CN101677942B - 阿帕兹醌在制造切除膀胱肿瘤后治疗膀胱癌的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了膀胱癌疗法，包括在经尿道切除术后立即(在约6小时内)膀胱内施用阿帕兹醌。

Description

阿帕兹醌在制造切除膀胱肿瘤后治疗膀胱癌的药物的用途
与相关申请的交叉引用 
本申请要求2007年3月13日提交的美国临时专利申请No.60/894,610的权益。 
发明领域
本文所述的方法涉及膀胱癌的治疗。更明确地，所述方法涉及在经尿道切除术后膀胱内施用阿帕兹醌。 
发明背景 
膀胱癌是全世界第七位最常见的癌症。在2006年，据估计欧洲有280,000例膀胱癌，预期美国有多于60,000例新病例。最常见的膀胱癌类型(90％)是从尿路上皮衍生而来的移行细胞癌(TCC)，所述尿路上皮是尿道系统(输尿管、膀胱和尿道)的细胞衬里。约75％的新检测到的膀胱癌在开始出现时是浅表的，意味着它们完全保留在接近尿路上皮表面处。更具体地，浅表肿瘤由局限于粘膜中的乳头状瘤(Ta)、蔓延进入固有层的乳头状瘤或固着瘤(T1)和原位癌细胞(CIS)组成。所有类型局限于粘膜层或粘膜下层而不侵入肌肉。 
浅表膀胱癌可以根据肿瘤的阶段、级别、大小、数量和复发模式被分级进预后风险类别中。低阶段、低级原发肿瘤(阶段Ta，级别G1-G2)在2年内具有30％的复发率，并且通常不发展为肌肉侵入，而在另一个极端，多重的、高度复发或大的T1G3肿瘤具有多达70％-80％的复发率和10％-30％成为肌肉侵入阶段的发展率。原位癌细胞(CIS)代表了肿瘤发展的最高风险。 
对阶段Ta和T1存在的乳头状TCC的初次治疗通常是完全经尿道切除膀胱肿瘤(TUR-BT)(即手术去除)所有可见的病灶，而CIS的存在一般 表示归因于其较高发展风险的其他额外手段。例如，CIS患者通常被给予辅助治疗，并静脉滴注细胞毒性剂或免疫剂(通常为Bacillus Calmette-Guérin(BCG))。BCG治疗始终显示在无复发存活方面优于单独的TUR-BT的优点。使用BCG的辅助治疗也可以降低发展为侵入性疾病的速率。 
尽管发展至侵入阶段的风险在低风险肿瘤中较低，但是这些浅表膀胱癌的多种复发模式通常需要反复的干涉，并对患者造成较大的麻烦。因此，降低浅表膀胱癌复发的更有效的治疗会在这些肿瘤的治疗中提供重要的进展。 
发明内容
本公开涉及治疗癌症的方法，包括在经尿道切除膀胱肿瘤(TUR-BT)后对有需要的患者施用包含治疗有效量阿帕兹醌(EO9)的组合物。 
在一个实施方案中，本公开描述了治疗癌症的方法，包括下述步骤：在有需要的患者中进行TUR-BT，随后通过膀胱内滴注施用包含治疗量阿帕兹醌的治疗组合物。在一个方案中，在TUR-BT后约6小时内施用治疗组合物。在另一方案中，在TUR-BT后约5小时内施用治疗组合物。在另一方案中，在TUR-BT后约4小时内施用治疗组合物。在另一方案中，在TUR-BT后约3小时内施用治疗组合物。在另一方案中，可以在单一剂量中施用治疗组合物。在另一方案中，可以在有需要的患者中进行TUR-BT之前或之后将治疗组合物重溶和/或冻干。 
在一个实施方案中，本方法可被用于治疗膀胱癌。在另一个实施方案中，本方法可被用于治疗非侵入性膀胱癌(SBCs)。在另一个实施方案中，本方法被用于治疗膀胱移行细胞癌。在另一个实施方案中，本方法被用于治疗在TUR之前处于TNM阶段Ta或T1和组织学级别G1或G2的癌症。 
在一个实施方案中，治疗癌症的方法可包括在重溶的冻干治疗组合物中施用疗有效量的、每剂量从约1mg到约8mg的阿帕兹醌。在另一个实施方案中，治疗癌症的方法可包括在治疗组合物中施用治疗有效量的、每剂量从约2mg到约6mg的阿帕兹醌，任选的从约10mg到约200mg的 甘露醇，和任选的从约2mg到约300mg的碳酸氢钠。在另一实施方案中，治疗癌症的方法可包括施用治疗组合物，所述治疗组合物包含从约0mL到约24mL的丙二醇，和约0mg到约10mg的EDTA。这些治疗组合物可以在TUR-BT后被施用给需要治疗癌症的患者。在另一实施方案中，冻干的重溶治疗组合物可以通过单次膀胱内滴注被施用。 
