TWI434684B - 經尿道切除術後的膀胱內阿帕吉坤投藥 - Google Patents

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Description

經尿道切除術後的膀胱內阿帕吉坤投藥
本文敘述的方法係有關膀胱癌之治療。更明確地，所敘述的方法有關經尿道切除術後膀胱內阿帕吉坤(Apaziquone)給藥。
膀胱癌係世界上最常見的癌症之第七名。於2006年，在歐洲估計有280,000個膀胱癌的個案，而在美國預計有多於60,000的新個案。最常見的膀胱癌類型(90%)係移型細胞癌(transitional cell carcinoma，TCC)，其衍生自尿路上皮，即泌尿系統(輸尿管、膀胱、和尿道)的細胞內襯。大約75%新發現的膀胱癌係於初期表象的表淺的，意指其等全部維持在尿路上皮表面附近。更明確地，表淺腫瘤由乳頭狀瘤，其侷限於黏膜(Ta)、延伸至固有層的乳頭狀或固著腫瘤(T1)和原位癌(carcinomain situ ，CIS)組成。所有型態都侷限於黏膜或黏膜下層而未侵入至肌肉。
表淺膀胱癌可以依據腫瘤時期、級別、大小、數目以及復發形態而將預後風險分類。低期、低級的早期腫瘤(Ta期，G1－G2級)在兩年的期間有30%的復發率，而且通常不會進展到侵入肌肉，而於另一個極端，多發、高度復發或大型T1 G3腫瘤則有達70－80%的復發率與10%－30%的進展至侵入肌肉階段之比率。原位癌(CIS)表現最高的腫瘤進展風險。
初期治療在Ta和T1期呈現的乳頭狀TCC通常係完整 的經尿道切除膀胱腫瘤(transurethral resection of bladder tumor－TUR－BT)(即手術移除)所有可見的病灶，而CIS之出現由於其的高風險進展一般顯示必須作其他額外的處置。例如，CIS病患常被給予使用膀胱內滴注細胞毒性或免疫性劑(一般為Bacillus Calmette－Guerin,BCG)的輔佐治療。就無復發存活率(relapse－free survival)而言，BCG治療已一致性地顯示優於只有TUR－BT。使用BCG的輔佐治療也可以降低進展至侵入性疾病的比率。
雖然在低危險腫瘤中進展至侵入性階段的風險係低的，該等表淺膀胱癌之多復發模式常需要反復干涉而對病患造成令人擔憂的問題。所以，可以降低表淺膀胱癌復發的更有效治療，會在治療該等腫瘤提供一個重要的進展。
 發明概要
本文之揭示係針對治療癌症的方法，其包含於經尿道切除膀胱腫瘤(TUR－BT)後投藥給需要的病患包含治療有效量的阿帕吉坤(EO9)的組成物。
在一個具體實例中，本文之揭示敘述治療癌症的方法，其包含以下步驟：於需要TUR－BT的病患執行其，接著經由膀胱內滴注給藥包含治療量的阿帕吉坤的治療性組成物。一方面，此治療性組成物係在TUR－BT後六小時之內被給藥。在另一方面，此治療性組成物係在TUR－BT後約五小時之內被給藥。在另一方面，此治療性組成物係在TUR－BT後約四小時之內被給藥。在另一方面，此治療性 組成物係在TUR-BT後約三小時之內被給藥。在另一方面，此治療性組成物可以單一劑給藥。在另一方面，此治療性組成物係可在於需要TUR-BT的病患執行其之前或之後還原和/或凍乾。
在一個具體實例中，本文之方法係用於治療膀胱癌。另一個具體實例中，本文之方法係用於治療非侵入性膀胱癌(表淺膀胱癌，SBC)。在另一個本文之方法的具體實例係用於治療膀胱的移型細胞癌。另一個具體實例中，本文之方法係用於治療TUR前TNM期Ta或T1以及組織學級G1或G2的癌症。
在一個具體實例中，治療癌症的方法可包括投藥治療有效量的每一劑從約1mg至約8mg的阿帕吉坤，其呈還原凍乾的治療性組成物。在另一個具體實例中，治療癌症的方法可包括投藥在治療性組合物中的治療有效量的每一劑從約2mg至約6mg的阿帕吉坤、可選擇地約10mg至約200mg的甘露糖醇、和可選擇地約2mg至約300mg的酸性碳酸鈉。在另一個具體實例中，治療癌症的方法可包括投藥治療性組合物，其含有從約0mL至約24mL的丙二醇，以及約0mg至約10mg的EDTA。該等治療性組成物可被於TUR-BT之後給藥至需要治療癌症的病患。在另一具體實例中，凍乾還原治療性組成物可經由單一的膀胱內滴注而被給藥。
