음 기술하는 연구는 표피 방광암 환자에서 TUR-BT(방광 종양의 경요도 절제수) 직후 단일 용량을 방광내 투여한 때 수술 상처 치유 및 전신 흡수에 대한 이의 효과 및 EOquin®의 안전성 및 내성을 평가하였다.
이것은 다센터, 단일 군, 오픈 라벨, 안전성 연구이다. 최대 직경 3.5 cm인 ≤ 4 종양, 임상 스테이지 Ta-T1 및 등급 G1-G2의 환자(N=22)들은 TUR-BT의 6시간 이내에 40 mL의 점적물 중 4 mg의 EOquin®을 투여받았다. 그 후 EOquin®을 한시간 동안 클램프 한 유치 포레이 카테터(Foley catheter)를 통해 점적하였다. 1시간 후, 방광을 배수시키고, 카테터를 제거하였다. 환자들을 1시간 체류동안 부작용을 평가하고, 수술 후 8일 및 15일째 추적 방문시켰다. 상처 치유는 수술 후 85일째에 방광경을 수행하여 측정하였다. 약물 수준 평가에 대한 혈장 샘플을 점적주사 전, 점적주사 5, 15, 30, 45, 및 60분의 6개 시점에서 6명 환자로부터 수득하였다. 샘플을 이중 질량 분석기의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC-MS/MS)를 이용하는 완전히 검증된 방법으로 분석하였다. EOquin®의 정량 하한선(LLOQ)은 5 mg/mL 이며, 이의 대사산물, EO5a의 경우, LLOQ는 10 ng/mL였다.
23명의 환자가 등록되었고, 20명의 환자에게 투약하였다. 투약하지 않은 이유는 다음과 같다: 1명의 환자는 TURBT 전 실신 에피소드가 발생하였고, 2명의 환자는 종양 부재였다. EOquin® 점적주사 및 체류는 모든 환자들에게 잘 내성적이였다. 사망이나 탈락자는 보고된 바가 없다. 4가지 중증도의 부작용이 3명의 환자에게서 보고되었다: 혈뇨(x 2), 방광염 및 뇨 체류. 85일째, 방광경은 상처 치유의 악화의 징후 없이 재상피화를 보였다. 또한, 모 약물이나 이의 대사산물이 혈장 샘플에서 검출되지 않았다.
즉, EOquin®의 단일, 방광내 투약은 표피(비침습적) 방광암에 대해 TURBT 후 환자에게 즉시 투여하는 때, 안전하고 매우 내성적이었다. EOquin®은 방광 점막으로부터 혈류로 흡수되지 않았다.
본 구체예의 다양한 적용 및 변형이 있을 수 있으며, 특히 본 명세서에 상세히 기술되는 것 외에 실시할 수 있는 본 발명의 범주 및 사상으로부터 분리되지 않고 사용할 수 있다. 상기 설명은 예시적인 의도이며, 제한적이지 않다. 여기 기술된 명세서의 범주는 청구항에 의해서만 결정된다.
본 명세서에 사용되는 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되며 한정하는 용어로서 사용되는 것은 아니고, 보여지며 기재된 특징 또는 그 부분의 등가물을 배제하는 이러한 표현 및 용어로 사용하려는 의도는 아니며, 이것은 청구되는 본 개시의 범주내에서 다양한 변형이 가능하다는 것으로 인식된다. 또한, 현재 기술되는 방법의 임의의 구체예의 임의의 하나 이상의 특징은 본 명세서의 범주에서 벗어남 없이, 본 명세서의 임의의 다른 구체예의 하나 이상의 특징과 조합될 수 있다.
다른 지시가 없다면, 상세한 설명 및 청구항에 사용되는 분자량, 반응 조건 등과 같은 특성, 성분의 양을 표현하는 모든 수는 모든 경우 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해된다. 따라서, 반대 지시가 없다면, 하기 상세한 설명 및 첨부되는 청구항에 기술되는 수 파라미터는 본 명세서에 의해 얻어지는 것으로 여겨지는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사값이다. 최소한, 청구항의 범주와 동등한 문헌의 사용에 제한하려는 의도가 아니며, 각각의 수 파라미터는 적어도 통상적으로 사용되는 기술을 사용함으로써 및 보고된 상당한 숫자의 수의 관점에서 구성될 것이다. 본 명세서의 넓은 범주를 기술하는 수 범위 및 파라미터가 근사값이지만, 특정 실시예에 기술되는 수 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수 수치는 본질적으로 이들의 각각의 테스트 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필수적으로 도출되는 특정 에러를 포함한다.