在一个方案中，治疗癌症的方法可包括施用约2mL和约80mL之间体积的重溶的冻干治疗组合物。在另一个方案中，治疗癌症的方法可包括施用约30mL和约60mL之间体积的重溶的冻干治疗组合物。在另一方案中，治疗癌症的方法可包括施用约40mL体积的重溶的冻干治疗组合物。 
在一个实施方案中，可以使用稀释剂制备在TUR-BT后施用的治疗组合物，所述稀释剂含有约0％到约60％体积/体积的丙二醇、约0mg/mL到约5mg/mL EDTA、和约0mg/mL到约20mg/mL碳酸氢钠和水。在另一个实施方案中，稀释剂可含有约20％到约40％体积/体积丙二醇、约0.01mg/mL到约1mg/mL EDTA，和约1mg/mL到约10mg/mL碳酸氢钠和水。在另一实施方案中，稀释剂可含有约30％(体积/体积)丙二醇、约0.1mg/mL EDTA、约5mg/mL碳酸氢钠和水。在一个方案中，治疗组合物可以通过膀胱内施用被施用。在另一方案中，可以在有需要的患者中进行TUR-BT之前或之后将治疗组合物重溶和/或冻干。在另一方案中，可以在TUR-BT六小时之内给予的单次滴注中施用治疗组合物。 
发明详述 
已知吲哚醌化合物可用作在人中治疗癌症的细胞生长抑制剂。见例如美国专利号5,079,257，所述专利通过引用整体并入本文，其涉及关于吲哚醌合成、代谢和治疗活性的所有方面。另外，见例如美国专利号6,894,071，所述专利通过引用整体并入本文，其涉及关于阿帕兹醌配制物的所有方面。 
本公开描述了在经尿道切除膀胱肿瘤(TUR-BT)后下述制剂用于治疗膀胱癌、非侵入性膀胱癌、浅表膀胱癌(SBCs)、膀胱移行细胞癌或TNM阶段Ta或T1和/或组织学级别G1或G2癌症的用途，所述制剂包含具有抗 肿瘤作用的生物还原性烷化吲哚醌，例如但不限于阿帕兹醌(EO9)。 
阿帕兹醌(即Apaziquone，INN推荐名)也已知为EO9或NSC-382459。化学上其为具有以下结构式的5-(氮丙啶-1-基)-3-(羟甲基)-2-[(1E)-3-羟基丙-1-烯基]-1-甲基-1H-吲哚-4，7-二酮(INN)： 
阿帕兹醌是完全合成的生物还原性烷化吲哚醌。其为在酶活化后产生细胞毒性物质的前药。DTD酶(DT-黄递酶，也称作NAD(P)H：醌氧化还原酶-1，或NQO1)在需氧条件下阿帕兹醌的活化中起主要作用。阿帕兹醌在低氧条件下，例如在具有低DTD活性的细胞中也具有细胞毒性。人们相信阿帕兹醌活化的主要机制与其他吲哚醌相似，涉及细胞酶对其的还原，所述细胞酶转移一个或两个电子，分别形成半醌和氢醌。半醌在需氧条件下的氧化导致氧化还原循环，所述氧化还原循环能够通过形成活性氧物质(ROS)、导致DNA链断裂而引起细胞死亡。半醌/氢醌可以(尤其是在低氧条件下)烷基化并交联DNA和其他大分子，引起细胞死亡。 
在肿瘤中表达的氧化还原酶可在阿帕兹醌的选择性中起重要作用。一种两电子还原酶-NQO1(NAD(P)H：醌氧化还原酶)可选择性地靶向氧合的细胞，而一电子还原酶例如细胞色素P450还原酶可能在靶向低氧细胞中更为有效。Loadman et al.，137Br.J.Pharmacol.701-709，2002。 
冻干的阿帕兹醌制剂具有改进的稳定性。这类制剂可包括增量剂，例如但不限于麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、异麦芽糖、寡聚果糖和多聚葡萄糖。冻干的阿帕兹醌制剂也可以包含下述用量的pH控制剂，所述用量足以帮助将pH维持在接近中性的范围内。pH控制剂可包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、碳酸氢钠、氧化酶或氧化钙。 