一方面，治療癌症的方法可包括投藥體積介於約2mL至約80mL的還原凍乾的治療性組成物。在另一方面，治 療癌症的方法可包括給藥體積介於約30mL至約60mL的還原凍乾的治療性組成物。在另一方面，治療癌症的方法可包括給藥體積為約40mL的還原凍乾的治療性組成物。
在一個具體實例中，於TUR－BT後給藥的治療性組成物可以使用稀釋液而備製，而稀釋液含有約0%至約60%vol/vol的丙二醇、約0mg/mL至約5mg/mL的EDTA、以及約0mg/mL至約20mg/mL的酸性碳酸鈉、和水。在另一具體實例中，稀釋液可含有約20%至約40% vol/vol的丙二醇、約0.01mg/mL至約1mg/mL的EDTA、以及約1mg/mL至約10mg/mL的酸性碳酸鈉、和水。在另一具體實例中，此稀釋液可含有約30%(vol/vol)的丙二醇、約0.1mg/mL的EDTA、約5mg/mL的酸性碳酸鈉、和水。在一方面，此治療性組成物可經由膀胱內給藥而給藥。另一方面,此治療性組成物可在於有需要TUR－BT的病患執行其之前或之後還原和/或凍乾。另一方面，治療性組成物可於TUR－BT六小時之內以單一滴注而被給藥。
 詳細敘述
已知吲哚醌化合物係有用於作為治療人類癌症的抑制細胞生長劑。參見，例如，美國專利第5,079,257號，對於其所有關於吲哚醌之合成、新陳代謝和治療性活性的教示，其全文係以引用方式納入本文中。此外，參見，例如，美國專利第6,894,071號，對於其所有關於吲哚醌調配教示，其全文係以引用方式納入本文中。
本文之揭示敘述使用製劑，其包括有抗腫瘤作用的生化還原劑烷基化吲哚醌，例如(但不限於)阿帕吉坤(EO9)，該使用係於經尿道切除膀胱腫瘤(TUR－BT)後，以治療膀胱癌、非侵入性膀胱癌、表淺膀胱癌(SBC)、膀胱的移型細胞癌、或係TNM期Ta或T1和/或組織學級G1或G2的癌症。
阿帕吉坤(建議INN)也被稱為EO9或NSC－382459。化學上其係5－(1－氮丙啶－1－基)－3－(羥甲基)－2－[(1E )－3－1－羥基丙－1－烯基]－1－甲基－1H －吲哚－4,7－二酮(INN)，具有以下結構式
阿帕吉坤係完全合成的生化還原烷基化吲哚醌。其係前藥物，其可以在酵素活化後產生細胞毒性物種。酵素DTD(DT－硫辛醯胺脫氫酶，也稱為NAD(P)H：苯醌氧化還原酶－1或NQO1)在有氧的條件之下於阿帕吉坤的活化中扮演了一個顯要的角色。阿帕吉坤在缺氧的條件(例如在有低DTD活性的細胞內)之下也有細胞毒性。咸相信阿帕吉坤活化作用的基本機制係類似於其他的吲哚醌者，包含藉由轉送一至二個電子的細胞酵素還原，分別形成半苯醌和對苯二酚。在有氧的條件之下氧化半苯醌可導致氧化還原循環， 其可藉由形成反應性氧化物種(reactive oxygen species,ROS)(其會導致DNA股斷裂)而造成細胞死亡。半苯醌/對苯二酚可以(特別係在缺氧的條件之下)烷化和交聯DNA以及其他大分子，而造成細胞死亡。
表現於腫瘤中的還原酶於阿帕吉坤的選擇性中可能扮演重要的角色。NQO1(NAD(P)H：苯醌氧化還原酶)，一種雙電子還原酶，可選擇性地靶定含氧細胞，而單電子還原酶(例如細胞色素P450還原酶)可更有效於靶定缺氧細胞。Loadman等人.137 Br.J.Pharmacol.701－709,2002。
阿帕吉坤的凍乾製劑有加強的穩定性。該等製劑可包含填充劑，例如(但不限於)麥芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、異麥芽糖、寡果糖和聚右旋糖。阿帕吉坤的凍乾製劑也可包括pH控制劑，其量足夠協助維持pH值在接近中性的範圍。此pH值控制劑可包括(但不限於)碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、酸性碳酸鈉、氧化鎂或氧化鈣。