용어 "하나(a)" 및 "하나(an)" 및 "본(the)" 및 기술된 방법을 기술하는 내용에서 사용되는 유사한 대상(특히, 하기 청구항의 내용 중)은 본 명세서의 다른 지시 또는 내용과 분명히 반대되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포괄하는 것으로 이해된다. 본 명세서의 수치 범위의 설명은 단지 범위내의 각각 별개 수치를 개별적으로 언급하는 속기로서 사용하는 것으로 의도된다. 본 명세서의 지시와 다르지 않는 한, 본 명세서에 개별적으로 인용된다면, 각각의 개별 수치는 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기술되는 모든 방법은 본 명세서의 기술과 다르지 않다거나 또는 본 명세서와 명백히 다르지 않다면, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 임의 실시예 및 모든 실시예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 명세서를 더욱 예시하는 의도이며, 달리 청구되는 본 명세서의 범주로 제한하는 의도가 아니다. 상세한 설명의 언어는 본 명세서의 실시에 필수적인 임의의 비청구되는 요소로서 구성되는 것이 아니다.
현재 기술되는 방법의 구체예 또는 대안 요소의 그룹은 제한으로서 구성되는 것은 아니다. 각 그룹 멤버는 본 명세서에서 발견되는 다른 요소 또는 그룹의 다른 멤버와의 임의의 조합 또는 개별적인 청구 및 언급일 수 있다. 그룹의 하나 이상의 멤버는 편리 및/또는 특허성의 이유에 대한 그룹을 포함하거나 삭제되는 형태를 포함할 수 있다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 있는 경우, 상세한 설명은 여기서 첨부되는 청구항에서 사용되는 모든 마쿠쉬 그룹의 기술된 설명을 변형하고 따라서 이행하는 그룹을 포함하는 것으로 여겨진다.
본 명세서에 따른 특정 구체예는 현 기술되는 방법을 수행하기 위한 발명자들에게 알려진 최적의 모드를 비롯하여 본 명세서에 기술된다. 물론, 이들 구체예의 다양성은 전술한 상세한 설명을 읽는 당업자에게 명백할 것이다. 발명자들은 당업자가 적절한 이러한 변형에 사용할 것으로 예상하며, 발명자들은 본 명세서에서 상세히 기술되는 것 이외에 실시되는 현 기술되는 방법을 의도한다. 따라서, 본 명세서는 적용가능한 법에서 허용되는 것과 같은, 여기 첨부된 청구항에 인용되는 주제의 등가물 및 모든 변형을 포함한다. 또한, 이의 가능한 변형의 상기 기술한 요소와의 임의의 조합은 본 명세서에 제시되는 바와 다르지 않거나 본 내용과 명백히 다르지 않다면, 본 명세서에 기술되는 방법을 포함한다.
또한, 수적 참조는 특허 및 이 명세서를 통해 출간된 공개물이다. 상기 인용 참조 및 출판 공개물 각각은 이의 전체 내용이 참고로 포함된다.
맺음말에서, 본 명세서의 구체예는 현 기술되는 방법의 원리의 예시하는 것으로 이해된다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 명세서의 범주내이다. 따라서, 제한이 아닌 예시의 방법으로, 본 명세서의 대안적인 변형은 본 명세서의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 명세서는 이전에 기술되고 보여진 것에 제한되지 않는다.

Claims (16)

  1. 방광 종양의 경요도 절제술(TUR-BT) 후 치료량의 아파지퀀(apaziquone; EO9)을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 투여는 방광내 점적주사를 통한 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 투여는 TUR-BT 후 약 6시간 이내에 이루어지는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 투여는 TUR-BT 후 약 5시간 이내에 이루어지는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 투여는 TUR-BT 후 약 4시간 이내에 이루어지는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 투여는 TUR-BT 후 약 3시간 이내에 이루어지는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 암은 방광암인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 암은 비침습성 방광암인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 암은 방광의 이행 세포 암종(transtional-cell carcinoma)인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 암은 TNM 스테이지 Ta 또는 T1인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 암은 조직학적 등급 G1 또는 G2인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 치료 조성물은 복용량 당 아파지퀀 약 1 mg 내지 약 8 mg을 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 치료 조성물은 복용량 당 아파지퀀 약 2 mg 내지 약 6 mg을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 치료 조성물은 복용량 당 아파지퀀 약 3 mg 내지 약 5 mg을 포함하는 것인 방법.
  15. (a) 치료가 필요한 환자에게 TUR을 수행하는 단계;
    (b) 복용량 당 아파지퀀 약 1 mg 내지 약 8 mg을 포함하는 재구성된(reconstituted) 동결 건조 치료 조성물의 치료학적 유효량을 제공하는 단계; 및
    (c) 상기 TUR 후, 상기 재구성된 동결 건조 치료 조성물을 방광내 점적주사를 통해 투여하는 단계
    를 포함하는 암 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단계 (b)는 단계 (a) 이전 또는 이후에 수행될 수 있는 것인 방법.
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