KR20190035776A - 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25hc3s) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당을 포함하는 조성물 - Google Patents

5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25hc3s) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예를 들어 시클로덱스트린 (CD) 을 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 기관 부전 (예를 들어 급성 간부전), 고 콜레스테롤/고 지질, 및 다양한 염증성 질환 및 병태를 비롯한, 각종 질환 및 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당을 포함하는 조성물
본 개시는 일반적으로 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예를 들어 적어도 하나의 시클로덱스트린 (CD) 및/또는 이의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 염증과 관련되거나 염증에 의해 유발되는 병태와 같은, 매우 다양한 질환 및 병태를 치료 및/또는 예방적으로 치료하는데 사용될 수 있다.
5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 매우 다양한 질환 및 병태를 예방 및 치료하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 염증의 강력한 중재자로서 공지되어 있으며, 염증에 의해 유발되거나 염증에 의해 악화되는 질환을 예방 및 치료하는데 성공적으로 사용된다. 이러한 질환에는, 광범위한 중병 (malady), 예를 들어 심장 질환 및 기관 부전 (organ failure) 이 포함된다.
예를 들어 약물의 치료적 효능을 최대화하기 위해, 약물을 제형화하는 것으로 공지된 광범위한 전략이 있다. 하지만, 신규한 약물 화합물에 적용하기 위한 가장 적절한 전략을 처음부터 예측하는 것은 쉬운 일이 아니다.
25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 개선된 전달을 위한 조성물이 요구된다. 높은 효능, 낮은 독성, 저장 안정성, 높은 용해성 및 등장성 중 하나 이상, 바람직하게는 여러 개, 및 가장 바람직하게는 전부를 갖는 조성물이 특히 유익할 것이다.
개요
본 개시는 이러한 요구에 대해 다루며, i) 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 ii) 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예를 들어 적어도 하나의 시클로덱스트린 및/또는 이의 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시는 또한 i) 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, ii) 프로필렌 글리콜 및 iii) 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예를 들어 적어도 하나의 시클로덱스트린 및/또는 이의 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은, 다른 징후들 중에서, 급성 간부전을 예방 및 치료하는데 성공적으로 사용되어 왔다, 하지만, 상기 조성물의 용도는 급성 간부전 (ALF) 의 치료에 제한되는 것이 아니며; 각종 다른 질환 및 병태, 예를 들어 고 콜레스테롤/고 지질, 다양한 염증성 질환 및 병태, 및 다른 유형의 기관 부전 (예를 들어 신장) 이 또한, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있다.
본 개시의 양태는 하기를 포함한다:
1. 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
적어도 하나의 시클릭 올리고당
을 포함하는 조성물.
2. 양태 1 에 있어서, 시클릭 올리고당이 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물.
3. 양태 2 에 있어서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가, 시클로덱스트린, 알킬 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 히드록시알킬 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 술포알킬 에테르 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 및 알킬 에테르 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함) 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
4. 양태 2 에 있어서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린, α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
5. 양태 2 에 있어서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린으로 이루어지는 것인 조성물.
6. 양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함하지 않는 조성물.
7. 양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 시클릭 올리고당이 약 0.1% (w/w) 내지 약 99% (w/w) 범위의 농도로 조성물 중에 존재하는 조성물.
8. 양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 시클릭 올리고당이 약 0.1% (w/w) 내지 약 90% (w/w) 범위의 농도로 조성물 중에 존재하는 조성물.
9. 양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 시클릭 올리고당이 약 1% (w/w) 내지 약 40% (w/w) 범위의 농도로 존재하는 조성물.
10. 양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 알코올을 추가로 포함하는 조성물.
11. 양태 10 에 있어서, 적어도 하나의 알코올이 적어도 하나의 디올을 포함하는 조성물.
12. 양태 11 에 있어서, 적어도 하나의 디올이 α-프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
13. 양태 12 에 있어서, α-프로필렌 글리콜이 약 10% (v/v) 내지 약 40% (v/v) 범위의 농도로 조성물 중에 존재하는 조성물.
14. 양태 13 에 있어서, α-프로필렌 글리콜이 약 15% (v/v) 내지 약 25% (v/v) 범위의 농도로 조성물 중에 존재하는 조성물.
15. 양태 1-14 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 25HC3S 로 이루어지는 것인 조성물.
16. 양태 1-14 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 25HC3S 의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 것인 조성물.
17. 양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 국소 또는 전신 투여용으로 제형화된 것인 조성물.
18. 양태 1-17 중 어느 하나에 있어서, 경구, 국소, 정맥내 또는 주사 가능한 제형으로서 제형화된 것인 조성물.
19. 양태 1-18 중 어느 하나에 있어서, 로션 또는 크림을 포함하는 조성물.
20. 양태 1-18 중 어느 하나에 있어서, 제어 방출 제형을 포함하는 조성물.
21. 양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 현탁액을 포함하는 조성물.
22. 양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
23. 양태 22 에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 담체가 적어도 하나의 완충제를 포함하는 조성물.
24. 양태 23 에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 약 1 내지 약 200 mM 범위의 농도로 조성물 중에 존재하는 조성물.
25. 양태 23 에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 약 2 내지 약 50 mM 범위의 농도로 조성물 중에 존재하는 조성물.
26. 양태 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 인산나트륨을 포함하는 조성물.
27. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물.
28. 양태 27 에 있어서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제가 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물.
29. 양태 27 또는 28 에 있어서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제가 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 조성물.
30. 양태 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제가 적어도 하나의 폴리소르베이트를 포함하는 조성물.
31. 양태 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제가 적어도 하나의 시클릭 올리고당 이외의 적어도 하나의 당을 포함하는 조성물.
32. 양태 31 에 있어서, 적어도 하나의 당이 덱스트로오스를 포함하는 조성물.
33. 양태 27 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제가 적어도 하나의 보존제를 포함하는 조성물.
34. 양태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 약 270 mmol/kg 내지 약 340 mmol/kg 범위의 삼투압몰농도 (osmolality) 를 갖는 조성물.