本文所揭露的阿帕吉坤凍乾製劑可使用任何在配藥學上可接受的稀釋液而還原，以製備成為於TUR後給藥病患的在配藥學上可以接受的溶液。本文之揭示的有用於還原凍乾製劑之配藥的稀釋液可包括(但不限於)含有丙二醇、酸性碳酸鈉、EDTA和/或水的稀釋液。一種較好的藥物路徑係藉由膀胱內滴注。劑量可因為而一些因子有所變化，而因子包括(但不限於)個別病患的特徵、類型和/或癌症時期或特定的調配物。
在使用阿帕吉坤作為癌症療法的前面第一期和第二期的臨床測試，阿帕吉坤係透過靜脈給予。此藥物被129位以靜脈注射阿帕吉坤治療的病患相對較好地耐受。靜脈給藥後的劑量限制性毒性(dose－limiting toxicity)係蛋白尿。儘管在第一期的報告有三個部分的反應，但當藥物係透過靜脈給予時在第二期臨床測試沒有觀察到任何反應。對於缺乏腫瘤反應的最適當解釋係阿帕吉坤在血流中有0~19分鐘的半衰期，所以當透過靜脈給藥時，其快速的藥物動力學排泄作用累及藥物傳送至腫瘤。
使得阿帕吉坤不利於透過靜脈給藥的藥物動力學特性於治療在容易可及的第三隔間(諸如泌尿系統的膀胱)出現的表淺癌症可係有益的，因為膀胱內給藥可以避免上述經靜脈之藥物傳送的問題。藥物在膀胱內滯留一個小時，可以促進藥物的滲透和傳送顯著的量進入腫瘤，而其之血流內吸收仍然不太可能。甚至，然而，如果任何藥物抵達體循環，其會被快速地清除，把全身性毒性的風險減至最低。根據前述和後續確定了提升的DTD水平和表淺膀胱癌的缺氧區域兩者之存在的研究，阿帕吉坤係調配成EOquin以用於膀胱內滴注而治療SBC。
包含依據本文揭露之活性成份的醫藥組成物，係適用投藥於人類或其他哺乳動物。典型地，醫藥組成物係無菌的，且不包含毒性的、致癌的、或誘導突變的化合物，其在投藥時會產生不利的反應。投藥該醫藥組成物可以於固態腫瘤開始生長之前、間或之後執行。
「活性成份」指在組成物中的活性部分而且可包括(但不限於)阿帕吉坤。治療性組成物可包括如上述的活性成份，或其生理學上可接受的鹽、衍生物、前藥、或溶劑合物。此活性成份可以呈純化合物，或呈包含一種或多種實體的醫藥組成物而被投藥。
「醫藥組成物」或「治療性組成物」包括該等其中活性成份係以有效量而被給藥，以達到其等所想要的目的。更具體地，「治療有效量」或「治療量」指一數量，其有效於防止固態腫瘤的發育、消除、延遲固態腫瘤的進展、或減低固態腫瘤的大小。決定治療有效量係完全落入於技術領域中熟習該項技術者之能力，特別鑑於本文所提供的詳細揭示。
「治療有效量」或「治療有效」指活性成份的量可導致達到所想要的作用。該等活性成份的毒性和治療上的效用，可以在細胞培養中或實驗動物中藉由標準製藥學的程序來測定，例如，測定LD50(對於50%族群的致死劑量)和ED50(對於50%族群的治療有效量)。介於毒性與療效作用之間的劑量比例係治療指數，其係被表示呈介於LD50與ED50之間的比例。一個高水平的治療指數係較佳的。所得的資料可以用在調配用於人類的劑量範圍。活性成份的劑量較佳地係介於包括ED50且有些許或沒有毒性的循環濃度的範圍內。該劑量可在此範圍之內變動，其係根據使用的劑量，和利用的投藥路徑。
精確的製劑和劑量可被個別醫師視病患的情況和癌症 的類型或時期而決定。
醫藥組成物被投藥之量可根據被治療的個體、個體的體重、疾病的嚴重性、投藥的方式和處方醫師的判斷。
此活性成份可單獨被投藥，或者與針對想要的給藥路徑和標準的醫藥實行方式而挑選之醫藥載劑混合。根據本文之揭示使用的醫藥組成物因此可以以慣用的方式使用一種或多種生理學上可以接受的載劑(包含賦形劑和輔助劑，其可以促進加工活性成份成為醫藥上可以使用的製劑)調配，。
當治療有效量的活性成份被投藥時，組成物可係無熱原形式、非經腸可接受的水溶液。製備該等非經腸可接受的溶液(其具有合適的pH值、等滲透壓性、穩定性及類似者)係在該技術領域之內。
「滴注之開始」係開始滴注治療性組成物的時間，其在TUR－BT之後，而「滯溜終止」係所投藥的治療性組成物和其他膀胱內含物被排出和排空的時間，即，藥物滯溜在膀胱內被終止的時間。