可以用任何可药用的稀释剂重溶本文所述的冻干的阿帕兹醌制剂，制 备用于在TUR后施用给患者的可药用溶液。适用于重溶本公开的冻干制剂的药物稀释剂可包括但不限于，含丙二醇、碳酸氢钠、EDTA和/或水的稀释剂。一种优选的给药途径是通过膀胱内滴注。给药量可取决于若干因素而变化，包括但不限于个体患者特征，癌症类型和/或阶段，或特定的组成。 
在使用阿帕兹醌作为癌症疗法的先前的I期和II期临床试验中，膀胱内给予阿帕兹醌。通过膀胱内注射阿帕兹醌治疗的129个患者对药物相对良好地耐受。膀胱内施用后的剂量限制性毒性是蛋白尿。尽管在I期研究中报道了三例部分应答，但是当静脉内施用药物时在II期临床试验中未观察到应答。不存在肿瘤应答的最可能的解释是阿帕兹醌在血流中具有0-19分钟的半衰期，因此被静脉内施用时其快速的药物代谢动力学消除有效地阻止了到达肿瘤的药物递送。 
使阿帕兹醌不适合静脉内施用的药物代谢动力学特性在发生于容易接近的第三区室中的浅表癌的治疗中可能是有利的，因为膀胱内施用避免了静脉药物递送的所述问题。药物在膀胱内滞留1小时可以促进药物穿透并将显著量递送进肿瘤中，同时其在血流中的吸收仍然不大可能。然而，如果任何药物达到体循环中，其会被快速清除，将系统毒性的风险最小化。以前文和下文的研究为基础，将阿帕兹醌配制为 用于在SBC的治疗中膀胱内滴注，所述研究证实了浅表膀胱癌中提高的DTD水平和缺氧区域二者的存在。 
含有根据本公开的活性成分的药物组合物适用于施用给人或其他哺乳动物。典型地，药物组合物是无菌的，并且不含有施用时会引起不良反应的毒性、致癌或致突变化合物。药物组合物的施用可以在实体瘤生长开始之前、期间或之后进行。 
“活性成分”是指组合物中的活性部分，包括但不限于阿帕兹醌。治疗组合物可含有所述的活性成分，或其生理学可接受的盐、衍生物、前药或溶剂合物。活性成分可以作为纯化合物施用，或者作为含有一种或多种实体的药物组合物施用。 
“药物组合物”或“治疗组合物”包括其中以有效量施用活性成分以 达到其期望目的的组合物。更具体地，“治疗有效量”或“治疗量”是指有效预防实体瘤发生、使其消退、延缓其发展或减小其大小的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力内，特别是按照本文所提供的详细公开内容。 
“治疗有效剂量”或“治疗有效的”是指引起达到所期望效果的活性成分数量。这类活性成分的毒性和治疗效力可在细胞培养物或实验动物中通过标准药学操作确定，例如测定LD50(群体50％致死的剂量)和ED50(群体50％治疗有效的剂量)。有毒效应和治疗效应之间的剂量比例为治疗指数，其被表示为LD50和ED50之间的比例。高治疗指数是优选的。获得的数据可用于阐明用于人的剂量范围。活性成分的剂量优选位于包括有一点毒性或没有毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可在该范围内根据所使用的剂型和所使用的施用途径改变。 
精确的配方和剂量可以由个体医生考虑患者的条件和癌症的类型或阶段决定。 
所施用的药学组合物的量可取决于被治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重性、施用的方式和开处方的医生的判断。 
活性成分可单独施用，或与根据预期的施用途径和标准药学实践选择的药学载体混合施用。因此，可以使用一种或多种生理学可接受载体(包括赋形剂和辅料)以常规方式配制用于本公开用途的药学组合物，所述载体是便于将活性成分加工为可药学使用的制剂的。 
当施用治疗有效量的活性成分时，组合物可以是无热原的、肠胃外可接受的水性溶液形式。这类肠胃外可接受的溶液根据pH、等渗性、稳定性等的配制属于本技术领域。 
“开始滴注”是TUR-BT后治疗组合物滴注开始的时刻，而“滞留结束”是被施用的治疗组合物和其他膀胱内容物被排干或排泄的时刻，即药物在膀胱中的滞留结束的时刻。 