35. 양태 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL 25HC3S 및 약 200 mg/mL 내지 약 350 mg/mL 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 포함하는 조성물.
추가의 양태가 제공된다:
36. 산소화된 (oxygenated) 콜레스테롤 술페이트 (OCS);
적어도 하나의 시클릭 올리고당; 및
증점제
를 포함하는 조성물.
37. 양태 36 에 있어서, OCS 가 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
38. 양태 36 에 있어서, OCS 가 5-콜레스텐-3, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
39. 양태 36 내지 38 중 어느 하나에 있어서, OCS 가, 조성물의 중량을 기준으로, 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
40. 양태 36 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 시클릭 올리고당이 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물.
41. 양태 40 에 있어서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가, 시클로덱스트린, 알킬 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 히드록시알킬 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 술포알킬 에테르 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 및 알킬 에테르 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함) 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
42. 양태 40 에 있어서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린, α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
43. 양태 40 에 있어서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린으로 이루어지는 것인 조성물.
44. 양태 36 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 시클릭 올리고당이, 조성물의 중량을 기준으로, 약 5 wt% 내지 약 50 wt% 범위의 양으로 조성물 중에 존재하는 조성물.
45. 양태 36 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 시클릭 올리고당이, 조성물의 중량을 기준으로, 약 7 wt% 내지 약 20 wt% 범위의 양으로 조성물 중에 존재하는 조성물.
46. 양태 36 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 증점제가 계면활성제를 포함하는 조성물.
47. 양태 36 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 증점제가 비(非)이온성 계면활성제를 포함하는 조성물.
48. 양태 36 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 증점제가 양쪽성 계면활성제를 포함하는 조성물.
49. 양태 36 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 증점제가 폴리아크릴산, 알릴 수크로오스로 가교된 폴리아크릴산, 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 폴리아크릴산, 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 C10-C30 알킬 아크릴레이트 및 폴리아크릴산, 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜), 폴록사머, 셀룰로오스 유도체, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르보머로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 포함하는 조성물.
50. 양태 36 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 증점제가, 폴리(프로필렌 글리콜) 블록의 분자량이 1500 내지 5000 g/mol 이고, 폴리(에틸렌 글리콜)의 중량 분율이 70 내지 90 wt% 인 폴록사머; 예컨대 폴록사머 188 및 407 을 포함하는 조성물.
51. 양태 36 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 증점제가, 폴리(프로필렌 글리콜) 블록의 분자량이 1,700 내지 1,900 g/mol 이고, 폴리(에틸렌 글리콜)의 중량 분율이 70 내지 90 wt% 인 폴록사머; 바람직하게는 폴록사머 188 을 포함하는 조성물.
52. 양태 36 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 증점제가, 조성물의 중량을 기준으로, 약 0.2 wt% 내지 약 40 wt% 범위의 양으로 조성물 중에 존재하는 조성물.
53. 양태 36 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 증점제가, 조성물의 중량을 기준으로, 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt% 범위의 양으로 조성물 중에 존재하는 조성물.
54. 양태 36 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 증점제가, 조성물의 중량을 기준으로, 약 10 wt% 내지 약 40 wt% 범위의 양으로 조성물 중에 존재하는 조성물.
55. 양태 36 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 완화제 (emollient) 를 추가로 포함하는 조성물.
56. 양태 36 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 폴리소르베이트 및 소르비탄 라우레이트로부터 선택되는 적어도 하나의 완화제를 추가로 포함하는 조성물.
57. 양태 55 또는 56 에 있어서, 완화제가, 조성물의 중량을 기준으로, 약 2 wt% 내지 약 10 wt% 범위의 양으로 조성물 중에 존재하는 조성물.
58. 양태 36 내지 57 중 어느 하나에 있어서, pH 조정제를 추가로 포함하는 조성물.
59. 양태 36 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 트롤아민, 시트르산, 인산, 수산화나트륨 및 1염기성 나트륨으로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 포함하는, pH 조정제를 추가로 포함하는 조성물.
60. 양태 36 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 트롤아민을 포함하는 pH 조정제를 추가로 포함하는 조성물.
61. 양태 58 내지 60 중 어느 하나에 있어서, pH 조정제가, 조성물의 중량을 기준으로, 약 0.5 wt% 내지 4 wt% 범위의 양으로 조성물 중에 존재하는 조성물.
62. 양태 36 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는 조성물.
63. 양태 36 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 보존제로서 파라벤을 추가로 포함하는 조성물.
64. 양태 36 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 보존제로서, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 부틸 파라벤으로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 추가로 포함하는 조성물.
65. 양태 36 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 메틸 파라벤을 포함하는 보존제를 추가로 포함하는 조성물.
66. 양태 62 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 보존제가, 조성물의 중량을 기준으로, 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt% 범위의 양으로 조성물 중에 존재하는 조성물.
67. 양태 36 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 물을 추가로 포함하는 조성물.
68. 양태 67 에 있어서, 물이, 조성물의 중량을 기준으로, 약 0.5 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
69. 양태 67 에 있어서, 물이, 조성물의 중량을 기준으로, 약 1 wt% 내지 약 10 wt% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
70. 양태 67 에 있어서, 물이, 조성물의 중량을 기준으로, 약 50 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
71. 양태 36 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 에멀전이 아닌 조성물.
72. 양태 36 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 마이크로에멀전을 포함하는 조성물.
73. 양태 36 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 용액을 포함하는 조성물.
74. 양태 73 에 있어서, 용액이 로션인 조성물.
75. 양태 36 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 크림인 조성물.
76. 양태 36 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 현탁액을 포함하는 조성물.
77. 양태 76 에 있어서, 현탁액이 OCS 를 포함하는 입자를 포함하는 조성물.
78. 양태 77 에 있어서, 입자가 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 조성물.
79. 양태 36 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 4 내지 8 의 pH, 예컨대 4 내지 7 의 pH 를 갖는 조성물.
80. 양태 36 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 7 내지 8 의 pH 를 갖는 조성물.
81. 양태 36 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 5 내지 6 의 pH 를 갖는 조성물.