就獸醫的用途，活性成份係根據標準的獸醫實行方式呈適當地可接受的調配物給藥。獸醫可以輕易地決定最適合特定動物的投藥攝生法。
接下來的實例係以於本文之揭示的具體實例之說明而提供。然而，本文之揭示不應以任何方式限於載於下文中的實例。任何實例中的任一或多種特徵可與本文所述的方法之任何其他具體實例或實例的任一或多種特徵組合，而 不會偏離本文之揭示的範圍。
膀胱內阿帕吉坤滴注研究
對於敘述於實施例1及2的研究，EOquin係以20mL的其稀釋液還原，而且用20mL的水再進一步稀釋成為注射之總滴注體積40mL。其係經由導尿管而被滴注到病患的泌尿道膀胱，其在在經尿道切除膀胱腫瘤(TUR－BT)的兩個星期後。此滴注液被滯留在膀胱內一小時。一個療程由六次各間隔一週的滴注而組成。
實施例1：
在使用膀胱內投藥的第一個研究中，EOquin係被給於12位帶有SBC，TNM期Ta或T1，組織級G1或G2的病患。所有的病患有復發，多發性(2至10)表淺腫瘤，其中所有的「標靶病灶」(除了一個外)，直徑0.5－1cm，在試驗前已由經尿道切除術切除。腫瘤反應係被定義為完全反應(complete response,CR)，無反應(no response,NR)或進行性的疾病(progressive disease,PD)，其在最後一次滴注的四星期之後藉由細胞檢定法及組織學(初始標靶病灶位置的切片，或任何殘餘或新病灶之完全切除部份)確認。EOquin係每週給予達六週，其開始於TUR－BT後兩個星期。
在本研究的第一階段部份，六位病患係以EOquin濃縮物治療，該濃縮物每週增加100%(0.0125 mg/mL；0.025mg/mL；0.05 mg/mL；0.1 mg/mL；0.2 mg/mL；及0.4 mg/mL及在此特定的實施例，0.5，1，2，4，8及16mg於40mL中)。於此病患內劑量逐步增加群組(intra－patient dose escalation cohort)決定建議劑量後，六位另外的病患接受固定每週劑量為0.1 mg/mL的治療(在此特定的實施中，4mg EOquin在40mL液體中)。兩位在病患劑量逐步增加群組中的病患於0.2mg/mL劑量之後感受到EOquin－相關性局部副作用而在其等的第六次滴注接受0.1mg/mL。建議的劑量係0.1mg/mL(4mg於40ML的滴注液中)。
效力 。固定劑量群組中，在最後一次滴注後四星期的腫瘤反應係4/6的完全反應。在劑量－逐步增加群組中其也係6個中4個CR。
安全性 。在病患內劑量逐步增加期間，輕微或中度膀胱疼痛以及排尿困難係見於所有劑量水平的。血尿係只見於0.2mg/mL及0.4mg/mL劑量水平。其他所報告的身體不適(每個一個案例)係噁心，舌頭變色及熱潮紅在0.0125mg/mL水平和一椿血管迷走神經性事件於0.2mg/mL。幾乎所有副作用係1或2級。本研究沒有個案死亡。
實施例2：
本研究係在具有Ta或T1之早期或復發，多發性(2－10)病灶、G1或G2之移形細胞SBC的病患之多臨床中心，非－隨機的，開放性實驗的第二期研究。進入研究之前，病患都已接受TUR－BT除了一個(標誌)病灶，直徑0.5－1cm以外的全部病灶。
滴注係每週實行達六週。在最後一次滴注的二至四星 期後，腫瘤反應係藉由切片，或完全切除任何殘餘腫瘤以確認。腫瘤反應係被評估為完全反應(CR)，無反應(NR)或進行性的疾病(PD)。
於46位參加的病患，37位有復發SBC。多於50%的病患先前有TUR－BT加上膀胱內免疫療法和/或化學療法。總共17%只有接受過TUR－BT和17%沒有受過先前的治療。在兩位病患在組織學檢查時腫瘤級別重新分類為G3。
效力 。腫瘤反應係於46位病患中31CR(67%)。沒有「進展性疾病」的案例，例如，在反應評估的時間點上進展至高於1的T級，如呈在計畫中所定義。
安全性 。治療被大多數病患係良好耐受，而且很少被認為EOquin－相關的全身性(非膀胱－相關)副作用。