对兽医用途而言，活性成分作为合适的可接受配制物根据正常兽医实践施用。兽医师可容易地确定最适合具体动物的给药方案。 
提供以下的实施例作为本公开的阐述性实施方案。然而，本公开不应 以任何方式受到下文公开的实施例限制。任何实施例的任何一个或多个特征可以与本文所述方法的任何其他实施方案或实施例的任何一个或多个特征组合，而不偏离本公开的范围。 
阿帕兹醌膀胱内滴注研究 
对实施例1和2中所述研究而言，用20mL稀释剂重溶 
Figure G2008800159754D00071
并进一步用20mL注射用水稀释至40mL的总滴注剂体积。在经尿道切除膀胱肿瘤(TUR-BT)后两周，将其通过尿道导管滴注进患者的泌尿膀胱中。将滴注剂在膀胱中保留1小时。疗程由相隔一周的6次滴注组成。 
实施例1
在使用膀胱内施用的第一个研究中，对患有SBC、TNM阶段Ta或T1、组织学级别G1或G2的12个患者给予 
Figure G2008800159754D00072
所有的患者都具有复发的、多个(2到10个)浅表肿瘤，在试验前通过经尿道切除术(TUR-BT)将除了一个“标记物病灶”(直径0.5-1cm)以外的所有肿瘤切除。肿瘤应答被定义为最后一次滴注后四周通过膀胱镜检查和组织学(初始标记物病灶位点的活检，或任何残余或新病灶的完全切除)证实的完全应答(CR)、无应答(NR)或进行性疾病(PD)。从TUR-BT后两周开始每周给予 
Figure G2008800159754D00073
持续六周。 
在研究的第I期部分，用 治疗六位患者，所述 
Figure G2008800159754D00075
的浓度每周提高100％(0.0125mg/mL；0.025mg/mL；0.05mg/mL；0.1mg/mL；0.2mg/mL和0.4mg/mL，在该具体的实施例中为40mL中0.5、1、2、4、8和16mg)。在该患者内剂量提高组中确定推荐的剂量后，六位额外的患者以0.1mg/mL(在该具体的实施例中，40mL流体中4mg )的固定每周剂量接受治疗。患者内剂量提高组中两位患者在0.2mg/mL剂量后经历了与 
Figure G2008800159754D00077
相关的局部副作用，并在其第6次滴注时接受0.1mg/mL。推荐的剂量为0.1mg/mL(40mL滴注流体中4mg)。 
效力。最后一次滴注后四周的肿瘤应答在固定剂量组中为4/6的完全应答。在剂量提高组中也是六分之四CR。 
安全性。在患者内剂量提高期间，在所有剂量水平下观察到温和或中度膀胱疼痛和排尿困难。仅在0.2mg/mL和0.4mg/mL剂量水平下观察到血尿。其他报道的主诉(每个病例一个)为0.0125mg/mL水平下的恶心、舌变色和热潮红，和0.2mg/mL下的血管迷走事件。几乎所有的不良作用都为级别1或2。研究中未发生死亡。 
实施例2
该研究是在患有原发或复发的、多个(2-10个)Ta或T1、G1或G2移行细胞SBC病灶的患者中进行的多中心的、非随机化的、标签公开的II期研究。患者在进入研究前经历了除一个直径0.5-1cm(标记物)病灶之外所有病灶的TUR-BT。 
每周进行滴注，持续六周。在最后一次滴注后两到四周，通过活检或任何残余肿瘤的完全切除来证实肿瘤应答。肿瘤应答被评价为完全应答(CR)、无应答(NR)或进行性疾病(PD)。 
在进入的46个患者中，37个具有复发的SBC。多于50％的患者先前具有TUR-BT加膀胱内免疫疗法和/或化学疗法。总计17％单独经历了TUR-BT，17％之前未接受治疗。在两个患者中，从组织学观点出发将肿瘤级别归类为G3。 
效力。肿瘤应答为46个患者中31个CR(67％)。不存在“进行性疾病”的病例，即在应答评价时发展至高于1的T级别，如方案中所定义。 
安全性。大部分患者对治疗良好地耐受，并且几乎没有被认为与 
Figure G2008800159754D00081
相关的全身性(非膀胱相关的)不良作用。 