추가의 양태는 하기를 포함한다:
82. 고지혈증, 또는 고지혈증에 의해 유발되는 질환 또는 병태; 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전; 지질 대사 장애; 대사성 장애; 죽상동맥경화증; 허혈에 의해 유발되는 손상; 원치 않는 세포사; 패혈증; 급성 방사선 증후군; 간 장애; 지질 축적 장애; 및 염증성 피부 질환 또는 피부 병변 중 적어도 하나를, 이의 치료를 필요로 하는 대상에서, 치료하는 방법으로서, 양태 1-81 중 어느 하나의 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
83. 양태 82 에 있어서, 신장, 간, 췌장, 심장, 폐 및 뇌로부터 선택되는 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전을 치료하는 것을 포함하는 방법.
84. 양태 82 에 있어서, 아세트아미노펜에 의해 유발되는 간의 기능장애 또는 부전을 치료하는 것을 포함하는 방법.
85. 양태 82 에 있어서, 허혈에 의해 유발되는 손상을 치료하는 것을 포함하는 방법.
86. 양태 82 에 있어서, 허혈/재관류 손상에 의해 유발된 허혈에 의해 유발되는 손상을 치료하는 것을 포함하는 방법.
87. 양태 82 에 있어서, 간 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법.
88. 양태 82 에 있어서, 비(非)알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염 (NASH) 인 간 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법.
89. 양태 82 에 있어서, 염증성 피부 질환 또는 피부 병변을 치료하는 것을 포함하는 방법.
90. 양태 82 에 있어서, 아토피 피부염 또는 건선인 염증성 피부 질환을 치료하는 것을 포함하는 방법.
91. 양태 82-90 중 어느 하나에 있어서, 투여가 주사에 의해 수행되는 방법.
92. 양태 82-91 중 어느 하나에 있어서, 투여가 정맥내로 수행되는 방법.
93. 양태 82-90 중 어느 하나에 있어서, 투여가 국소적으로 수행되는 방법.
94. 양태 82-90 중 어느 하나에 있어서, 투여가 경구적으로 수행되는 방법.
추가의 부가적인 양태는 하기를 포함한다:
95. 본원에 개시된 임의의 질환 또는 병태를, 이의 치료를 필요로 하는 대상에서, 치료하는 방법으로서, 양태 1-81 중 어느 하나의 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
96. 양태 1-81 중 어느 하나에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 조성물.
97. 양태 1-81 중 어느 하나에 있어서, 본원에 개시된 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 조성물.
98. 양태 97 에 있어서, 질환 또는 병태가, 고지혈증, 또는 고지혈증에 의해 유발되는 질환 또는 병태; 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전; 지질 대사 장애; 대사성 장애; 죽상동맥경화증; 허혈에 의해 유발되는 손상; 원치 않는 세포사; 패혈증; 급성 방사선 증후군; 간 장애; 지질 축적 장애; 및 염증성 피부 질환 또는 피부 병변으로부터 선택되는 것인 조성물.
99. 본원에 개시된 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 양태 1-81 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 조성물의 용도.
100. 양태 99 에 있어서, 질환 또는 병태가, 고지혈증, 또는 고지혈증에 의해 유발되는 질환 또는 병태; 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전; 지질 대사 장애; 대사성 장애; 죽상동맥경화증; 허혈에 의해 유발되는 손상; 원치 않는 세포사; 패혈증; 급성 방사선 증후군; 간 장애; 지질 축적 장애; 및 염증성 피부 질환 또는 피부 병변으로부터 선택되는 용도.
101. 양태 1-81 중 어느 하나의 조성물을 대상에게 주사하는 것을 포함하는 방법.
본 발명의 양태는, 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 시클릭 올리고당은 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 포함한다. 일부 양태에서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체는, 시클로덱스트린, 알킬 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 히드록시알킬 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 술포알킬 에테르 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 및 알킬 에테르 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함) 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 양태에서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체는, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린, α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 양태에서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체는, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린으로 이루어진다. 다른 양태에서, 상기 조성물은 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함하지 않는다. 추가의 양태에서, 시클릭 올리고당은 약 0.1% (w/w) 내지 약 90% (w/w) 범위의 농도로 조성물 중에 존재한다. 다른 추가의 양태에서, 시클릭 올리고당은 약 1% (w/w) 내지 약 40% (w/w) 범위의 농도로 존재한다. 추가의 양태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 알코올을 추가로 포함한다. 추가의 양태에서, 적어도 하나의 알코올은 적어도 하나의 디올을 포함한다. 추가의 양태에서, 적어도 하나의 디올은 α-프로필렌 글리콜을 포함한다. 추가의 양태에서, α-프로필렌 글리콜은 약 10% (v/v) 내지 약 40% (v/v) 범위의 농도로 조성물 중에 존재한다. 추가의 양태에서, α-프로필렌 글리콜은 약 15% (v/v) 내지 약 25% (v/v) 범위의 농도로 조성물 중에 존재한다. 부가적인 양태에서, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 25HC3S 로 이루어진다. 부가적인 양태에서, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 25HC3S 의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 투여용으로 제형화된다. 부가적인 양태에서, 상기 조성물은 경구, 국소, 정맥내 또는 주사 가능한 제형으로서 제형화된다. 부가적인 양태에서, 상기 조성물은 로션 또는 크림을 포함한다.
부가적인 양태에서, 상기 조성물은 제어 방출 제형을 포함한다. 부가적인 양태에서, 상기 조성물은 현탁액을 포함한다. 추가의 양태에서, 상기 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 추가의 양태에서, 생리학적으로 허용 가능한 담체는 적어도 하나의 완충제를 포함한다. 추가의 양태에서, 적어도 하나의 완충제는 약 1 내지 약 200 mM 범위의 농도로 조성물 중에 존재한다. 추가의 양태에서, 적어도 하나의 완충제는 약 2 내지 약 50 mM 범위의 농도로 조성물 중에 존재한다. 추가의 양태에서, 적어도 하나의 완충제는 인산나트륨을 포함한다. 다른 추가의 양태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 추가의 양태에서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 염을 포함한다. 추가의 양태에서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가의 양태에서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 폴리소르베이트를 포함한다. 다른 양태에서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 시클릭 올리고당 이외의 적어도 하나의 당을 포함한다. 다른 양태에서, 적어도 하나의 당은 덱스트로오스를 포함한다. 다른 양태에서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 보존제를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 조성물은 약 270 mmol/kg 내지 약 340 mmol/kg 범위의 삼투압몰농도를 갖는다. 부가적인 양태에서, 상기 조성물은 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL 25HC3S 및 약 200 mg/mL 내지 약 350 mg/mL 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 포함한다.