EOquin膀胱內滴注的活性相較於其他細胞毒性或免疫性劑於表淺膀胱癌之標靶病灶的研究係有利的。第一期和第二期的研究對於全體58位病患的安全性資料，相較於目前用於膀胱內滴注的其他化學療法性劑係較佳的。全身性副作用不常被報導。4mg的總膀胱內滴注劑量對應至20%或更少的可耐受每週i.v.劑量(12mg/m2 相當於在具有1.7m2 身體表面積的病患20mg的總劑量)係給予111位病患。於的第一次膀胱內投藥之研究(第一/二期)療程期間藉由HPLC分析執行的藥物動力學研究，在血漿中沒有發現可查覺的阿帕吉坤或其主要代謝物水平。
實施例3：
傳統上，輔助的滴注治療係開始於大約在TUR－BT後兩週。近來，單一滴注的實施被給予在TUR－BT後六小時之內(自完成TUR－BT的時間至TUR－BT後約六小時)。「立即」(六小時之內)或TURBT－後同一天膀胱內滴注細胞毒性劑係用於歐洲，當相較於該等在TURBT後2或多週接受治療者沒有過度毒性的報導。如實施例1和2說明，EOquin作為單一劑係安全的而且一般地好的耐受，其劑量為0.1mg/mL(於本文，4mg在40mL中)，每週給予達連續六週，於完成TUR－BT的病患，在TUR－BT後大約兩週時開始。
此研究評量在TUR－BT後立即(例如約6小時內)於有表淺膀胱癌之病患投藥EOquin的耐受性和安全性。血漿水平係於病患之所選擇的部位測量以評量在TUR－BT後立即(例如，約在六小時之內)膀胱內滴注EOquin的全身性吸收程度。
病患納入標準包括：(1)膀胱移型細胞癌，在經尿道切除術之前臨床TNM期Ta或T1及組織學級G1或G2。(2)嗜中性白血球絕對計數1.5×109 /L，血小板100×109 /L，血清肌酸酐與膽紅素1.5×區域規範的最上限(upper limits of local norm,ULM)，血清GOT和GPT(AST/ALT)3×ULN；(3)在育齡婦女中陰性的懷孕測試結果；(4)所有病患同意使用有效的避孕方法；(5)美國東部癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)表現狀態0－2(ECOG級別：0：完全活動，可以繼續所有疾病 前之技能而不受限制；1：限制於身體上費力的活動，但臥床的及可以完成輕鬆或坐著類的工作，例如，輕鬆的家事，辦公室工作；2：臥床的和可以全部自理照顧，但不能完成任何工作活動。清醒時間達且大約多於50%以上；3：僅可以做有限制的自我照顧，清醒時間多於50%局限於床上或椅子上；和4：完全殘癈。不能完成任何自我照顧。全部局限於床上或椅子上)；(6)年齡18；以及(7)病患充份被告知研究的本質；簽署書面的通知同意書。
在TUR－BT後，確認完全止血和沒有膀胱穿孔之後，病患接受0.1mg/mL(4mg阿帕吉坤於40mL滴注液中)。EOquin係在六小時之內膀胱內給予，其係在完成TUR－BT後以及滯留一小時。經尿道切除術包括所有可見腫瘤的切除，其深達固有層，並切片所有可疑部位。所切除及所切片的物體，其含有以用來評估腫瘤的深度的肌肉，係可根據標準流程而保留。病理學家檢驗腫瘤之組織學級和腫瘤期。手術摘要，包括腫瘤大小及位置，被載入適當的CRF。
在TUR－BT之後，病患有內置導尿管。藥物溶液係藉由重力排液法滴注進入膀胱內，或使用先前已注滿所製備藥物的尖導管注射器緩慢注射。一旦藥物已傳遞，導尿管被鉗夾。努力避免氣泡滴注到膀胱中。
EOquin被滯留在膀胱內達一(1)小時。病患係在滯留期間和排液後一小時(總時間2小時)被監測局部以及全身性毒性。在滯留時間終點，膀胱被排液至適當的容器中。
生命徵象(血壓，心跳頻率和呼吸頻率)係於滴注前， 開始滴注後30分鐘及滯留終點記錄。
藥物動力學研究係在已給予通知同意為此研究採血的病患於所選擇的位置進行。適當的血液容量(一般為1.5mL)係自插管或導管抽取，收集在肝素化管中而且立即放置於冰上。採樣時刻表係如下：樣本1：在開始滴注EOquin之前樣本2：開始滴注5分鐘後；樣本3：開始滴注15分鐘後；樣本4：開始滴注30分鐘後；樣本5：開始滴注45分鐘後；以及樣本6：開始滴注60分鐘後(相對於依照計畫之EOquin排液時間)