膀胱内滴注的活性与浅表性膀胱癌标记物病灶中研究的其他细胞毒性剂或免疫试剂进行比较较为有利。I期和II期研究中总计58位患者中的安全性数据也可与目前膀胱内滴注中使用的其他化学治疗剂的安全性数据良好地比较。不常报道有全身性副作用。4mg的总膀胱内滴注剂量对应于对111位患者给予的可耐受的每周静脉内剂量(12mg/m2，等同于体表面积1.7m2的患者中20mg的总剂量)的20％或更少。在第一次(I/II期)研究膀胱内施用期间通过HPLC分析进行的药物代谢动力学研究中， 在血浆中未发现可检测水平的阿帕兹醌或其主要代谢产物。 
实施例3
传统上，在TUR-BT后约2周开始佐剂滴注治疗。在TUR-BT后6小时内(从进行TUR-BT时到TUR-BT后约6小时)给予的单次滴注的实践进来更常见。在欧洲，TURBT后“立即”(6小时内)或在一些天后使用细胞毒性剂的膀胱内滴注，与在TURBT后2周或更多周后接受治疗的相比无过量毒性的报道。如实施例1和2所述，从TUR-BT后约2周开始持续六周时，在经历TUR-BT的患者中每周给予 
Figure G2008800159754D00091
作为单一药剂是安全的，并且在0.1mg/mL的剂量(此处为40mL中4mg)下普遍良好耐受。 
该研究评价了在患有浅表性膀胱癌的患者中，TUR-BT后立即(即约6小时内)施用 
Figure G2008800159754D00092
的耐受性和安全性。在患者中选择的位点处测量血浆水平，以评价TUR-BT后立即(即6小时内)膀胱内滴注 
Figure G2008800159754D00093
后的全身性吸收程度。 
患者选择标准包括：(1)膀胱移行细胞癌，经尿道切除前临床TNM阶段Ta或T1和组织学级别G1或G2；(2)嗜中性细胞绝对计数≥1.5x109/L，血小板≥100x109/L，血清肌酸酐和血红素≤1.5x局部正常上限(ULN)，血清GOT和GPT(AST/ALT)≤3x ULN；(3)育龄期女性中妊娠测试结果阴性；(4)所有患者同意使用有效的避孕方法；(5)EasternCooperative Oncology Group(ECOG)性能状态为0-2(ECOG标度：0：完全活性，能够不受限制地进行所有疾病前活动；1：生理上剧烈的活动受限制，但是不卧床，并且能够进行轻松或坐式性质的工作，例如轻松的室内工作、办公室工作；2：不卧床，并且能够完全自我护理，但是在多达和大于约50％的工作时间不能进行任何工作活动。；3：仅能够有限自我护理，多于50％的工作时间受限于床或椅子；和4：完全残疾。不能进行任何自我护理。完全受限于床或椅子)；(6)年龄≥18；和(7)患者对所述研究的研究性质完全知情；签署了书面知情同意书。 
在TUR-BT后，确保完全止血并且不存在膀胱穿孔以后，患者接受 0.1mg/mL(40mL滴注中4mg阿帕兹醌)。在完成TUR-BT的6小时内膀胱内给予 并保持1小时。经尿道切除包括进入固有层(lamina propria)内的所有可见肿瘤的切除，和所有可疑位点的活检。根据标准步骤对经切除和活检的材料进行防腐处理，所述材料含有要评价肿瘤深度的肌肉。病理学家针对组织学级别和肿瘤阶段检查肿瘤。将操作概要(包括肿瘤的大小和定位)输入适当的CRF中。 
在TUR-BT之后，患者具有留置的导尿管。通过重力引流将药物溶液滴注进膀胱中，或使用预先填充了制备好的药物的导管式接头注射器(catheter-tip syringe)缓慢注射。一旦药物被递送，则将导管夹紧。努力避免将气泡滴注进膀胱中。 
将 
Figure G2008800159754D00102
在膀胱中保留1小时。在滞留时间和引流后1小时期间监测患者(总时间2小时)，用于显示局部和全身性的毒性。在滞留时间结束时将膀胱引流至适当的容器中。 
在滴注前、开始滴注后30分钟和滞留结束后记录生命征象(血压、心率和呼吸速率)。 