추가의 양태는, 고지혈증, 또는 고지혈증에 의해 유발되는 질환 또는 병태; 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전; 지질 대사 장애; 대사성 장애; 죽상동맥경화증; 허혈에 의해 유발되는 손상; 원치 않는 세포사; 패혈증; 급성 방사선 증후군; 간 장애; 지질 축적 장애; 및 염증성 피부 질환 또는 피부 병변 중 적어도 하나를, 이의 치료를 필요로 하는 대상에서, 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 신장, 간, 췌장, 심장, 폐 및 뇌로부터 선택되는 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전을 치료하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 아세트아미노펜에 의해 유발되는 간의 기능장애 또는 부전을 치료하는 것을 포함한다. 추가의 양태에서, 상기 방법은 허혈에 의해 유발되는 손상을 치료하는 것을 포함한다. 다른 추가의 양태에서, 상기 방법은 허혈/재관류 손상에 의해 유발된 허혈에 의해 유발되는 손상을 치료하는 것을 포함한다. 다른 추가의 양태에서, 상기 방법은 간 장애를 치료하는 것을 포함한다. 다른 추가의 양태에서, 상기 방법은 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염 (NASH) 인 간 장애를 치료하는 것을 포함한다. 다른 추가의 양태에서, 상기 방법은 염증성 피부 질환 또는 피부 병변을 치료하는 것을 포함한다. 다른 추가의 양태에서, 상기 방법은 아토피 피부염 또는 건선인 염증성 피부 질환을 치료하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 투여는 주사에 의해 수행된다. 일부 양태에서, 투여는 정맥내로 수행된다. 일부 양태에서, 투여는 국소적으로 수행된다. 일부 양태에서, 투여는 경구적으로 수행된다.
부가적인 양태는, 본원에 개시된 임의의 질환 또는 병태를, 이의 치료를 필요로 하는 대상에서, 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 양태는, 약제로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 제공한다.
다른 추가의 양태는, 본원에 개시된 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는, 고지혈증, 또는 고지혈증에 의해 유발되는 질환 또는 병태; 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전; 지질 대사 장애; 대사성 장애; 죽상동맥경화증; 허혈에 의해 유발되는 손상; 원치 않는 세포사; 패혈증; 급성 방사선 증후군; 간 장애; 지질 축적 장애; 및 염증성 피부 질환 또는 피부 병변으로부터 선택된다.
추가의 양태는, 본원에 개시된 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는, 고지혈증, 또는 고지혈증에 의해 유발되는 질환 또는 병태; 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전; 지질 대사 장애; 대사성 장애; 죽상동맥경화증; 허혈에 의해 유발되는 손상; 원치 않는 세포사; 패혈증; 급성 방사선 증후군; 간 장애; 지질 축적 장애; 및 염증성 피부 질환 또는 피부 병변으로부터 선택된다.
추가의 양태는 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 대상에게 주사하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명은, 제시되는 복수의 비제한적인 도면을 참조로, 이하 본 발명의 상세한 설명에서 추가로 설명된다:
도 1 은, 물 중의 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 (HPbCD) 및 술포부틸 에테르 베타 시클로덱스트린 (SBECD) 농도 (mg/mL) 의 함수로서의 25HC3S 의 최대 평형 용해도 (mg/mL) 의 플롯인, 용해도 상평형도를 나타낸다.
도 2 는, HPbCD 및 SBECD (몰 (mole)) 의 함수로서의 25HC3S 의 용해도 (몰) 를 나타낸다.
도 3. APAP 가 과다투여된 (600 mg/kg) 마우스에서의, 사망률에 대한 25HC3S 의 영향.
도 4a-4d. APAP 가 과다투여된 (350 mg/kg) 마우스에서의, 간 기능에 대한 25HC3S 의 영향. 도 4a, 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 (ALT); 도 4b, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 (AST); 도 4c, 알칼리 포스파타아제 (ALK); 및 도 4d, 락테이트 데히드로게나아제 (LDH). CNT = 대조군; PG = 비히클이 투여된 마우스; PC+3S = 25HC3S 가 투여된 마우스.
도 5a-5d. 25HC3S 처리는 APAP 과다투여된 마우스에서 간 아폽토시스 (apoptosis) 관련 유전자의 mRNA 발현을 조절한다. 도 5a, JC-1/유세포 분석 연구로부터의 데이터의 클러스터그램 (clustergram) 분석; 도 5b-d, 데이터의 산포도. 도 5b, P (비히클) vs C (대조군); 도 5c, 25HC3S vs C (대조군); 도 5d, 25HC3S vs P (비히클). 2-배 초과의 변화가 있는 유전자가 표시되어 있다.
도 6a 및 6b. 미토콘드리아 막 전위 염료 (JC-1) 로 염색 및 유세포 분석법에 의해 측정된, APAP 로 처리된 Huh7 세포에서의 미토콘드리아 막 전위에 대한 25HC3S 의 영향. 도 6a, APAP 농도의 관점에서의 결과; 도 6b, 25HC3S 농도의 관점에서의 결과. 데이터는 3 개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD 를 나타내고, 대조군 (CNT) 의 백분율로서 표시된다. CNT/DMSO: 비히클을 포함한 대조군; APAP/DMSO: 10mM APAP 로만 처리된 세포; APAP/12.5: 세포를 2 hr 동안 12.5 μM 25HC3S 로 전처리한 후, 검정 전 10mM APAP 와 함께 인큐베이션하였음; APAP/25: 세포를 2 hr 동안 25 μM 25HC3S 로 전처리한 후, 검정 전 10mM APAP 와 함께 인큐베이션하였음; APAP/50: 세포를 2 hr 동안 50 μM 25HC3S 로 전처리한 후, 검정 전 10mM APAP 와 함께 인큐베이션하였음; APAP/100: 세포를 2 hr 동안 100 μM 25HC3S 로 전처리한 후, 검정 전 10mM APAP 와 함께 인큐베이션하였음. **, P<0.01 vs. APAP/DMSO 군.