在收集之後，儘可能快速地將血液離心4000 rpm達5分鐘，並且將血漿移置到2支乾淨的試管中用於立即儲存於－70至－80℃。
初期的研究終止係藉由2項主要的診斷而決定：(1)於滴注後兩週內不良反應/毒性的出現、嚴重性和頻率；以及(2)對於具有低風險組織學(Ta－T1期，G1－G2級)的最初10位病患，TUR－BT後立即滴注大約三個月(±2週)內膀胱上皮細胞之細胞檢定分析。
根據研究者對於腫瘤時期和階段之視診，病患將開始加入研究。可能的腫瘤時期和級別之臨床評估以及切除的適當性係只在之後藉由切除之檢體的組織病理學檢驗而確認。因此，加入此研究的所有病患在TUR－BT後立即接受 滴注EOquin。
接下來的處置係介於第六天和第十二天(從TUR－BT之日計算而且此後係稱為「第八天」)採取：(1)體檢(包括評估技能狀態)；(2)記錄生命徵象(血壓，脈搏，體溫)，體重；(4)血液學：血紅素，血小板數，WBC和不同的計數；(4)血清化學：血清肌酸酐，尿素或BUN，鈉，鈣，白蛋白，SGOT/SGPT(AST/ALT)；血糖；(5)尿液分析：使用pH，比重，葡萄糖，蛋白質，亞硝酸鹽血的巨觀試驗。注意WBC，RBC，圓柱體，其他的微觀試驗；以及(6)記錄合併用藥治療和不良事件。
以下的處置係介於第十三天和第十七天(從TUR－BT之日計算而且此後稱為「第十五天」)採取：(1)體檢(包括評估技能狀態)；(2)記錄生命徵象(血壓，脈搏，體溫)，體重；(3)血液學：血紅素，血小板數，WBC和不同的計數；(4)血清化學：血清肌酸酐，尿素或BUN，鈉，鈣，白蛋白，SGOT/SGPT(AST/ALT)；血糖；(5)尿液分析：巨觀試驗，pH，比重，葡萄糖，蛋白質，亞硝酸鹽及血。注意WBC，RBC，圓柱體，其他的微觀試驗；以及(6)記錄合併用藥治療和不良事件。
於TUR－BT後三個月排定的膀胱鏡檢查，研究者除了篩檢腫瘤復發的可能性外還評量膀胱黏膜的狀態。紀錄對傷口，癒合以及其他膀胱病灶之觀察。組織切片係依照研究者的判斷。以下處置係於TUR－BT後三個月末±兩個星期之內被採取：(1)體檢；(2)記錄生命徵象(血壓，脈搏， 體溫)，體重；(3)血液學：血紅素，血小板數，WBC和不同的計數；(4)血清化學：血清肌酸酐，尿素或BUN，鈉，鈣，白蛋白，SGOT/SGPT(AST/ALT)及血糖；(5)尿液分析：巨觀試驗，pH，比重，葡萄糖，蛋白質，亞硝酸鹽及血。注意WBC，RBC，圓柱體，其他的微觀試驗；(6)尿液細胞學；(7)記錄併用醫藥品和不良事件(膀胱鏡檢查之前)；以及(8)後續的膀胱鏡檢查，其注意對膀胱鏡CRF之發現，與尿液細胞學檢查，和如果可利用拍照。追蹤於TUR－BT後三個月末執行的膀胱鏡有未預期的或不正常發現的病患直到異常已經被解決或穩定。
下表摘要了之多種活動和處置與相對於TUR－BT其等被採取的時間點：
此係多臨床中心，單一劑，安全和耐受性研究。20位病患係被給藥4mg的阿帕吉坤。此藥物係在TURBT六小時之內於膀胱內被投藥。此藥物在大多數病患係安全的及良好耐受的。治療後三個月的膀胱鏡檢查顯示切除部位的再表皮化。此外，藥物動力學資料在TUR－BT後及滴注的排放液之的血漿樣本中未發現阿帕吉坤和代謝物。不良事性包括泌尿生殖器的症狀，其包括排尿困難，血尿，尿液滯留和頻尿(相似於該等見於TURBT之後)。沒有死亡案例的報告。
實施例4：
與絲裂黴素(mitomycin,MMC)相比，EOquin非係皮膚刺激物而且當膀胱內給予時不會透過膀胱黏膜吸收(分子量288)。於之前的研究中，EOquin先前已展示對抗表淺膀胱癌的活性。下一個敘述的研究評估當在TURBT(膀胱腫瘤的經尿道切除術)後立即於帶有表淺膀胱癌的病患以膀胱內單一劑給予時，EOquin的耐受性和安全性，以及其對於手術傷口癒合的作用以及全身性的吸收。