在选定位点的患者中进行药物代谢动力学研究，征得了所述患者针对这些研究采取血样的同意。从插管或导管中取出适当体积的血(一般为1.5ml)，收集在肝素化的管中并立即置于冰上。取样时间表如下： 
样品1：开始滴注 
Figure G2008800159754D00103
之前； 
样品2：开始滴注后5分钟； 
样品3：开始滴注后15分钟； 
样品4：开始滴注后30分钟； 
样品5：开始滴注后45分钟；和 
样品6：开始滴注后60分钟(对应于每个方案的 
Figure G2008800159754D00104
引流时间)。 
收集后尽可能快地将血在4000rpm下离心5分钟，并将血浆转移至2个干净的管中，立即储存于-70℃到-80℃下。 
通过2种主要的评估测定研究的初级端点：(1)滴注后2周中不良事件/毒性的存在、严重性和频率；和(2)对具有低风险组织学(阶段Ta-T1，级 别G1-G2)的最初10个患者而言，在TUR-BT后立即滴注后约3个月(±2周)进行膀胱上皮的膀胱镜评价。 
最初会以研究人员对肿瘤阶段和级别的视觉评价为基础，将患者召集在研究中。随后通过切除标本的病例组织学检查来证实大概的肿瘤阶段和级别以及切除合适性的临床评价。因此，研究中召集的所有患者均接受了TUR-BT后立即 
Figure G2008800159754D00111
滴注。 
在第6天和第12天之间(从TUR-BT天开始计算，在下文称作“第8天”)采取以下的措施：(1)体格检查(包括评价性能状态)；(2)记录生命征象(血压、脉搏、体温)、体重；(3)血液学：血红蛋白、血小板计数、WBC和分类计数；(4)血清化学：血清肌酸酐、尿素或BUN、钠、钾、钙、白蛋白、SGOT/SGPT(AST/ALT)；血糖；(5)尿液分析：肉眼检查pH、比重、葡萄糖、蛋白质、亚硝酸盐血。显微镜检查记录WBC、RBC、管型(cast)及其他；和(6)记录同时进行的其它药物治疗和并发的不良事件。 
在第13天和第17天之间(从TUR-BT天开始计算，在下文称作“第15天”)采取以下的措施：(1)体格检查(包括评价性能状态)；(2)记录生命征象(血压、脉搏、体温)、体重；(3)血液学：血红蛋白、血小板计数、WBC和分类计数；(4)血清化学：血清肌酸酐、尿素或BUN、钠、钾、钙、白蛋白、SGOT/SGPT(AST/ALT)和血糖；(5)尿液分析：肉眼检查、pH、比重、葡萄糖、蛋白质、亚硝酸盐和血；显微镜检查记录WBC、RBC、管型(cast)、其他；和(6)记录同时进行的其它药物治疗和并发的不良事件。 
在安排于TUR-BT后3个月的膀胱镜检查中，研究人员除了筛选可能的肿瘤复发以外，还评价了膀胱粘膜的状态。记录对创伤、伤疤和其他膀胱病灶的观察。根据研究人员的判断进行活检。在TUR-BT后第三个月结束的±2周内还采取以下措施：(1)体格检查；(2)记录生命征象(血压、脉搏、体温)、体重；(3)血液学：血红蛋白、血小板计数、WBC和分类计数；(4)血清化学：血清肌酸酐、尿素或BUN、钠、钾、钙、白蛋白、SGOT/SGPT(AST/ALT)和血糖；(5)尿液分析：肉眼检查、pH、比重、 葡萄糖、蛋白质、亚硝酸盐和血；显微镜检查记录WBC、RBC、管型(cast)、其他；(6)尿细胞学；(7)记录同时进行的其它药物治疗和并发的不良事件(在膀胱镜检查前)；和(8)随访膀胱镜检查，记录用尿细胞学进行膀胱镜检查CRF的检查结果，并且在可以时拍照。监视在第三个月末进行的膀胱镜检查中具有意外或异常发现的患者，直至异常被解决或稳定。 
下表总结了多种活动和措施，以及它们的相对于TUR-BT的时间点： 
Figure G2008800159754D00121
这是多中心、单剂量的安全性和耐受性研究。对20个患者给予4mg阿帕兹醌。在TURBT 6小时内膀胱内施用剂量。该剂量在大部分患者中是安全和良好耐受的。3个月的治疗后膀胱镜检查显示切除位点处的表皮 细胞再生。另外，药物代谢动力学数据在TUR-BT和滴注剂引流后的血浆样品中既未监测到阿帕兹醌，也未监测到代谢产物。不良事件包括与TURBT后观察到的相似的生殖泌尿症状，包括排尿困难、血尿、尿潴留和频繁。未见死亡报道。 