도 7. 25HC3S 용액, 용액 비히클, 25HC3S 현탁액 또는 현탁액 비히클로 처리된 마우스의 등 피부의 홍반 (발적).
도 8a 및 8b. ELISA 검정으로 측정된 건선성 피부/병변에서의 단백질 수준 (도 8a, IL-17 단백질 및 도 8b, TNFα 단백질).
도 9. LPS 의 반치사 용량 (5 mg/kg) 이 투여된 마우스에서의 사망률에 대한 25HC3S 의 영향.
도 10. 연구 1: GI-ARS 의 설치류 모델에서의 임상 징후에 대한 25HC3S 의 영향 (p<0.05; 독립표본 t-검정 (Student's unpaired t-test)). (방사선량: 15.78 Gy).
도 11. 연구 2: GI-ARS (방사선량: 15.16 Gy) 의 설치류 모델에서의 사망률에 대한 25HC3S 의 영향.
도 12. CLP 수술-유도성 패혈증을 겪은 래트에서의 사망률에 대한 25HC3S 의 영향 (p=0.0975; 로그 순위 (Log-rank)/만텔-콕스 (Mantel-Cox) 시험).
도 13. 30, 90, 150 및 300 mg 의 25HC3S 의 주사 후, 혈액 샘플 중 25HC3S 의 농도 (ng/ml).
도 14. 1 및 5 일차에서의 혈액 샘플 중 25HC3S 의 농도 (ng/ml).
도 15. 1차 붕괴에 대하여 핏팅된, 80℃ 에서 시간의 함수로서의, 다양한 완충제 중 25HC3S 잔여율 % 의 플롯.
도 16. 80℃ 에서 인산염 완충제의 삼투압몰농도 변화.
도 17. 80℃ 에서 붕산염 완충제의 삼투압몰농도 변화.
도 18. 80℃ 에서 제형의 pH.
도 19. 80℃ 에서 인산염 완충제의 pH 변화.
도 20. 80℃ 에서 붕산염 완충제의 pH 변화.
5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예컨대 적어도 하나의 시클로덱스트린 (CD) 및/또는 이의 유도체를 포함하는 조성물이 제공된다. 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로필렌 글리콜 (PG) 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예컨대 적어도 하나의 시클로덱스트린 (CD) 을 포함하는 조성물이, 또한 제공된다. 상기 조성물은 매우 다양한 질환 및 병태, 예컨대 고지혈증, 허혈, 패혈증, 심장 질환 및 기관 부전을 예방 및/또는 치료하는데 사용된다.
정의
하기 정의가 명세서 전반에 걸쳐 사용된다:
본원에 사용된 바, "적어도 하나" 는 1, 2, 3, 4 또는 그 이상을 의미한다.
본원에 기재된 조성물은, 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 개시는, 예를 들어 미국 특허 제 8,399,441 호에 개시되어 있으며, 상기 특허는 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 전형적으로 체내에서 자연적으로 발생하는 25HC3S 의 합성 버전이다. 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 체내에서 자연적으로 발견되지 않는 형태로 및 자연적으로 발생하는 것보다 유의하게 높은 농도로 투여될 수 있다. 자연적인 수준은 전형적으로, 예를 들어 혈액 또는 혈장에서 약 2 ng/mL 이하 약 5 ng/ml 까지의 범위이다. 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료되는 환자의 혈액 또는 혈장에서의, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는, 일반적으로 약 5 ng/ml 초과이고, 일반적으로 약 50 ng/ml 내지 약 5000 ng/ml, 예컨대 약 80 ng/ml 내지 약 3000 ng/ml, 예를 들어 약 100 내지 약 2000 ng/ml, 또는 약 200 내지 약 1000 ng/ml 범위이다.
하나의 양태에서, 25HC3S 는, 하기 화학식 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00001
.
하나의 양태에서, 25HC3S 는, 하기 화학식의 5-콜레스텐-β, 25-디올, 3-술페이트 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00002
.
올리고당은, 2 개 이상의 당 분자 (단량체), 예를 들어 2 내지 200 개의 당 분자, 예컨대 3 내지 100 개의 당 분자 또는 3 내지 10 개의 당 분자를 함유하는 당류 중합체이다. "시클릭 올리고당" 은, 시클릭인 올리고당을 나타낸다. 전형적으로, 시클릭 올리고당은, 함께 고리를 형성하는 5 개 이상의 당 분자, 예를 들어 5 내지 200 개의 당 분자, 예컨대 5 내지 100 개의 당 분자 또는 5 내지 10 개의 당 분자를 포함한다. 시클릭 올리고당은 시클릭 올리고당의 염을 포함한다.
"시클로덱스트린" ("CD") 은, 고리 내에 함께 결합된 당 분자를 포함하는 합성 화합물의 패밀리를 나타낸다 (시클릭 올리고당). 시클로덱스트린은 외부 표면 상에 히드록실기 및 중심에 빈 공동 (void cavity) 을 갖는 시클릭 올리고당이다. 이의 외부 표면은 친수성이기 때문에, 통상적으로 물에 가용성이지만, 공동은 친유성 특성을 갖는다.