此係多臨床中心，無對照組，開放性，安全性研究。病患(N＝22)有4顆腫瘤且最大直徑為3.5cm，臨床期別為Ta－T1和級別為G1－G2，在TURBT後六小時之內接受4mg EOquin於40mL的滴注液。EOquin係經由留置的Foley導尿管滴注，而該導管接著被鉗夾一小時。一小時之後，膀胱係被排空以及導尿管係被移除。病患係在該一小時留置的期間以及後續在術後第八天和第十五天的探訪評量不良事件。傷口癒合係在術後第八十五天藉由執行膀胱鏡檢查而評量。用於藥物水平研究的血清樣本係在六個時間點取自六位病患：在滴注之前，以及在滴注的第5，15，30，45，60分鐘。該樣本藉由已充份被驗証的方法(高效液相層析法－串聯式質譜儀，high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry，HPLC－MS/MS)以分析。EOquin最低準確測量濃度(lower limit of quantitation，LLOQ)係5mg/mL並且其代謝物(EO5a)之LLOQ係10ng/mL。
23位病患被納入而且20位病患被給藥。沒有給藥的理由係：其中一位病患在TURBT前一天暈厥和其中兩位病患缺乏腫瘤。EOquin滴注及滯留係為所有病患良好地耐受。沒有死亡或退出案例被報導。四件嚴重的不良事件係於三位病患報導：血尿(×2)，膀胱炎及尿液滯留。第85天的膀胱鏡檢查顯示再表皮化而沒有受傷傷口癒合的跡象。而且，原藥與其代謝物皆未在血漿樣本中發現。
簡而言之，當TURBT表潛(非侵入的)膀胱癌後立即投藥病患時，單一、膀胱內劑的EOquin係良好耐受的以及安全的。EOquin不會自膀胱黏膜於血流中吸收。
各種具體態樣之變化以及修改可以被製作和使用，而不會偏離本文之揭示的範圍及精神，其可以除如本文所特別敘述者外地實行。以上敘述係意欲為說明性的，且非限制性的。本文所敘述之揭示的範圍係只藉由專利申請範圍決定。
本文所使用的術語及詞句係用作為敘述詞而非限制者，且於使用如此術語及詞句無意排除所顯示與所敘述的特徵、或其部分之相等物，應認定在所請本發明揭示之範圍內各種修改係可能的。此外，本文所敘述的方法之任何具體態樣的任何一種或多種特徵可與本文之揭示的任何其他具體態樣的任何一種或多種特徵組合，而不偏離本文之揭示的範圍。
除非不同地指出，所有表達用於說明書和專利申請範圍之量(整數的、特性的，例如分子量、反應條件、及諸 如此類)的數字，應理解成於所有的例子中藉術語「約」修飾。因此，除非相反地指出，載於以下之說明書和附加的專利申請範圍中的數值參數是近似值，其可以依據試圖藉由本文之揭示而取得的想要的特性而變化。至少，且不作為限制相等物之主旨的申請至申請專利範圍之範圍之嘗試，每一個數值參數應該至少依照所報導的有意義數位之數字與藉由應用普通捨入技術理解。儘管提出本文之揭示的廣大範圍的數值範圍和參數係近似值，於特定實施例中所提出的數值係儘可能精確地報導。然而，任何數值本質上包含一些誤差，其必然地起因於在其等之各自的試驗性處置所發現的標準差。
用於敘述所述方法之前後文(特別地在以下專利申請範圍之前後文)的術語「一」及「此」及相似的指示應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非本文不同地指出或與前後文明顯矛盾。本文數值的範圍之列舉係僅僅想要作為簡略的表達方式，其分別地提及落在範圍之內的每一個單獨的數值。除非本文不同地指出，每一個個別的數值係納入本說明書中，如同其係於本文單獨地列舉。所有本文所述的方法可以任何適當的順序執行，除非本文不同地指出或否則與前後文明顯矛盾。本文所提供的任何和所有實施例、或示範性的語句(舉例「例如」)之使用僅僅想要較好地闡明揭示以及不對除此之外所請求的本文之揭示的範圍造成限制。說明書中沒有任何語言應被理解成指出任何對本文之揭示的實行係必要的非請求要素。