实施例4
与丝裂霉素(MMC)相反， 
Figure G2008800159754D00131
不刺激皮肤，并且膀胱内给予时不能穿过膀胱粘膜被吸收(分子量288)。 
Figure G2008800159754D00132
在先前的研究中已被证明具有抗浅表膀胱癌的活性。接下来描述的研究评价了患有浅表膀胱癌的患者中，在TURBT(经尿道切除膀胱肿瘤)后立即作为单一剂量膀胱内给予时， 
Figure G2008800159754D00133
的耐受性和安全性，及其对手术创伤愈合的作用，和全身性吸收。 
这是一种多中心、单臂、开放标签的安全性研究。具有≤4个肿瘤的患者(N＝22)在TURBT的6小时内在40mL滴注剂中接受4mg 
Figure G2008800159754D00134
所述肿瘤最大直径为3.5cm，临床阶段Ta-T1，级别G1-G2。通过留置的Foley导管滴注 
Figure G2008800159754D00135
所述导管随后被夹紧1小时。1小时后，排空膀胱并取出导管。在1小时滞留期间和术后8天和15天的随访中，评价患者的不良事件。通过术后第85天进行的膀胱镜检查评价创伤愈合。用于药物水平测定的血浆样品得自六个时间点的六个患者：滴注前，和滴注5、15、30、45和60分钟时。通过使用高效液相色谱与串联质谱(HPLC-MS/MS)，通过已完全证实的方法分析样品。 
Figure G2008800159754D00136
的检测下限(LLOQ)为5mg/mL，其代谢产物EO5a的LLOQ为10ng/mL。 
召集23位患者并对20位患者给药。不给药的原因是：一个患者中在TURBT前一天有晕厥发作，两个患者中没有肿瘤。 
Figure G2008800159754D00137
滴注和滞留被所有患者耐受。没有死亡或中途退出报道。在三个患者中报道了四种严重的不良事件：血尿(x2)、膀胱炎和尿潴留。第85天的膀胱镜检查显示表皮细胞再生，但没有伤口愈合不良的迹象。另外，在血浆样品中既没有检测到亲本药物，也没有检测到其代谢产物。 
总而言之，在针对浅表(非侵入性)膀胱癌的TURBT后立即施用给 患者时，单一的、膀胱内 
Figure G2008800159754D00141
给药被良好耐受并且是安全的。EOquin未在来自膀胱粘膜的血流中被吸收。 
可对实施方案进行多种改变和修饰，而不偏离本发明的范围和精神使用，所述适应和修饰可按照不同于本文特定描述的方式来实践。上述描述旨在用于说明而非限制。本发明的范围仅由权利要求书确定。 
本文已使用的术语和表达作为术语的描述而非限制使用，并且在这类术语和表达的使用中不意欲排除所示和所述特征的等同或其部分，承认多种修饰可能在本公开所要求的范围内。另外，本文所述方法的任何实施方案的任意一种或多种特征可以与本公开任意其它实施方案的任意一种或多种特征组合，而不偏离本公开的范围。 
除非另有说明，用于说明书和权利要求书中的表达成分数量、如分子量的性质、反应条件的所有数字等应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非指出反例，以下说明书和附加的权利要求书中公开的数量参数是近似值，其可根据本公开想要获得的所需性质而变化。至少，并不企图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数量参数至少应按照被报导的有效数字的位数并通过应用常规约数技术解释。尽管公开的数量范围和参数为约数，但具体实施例中公开的数量值则是尽可能精确地报导的。然而，任何数量值固有地包含误差，这是从它们各自检测测量中发现的标准差必然地产生的。 