가장 흔한 시클로덱스트린은, 각각, 6, 7 및 8 개의 α-1,4-연결된 글루코오스 단위로 이루어진, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린이다. 이러한 단위의 수는 공동의 크기를 결정한다. 시클로덱스트린은 전형적으로 아밀로오스에서와 같이, 1→4 연결된 α-D-글루코피라노시드 단위를 5 개 이상 포함한다. 전형적인 시클로덱스트린은 고리 내 6 내지 8 개의 단위를 함유하여 원추형을 형성하고, 하기를 포함한다: α (알파)-시클로덱스트린, 6-원 고리; β(베타)-시클로덱스트린: 7-원 고리, 및 γ(감마)-시클로덱스트린, 8-원 고리. 예를 들어 100 개 초과의 α-D-글루코피라노시드 단위를 포함하는, 훨씬 큰 시클로덱스트린 고리가 또한 공지되어 있다. 의학적 목적에 적합한 시클로덱스트린은 용이하게 상업적으로 입수 가능하다. 시클로덱스트린은 시클로덱스트린의 염을 포함한다.
비제한적으로, 하기를 포함하는, CD 의 다양한 유도체가 또한 이용될 수 있다: 클로람페니콜/메틸-β-CD; β- 및 γ-CD 의, 고도로 수용성인 랜덤으로 치환된 히드록시알킬 유도체, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린; 술포알킬 에테르 CD, 예컨대 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린; 지질 치환된 CD; 디메틸-β-CD, 랜덤으로 메틸화된 β-CD 등. 일부 양태에서, 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이다.
통상적인 시클로덱스트린 유도체는, 히드록실기의 알킬화 (예를 들어 메틸- 및 에틸-β-시클로덱스트린) 또는 히드록시알킬화 (예를 들어 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린의 히드록시프로필- 및 히드록시에틸-유도체) 에 의해, 또는 1차 히드록실기를 당류로 치환함으로써 (예를 들어 글루코실- 및 말토실-β-시클로덱스트린) 형성된다. 예를 들어, 시클로덱스트린 유도체에는, 알킬 치환된, 히드록시알킬 치환된, 술포알킬 에테르 치환된 또는 알킬 에테르 치환된 시클로덱스트린, 예컨대 알킬기가 1 내지 약 8 개의 탄소, 예컨대 약 2 내지 약 5 개의 탄소를 포함하는 것들이 포함된다. 상기와 같은 유도체에서, 시클로덱스트린은 전부 또는 부분적으로 알킬 치환된, 히드록시알킬 치환된, 술포알킬 에테르 치환된 또는 알킬 에테르 치환될 수 있다 (즉, 시클로덱스트린의 본래 히드록실기 중 전부, 또는 보다 전형적으로는, 단지 일부만이, 알킬 치환기, 히드록시알킬 치환기, 술포알킬 에테르 치환기 또는 알킬 에테르 치환기로 대체됨). 시클로덱스트린 유도체는 또한 시클로덱스트린 에테르를 포함한다. 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 β-시클로덱스트린에의 프로필렌 옥시드 부가에 의한 이의 제조, 및 히드록시에틸 β-시클로덱스트린 및 β-시클로덱스트린에의 에틸렌 옥시드 부가에 의한 이의 제조는, 20 여년 전 Gramera 등의 특허에 기재되었다 (미국 특허 제 3,459,731 호, 1969 년 8 월 발행됨). 시클로덱스트린의 포괄적인 검토를 위해, ["Cyclodextrins and their industrial uses", 편집자 Dominique Duchene, 편집 Sante, Paris, 1987] 를 참조한다. 보다 최근의 문헌으로는, [J. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part 1, Pharm. Techn. Int. 3(2), 15-22 (1991)]; 및 [J. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part II, Pharm. Techn. Int. 3(3), 16-24 (1991)] 를 참조한다.
비경구용으로 승인된 시클로덱스트린에는, 2 가지 β-시클로덱스트린 (히드록시프로필 β-시클로덱스트린 "HPbCD" (또한 히드록시프로필 베타덱스로도 공지됨) 및 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 "SBECD"), α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린이 포함된다. HPbCD 및 다른 시클로덱스트린은 또한 경구, 국소, 진피, 설하, 협측 (buccal), 점안액 및 비강 경로용으로 승인되었다.
이론에 구속되는 것을 바라는 것은 아니지만, 수득된 복합체 안정성은, 게스트 (guest) 분자가 시클로덱스트린 공동에 얼마나 잘 들어 맞는지에 따라 달라진다. 시클로덱스트린은 이전에 일부 화합물의 용해도, 용해 속도 및/또는 안정성을 증가시키는데 사용되어 왔다. 하지만, 시클로덱스트린 복합체 형성이 가능하지 않거나, 그렇지 않으면 유익한 특성을 부여할 수 없는 다수의 약물이 또한 존재한다. 다른 제형 전략과 마찬가지로, 특정 약물에 유익한 특성을 부여하는 시클로덱스트린의 능력을 처음부터 예측하기는 어렵다.
"프로필렌 글리콜" 또는 "α-프로필렌 글리콜" 또는 "프로판-1,2-디올" 또는 간단히 "PG" 는, 화학식 C3H8O2 을 갖는 유기 화합물을 나타낸다. 의학적 목적에 적합한 프로필렌 글리콜은 용이하게 상업적으로 입수 가능하다.