本文所敘述的方法之可選擇的元件或具體態樣的分組不應被解釋為限制。每一個組員可單獨地或以與本文中所找到的其他組員或其他元件之任一組合而參照和請求。應預期到一個或多個組員可以為了方便和/或可專利性的理由被納入組中，或自組中刪除。當任何這樣的納入或刪除發生時，本文說明書應視為包括如修飾的群組，因此完成於所附專利申請範圍中所使用的馬庫西群組(Markush groups)的書面敘述。
根據本文之揭示的一些具體態樣係於本文中敘述，其包括發明人所知之本文所述方法的最佳實施方式。當然，在閱讀前面的敘述後該等具體態樣的變動對技術領域中具有通常知識者而言會係顯而易見的。發明人預期熟習該項技術者可以適當使用這些變動，而且發明人意欲使本文所描敘的方法可以除本文特定敘述者以外者實行。據此，本文之揭示包括所有相關法律所允許附加於本文後的申請專利範圍中所敘述的標的之修改和相等物。此外，上述元件以所有其可能變化的任何組合係由本文所敘述的方法涵蓋，除非本文不同地指出或否則與前後文明顯矛盾。
此外，在整篇說明書中已參照了許多專利案以及發行刊物。每一個前面引用的文獻和發行刊物係個別以引用方式以其等的全文納入本文中。
最後，應了解本文之揭示之具體態樣係對本文所描敘的方法之原理係說明性的。可利用的其他修改係於本文之揭示的範圍之內。所以，藉由舉例的方式，而不係限制， 本文之揭示之選擇性結構可以依照文中之教示而利用。據此，本文之揭示係不限於精確地呈現以及描敘者。

Claims (13)

  1. 一種阿帕吉坤(apaziquone)之用途，其係用於製造治療膀胱癌之醫藥品，其中該醫藥品係在經尿道切除膀胱腫瘤(transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT)後約6小時內藉由膀胱內投藥而投藥。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品含有約2mg至約6mg每劑的阿帕吉坤。
  3. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品含有約3mg至約5mg每劑的阿帕吉坤。
  4. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該投藥係在TUR-BT後約5小時內發生。
  5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該投藥係在TUR-BT後約4小時內發生。
  6. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該投藥係在TUR-BT後約3小時內發生。
  7. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該膀胱癌係非侵入性膀胱癌。
  8. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該膀胱癌係膀胱的移型細胞癌。
  9. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該膀胱癌係TNM期Ta或T1。
  10. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該膀胱癌係組織學級G1或G2。
  11. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品含 有約1mg至約8mg每劑的阿帕吉坤。
  12. 一種阿帕吉坤之用途，其係用於製造治療膀胱癌之凍乾醫藥品，其中該醫藥品包含約1mg至約8mg每劑的阿帕吉坤，其係在以下步驟後經由膀胱內滴注投藥：(a)於需要其的病患中實行TUR；和(b)還原該組成物，其中該膀胱內滴注係在TUR-BT後約6小時內。
  13. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中步驟b)可以在步驟a)之前或之後實行。
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