除非在本文另有说明或同上下文明显抵触，描述所述方法的上下文中(特别是在权利要求书上下文中)使用的术语“一个”(″a″，″an″)和“所述”(″the″)和类似的指代被解释为包括单数和复数。对本文数值范围的叙述仅意图用作为引用落入该范围的每个单独的值的速记方法。除非本文另有说明，每个单独的值都被并入说明书，就像其被单独地并入本文一样。除非在本文另有说明或与上下文明显抵触，本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。本文所提供的任何和所有实例或举例文字(例如“例如”)的使用仅意欲用来更好地阐述本公开，而非对本公开所要求保护的范围设定限制。说明书中没有提及的文字应被解释为指代实施本公开必需的任何不要求保护的元素。 
本文所述方法的备选元素或实施方案的分组不应解释为限制。各组成员可被单独提到或要求保护，或与本文发现的组的其它成员或其它元素任意组合。应当理解，由于便利和/或专利的原因，一组的一个或多个成员可以被包括进一组中或从该组删除。当任何这类包括或删除发生时，本申请文件被认为含有经改写的组，以满足对附加的权利要求书中所用的所有马库什组的书面描述。 
本公开描述了根据本发明的某些实施方案，包括本发明的发明人已知的实现本文所述方法的最佳模式。当然，本领域常规技术人员阅读上述描述后会明白这些实施方案的变更。本发明人预期熟练的技术人员能适当地采用这类变更，且本发明者意欲使得本文所述方法以与本文特定描述不同的方式应用。因此，至少可适用的法律允许，本公开包括附加的权利要求书中所述的主体内容的所有修饰和等价物。另外，除非本文另有说明或与上下文明显抵触，在其所有可能变化中，上述元件的任何组合由本文所述方法所包括。 
另外，在本申请文件中，引用了大量专利和印刷出版物作为参考文献。上述各参考文献和印刷出版物通过引用其整体并入本文。 
最后，应理解本公开的实施方案仅用于阐述本文所述方法的原则。其它可使用的修饰也在本公开的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可根据本文的教导利用本发明的备选形式。因此，本公开并非被限制为如精确地所示和所述的。 

Claims (12)

1.治疗量的阿帕兹醌在制造用于在经尿道切除膀胱肿瘤后6小时内通过膀胱内滴注进行施用来治疗膀胱癌的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述施用发生在经尿道切除膀胱肿瘤后5小时内。
3.根据权利要求1的用途，其中所述施用发生在经尿道切除膀胱肿瘤后4小时内。
4.根据权利要求1的用途，其中所述施用发生在经尿道切除膀胱肿瘤后3小时内。
5.根据权利要求1的用途，其中所述膀胱癌是非侵入性膀胱癌。
6.根据权利要求1的用途，其中所述膀胱癌是膀胱移行细胞癌。
7.根据权利要求1的用途，其中所述膀胱癌是TNM阶段Ta或T1。
8.根据权利要求1的用途，其中所述膀胱癌是组织学级别G1或G2。
9.根据权利要求1的用途，其中所述药物是治疗组合物，所述治疗组合物包含每剂量从1mg到8mg的阿帕兹醌。
10.根据权利要求1的用途，其中所述药物是治疗组合物，所述治疗组合物包含每剂量从2mg到6mg的阿帕兹醌。
11.根据权利要求1的用途，其中所述药物是治疗组合物，所述治疗组合物包含每剂量从3mg到5mg的阿帕兹醌。
12.根据权利要求1的用途，其中所述阿帕兹醌是冻干的。
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PURI ET AL.Phase Ⅰ/Ⅱ pilot study of intravesical apaziquone (E09) for superficial bladder cancer.《JOURNAL OF UROLOGY》.2006,第176卷(第4期),pages 1344-1348..

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