방지(예방) 및 치료
본원에 사용된 바, "예방적으로 치료하다" ("예방적 치료", "예방적으로 치료하는" 등) 및 "방지하다(예방하다)" ("방지(예방)", "방지하는(예방하는)" 등) 는, 질환 또는 원치 않는 병태 (예컨대 ALF, 또는 본원에 기재된 또 다른 질환 또는 병태) 의 적어도 하나의 증상의 발생을 막거나 회피하는 것을 필요로 하는 대상에게, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예를 들어 적어도 하나의 CD 를 포함하는 조성물을 예방적으로 투여함으로써, 이를 막거나 회피하는 것을 나타낸다. 일반적으로, "예방적" 또는 "예방" 은, 환자에게서 장애가 발병할 수 있는 가능성을 감소시키는 것과 관련이 있다. 전형적으로, 대상은, 질환 또는 원치 않는 병태의 적어도 하나의 증상이 발전할 위험이 있거나 가능성이 있는 것으로 당업자에 의해 간주되거나, 또는 의학적 개입의 부재 하에서 질환/병태의 적어도 하나의 증상이 발전할 수 있는 것으로서 간주된다. 하지만, 일반적으로, "방지(예방)" 또는 "예방적 치료" 를 위해, 투여는, 질환 (병태, 장애, 증후군 등; 달리 언급되지 않는 한, 이러한 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용됨) 의 증상을 갖기 전, 또는 갖고 있다고 확인되거나 이를 알게 되기 전에, 이루어진다. 다시 말해서, 증상은 아직 명백하거나 관찰 가능하지 않을 수 있다. 대상은, 비제한적으로, 하기를 포함하는, 각종 요인들로 인해 위험에 처하게 되는 것으로 간주될 수 있다: 유전적 소인; 임박한 의학적 또는 외과적 처치 (예를 들어 수술, 영상화에서의 조영제의 사용, 화학요법 등); 독성제 (예를 들어 독성 화학물질 또는 약물, 방사선 등) 에의, 최근의 확실한 또는 의심되는 또는 피할 수 없는 향후의 노출; 예방되고 있는 질환/병태의 발병과 관련이 있거나 연관이 있는 또 다른 스트레스 요인 또는 스트레스 요인들의 조합에의 노출 또는 이의 경험. 예를 들어, 일부 양태에서, 예방하고자 하는 것은 기관 기능장애/부전 (예를 들어 ALF) 이며, 대상은 기관 기능장애/부전, 예를 들어 허혈, 패혈증, 유해하거나 부적절한 수준의 염증, 해로운 세포사, 괴사 등의 잠재적 전조 증상을 이미 나타낼 수 있다. 상기와 같은 양태에서, 대상의 치료는 전조 병태의 유독하거나 유해한 영향 또는 결말 (결과) 을 예방할 수 있으며, 예를 들어 치료는 사망을 예방할 수 있다. 질환 또는 병태의 "방지(예방)" 또는 "예방적 치료" 는 검출 가능한 증상의 발생을 완전히 방지하는 것을 포함할 수 있거나, 또는 대안적으로, 본원에 제공된 의학적 개입의 부재 하에서 발병할 수 있는 질환의 적어도 하나의 증상의 정도, 중증도 또는 지속기간을 감소시키거나 약화시키는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 대상은 초기 단계 증상을 겪고 있을 수 있으며, 예방하고자 하는 것은 보다 심각하거나 완전히 진행된 질환으로의 진행이다.
본원에 사용된 바 "치료하다" (치료, 치료하는 등) 는, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예를 들어 CD 를 포함하는 적어도 하나의 조성물을, 질환의 적어도 하나의 증상을 이미 나타내는 대상에게 투여하는 것을 나타낸다. 다시 말해서, 질환과 관련이 있는 것으로 공지된 적어도 하나의 파라미터가, 대상에서 측정, 검출 또는 관찰되었다는 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 치료되는 일부 기관 기능장애/부전 및/또는 이의 전조는, 다소 예측 가능한 요인 (예를 들어 APAP 과다복용) 에 의해, 또는 사고 (여가 중의 (recreational) 및 비여가 중의) 로 인한 외상, 전쟁 부상, 진단되지 않은 알레르기 또는 다른 위험 요인 등과 같은 예기치 않은 이유로 인해 유발된다. 질환의 "치료" 는, 예를 들어 조성물의 투여 이전 또는 투여 시점에 존재하였던 질환의 적어도 하나의 증상의, 감소 또는 약화, 또는 일부 경우에, 완전한 박멸을 포함한다. 따라서, 예를 들어, ALF 의 치료는 ALF 와 관련된 손상을 치료하는 것을 포함한다.
APAP 과다복용: 일반적으로, Rumack-Matthew 모노그램에서, 섭취 4 시간 후, APAP 의 혈청 혈장 농도가 140-150 ㎍/mL (또는 mg/L) 인 것은, APAP 과다복용 치료가 필요함을 나타낸다. Rumack-Matthew 모노그램은 섭취 직후가 아니라, 섭취 4 시간 후부터 시작하여, 흡수 후 완료되는 것으로 간주되는 로그 그래프이다. 하지만, 모노그램은, 환자의 정신 상태가 바뀌거나 (예를 들어 자살충동이 있음) 또는 이력을 신뢰할 수 없는 경우에는, 단독으로 사용되지 않는다. 오히려, 선의 기울기가 모노그램 이상으로 유지되는 지를 확인하기 위해 두 번째 수준이 그려지고 플롯팅된다. 예를 들어 (t=0) 시점 (환자의 입원 시) 및 (t=4 hr) 시점에서 APAP 혈액 수준을 측정함으로써, 공식적인 반감기가 또한 결정될 수 있다. 반감기가 4 시간 초과인 경우, 간독성 및 간부전을 예방하기 위한 치료가 필요할 수 있다. 하지만, 보증된 것으로 간주되는 경우, 예를 들어 아동이나 노인에서, 일부 사람들은 특히 APAP 에 민감하기 때문에, 보다 낮은 혈액 혈장 수준에서 치료가 시행될 수 있다. 일반적으로, 4000 mg 초과의 APAP 가 24 시간 기간 내 섭취되는 경우, 과다복용이 의심될 수 있다. 7000 mg 이상의 섭취는 치료되지 않는 경우 심각한 과다복용으로 이어질 수 있다. 과다복용 증상에는, 복통, 식욕 상실, 혼수상태, 경련, 설사, 과민성, 황달, 메스꺼움, 발한, 배탈 및 구토가 포함되며, 이들은 각각 본원에 기재된 조성물의 투여에 의해 예방 또는 치료될 수 있다.
조성물
본원에 기재된 조성물은 일반적으로, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예를 들어 CD, 및 일부 양태에서, PG 를 포함한다. 일부 양태에서, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 약 0.01 내지 약 75% (w/w), 예를 들어 약 0.1 내지 약 50% (w/w), 약 1 내지 약 25% (w/w), 약 2 내지 약 20% (w/w), 또는 약 3 내지 약 10% (w/w) 범위의 양으로 조성물 중에 존재한다.
25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 액체, 로션 또는 크림 조성물 (액체 용액, 현탁액, 예컨대 액체 현탁액, 로션, 크림 등 포함) 로 존재하는 경우, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는, 일반적으로 약 0.01 내지 약 200 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 100 mg/ml 범위이고, 일반적으로 약 1 내지 약 50 mg/ml 이고, 예를 들어 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 mg/ml 이다.
25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 고체 또는 반고체 조성물 (예를 들어 겔 또는 다른 고체화된 제제) 로 존재하는 경우, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는, 일반적으로 약 0.01 내지 약 75% (w/w) 또는 약 0.1 내지 약 50% (w/w) 범위이고, 일반적으로 약 1 내지 약 25% (w/w) 이고, 예를 들어 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% (w/w) 이다.
25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 동결건조된 고체 조성물로 존재하는 경우, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는, 일반적으로 약 0.01 내지 약 75% (w/w), 약 0.1 내지 약 50% (w/w) 범위이고, 일반적으로 약 1 내지 약 15% (w/w) 이고, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15% (w/w) 이다.
일부 양태에서, 적어도 하나의 시클릭 올리고당은, 약 0.1% (w/w) 내지 약 99% (w/w), 예를 들어 약 0.1 내지 약 90% (w/w), 약 1 내지 약 90% (w/w), 약 1 내지 약 80% (w/w), 약 1 내지 약 40% (w/w), 약 2 내지 약 50% (w/w), 약 3 내지 약 40% (w/w), 또는 약 4 내지 약 30% (w/w) 범위의 양으로 조성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 시클릭 올리고당은, 약 1 내지 약 65% (w/v), 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30 또는 40% (w/v) 범위로 용액 생성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, 양은 25% (w/v) 이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 시클릭 올리고당은, 약 1 내지 약 90% (w/w), 예를 들어 약 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% (w/w) 범위로, (예를 들어 재구성용) 동결건조된 고체 생성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, 양은 89% (w/w) 이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 시클릭 올리고당은, 약 1 내지 약 90% (w/w), 예를 들어 약 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% (w/w) 범위로, 투여용 고체 생성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, 양은 89% (w/w) 이다.
일부 양태에서, CD 는, 약 0.1% (w/w) 내지 약 99% (w/w), 예를 들어 약 0.1 내지 약 90% (w/w), 약 1 내지 약 90% (w/w), 약 1 내지 약 80% (w/w), 약 1 내지 약 40% (w/w), 약 2 내지 약 50% (w/w), 약 3 내지 약 40% (w/w), 또는 약 4 내지 약 30% (w/w) 범위의 양으로 조성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, CD 는 약 1 내지 약 65% (w/v), 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30 또는 40% (w/v) 범위로, 용액 생성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, 양은 25% (w/v) 이다. 일부 양태에서, CD 는 약 1 내지 약 90% (w/w), 예를 들어 약 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% (w/w) 범위로, (예를 들어 재구성용) 동결건조된 고체 생성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, 양은 89% (w/w) 이다. 일부 양태에서, CD 는 약 1 내지 약 90% (w/w), 예를 들어 약 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% (w/w) 범위로, 투여용 고체 생성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, 양은 89% (w/w) 이다.
일부 양태에서, PG 는 약 10 내지 약 40% (v/v) 범위, 예를 들어 약 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40% (v/v) 로 조성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, 양은 20% (v/v) 이다.
상기 조성물은 일반적으로 활성 성분과 약학적으로 허용 가능하고 상용성인, 적합한 부형제, 엘릭시르 (elixir), 결합제 등 (일반적으로 "약학적으로 및 생리학적으로 허용 가능한 담체" 로서 언급됨) 을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 제형으로 투여된다.
약물 담체는 또한 불량한 수 용해도 및/또는 막 투과성을 갖는 다수의 약물의, 약동학적 특성, 특히 생체이용률을 개선시키는데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 완충제 또는 완충제들, 예컨대 인산염, 아세트산염, 암모니아, 붕산염, 시트르산염, 탄산염, 글리신, 락트산염, 리신, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염 또는 트로메타민을 함유한다. 일부 양태에서, 상기 조성물 중 완충제 농도는 약 0.1 내지 약 200 mM 범위이고, 일부 양태에서는 약 1 내지 약 50 mM 범위이고, 일부 양태에서는 약 5 내지 약 15 mM 범위이다.
일부 양태에서, 상기 조성물은 하나 이상의 증점제를 포함한다. 예시적인 증점제에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 합성 중합체 및 식물성 검; 셀룰로오스 유도체 (메틸셀룰로오스 (MC), 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 카르보머 (폴리아크릴산, 예컨대 Carbopol® 910, Carbopol® 941), 세테아릴 알코올, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체, 다양한 다중블록 공중합체, 폴록사머 (Pluronic®), 다양한 카르복실산 중합체 (예를 들어 아크릴레이트), 술폰화된 중합체 (예를 들어 나트륨 폴리아크릴로일디메틸 타우레이트), 점토, 이산화규소, 및 공중합체, 소수성으로 개질된 유도체, 및 이들의 혼합물. 천연 검을 비롯한 검에는, 아카시아, 아가, 알긴, 알긴산, 암모늄 알기네이트, 아밀로펙틴, 칼슘 알기네이트, 칼슘 카라기난, 카르니틴, 카라기난, 덱스트린, 젤라틴, 겔란 검, 구아 검, 구아 히드록시프로필트리모늄 클로라이드, 헥토라이트, 히알루론산, 수화 실리카, 발연 실리카, 히드록시프로필 키토산, 히드록시프로필 구아, 카라야 검, 켈프, 로커스트 빈 (locust bean) 검, 나토 (natto) 검, 칼륨 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 칼륨 카라기난, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 스클레로티움 검, 나트륨 카르복시메틸 덱스트란, 나트륨 카라기난, 트래거캔스 검, 잔탄 검, 이의 유도체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일부 양태에서, 증점제는 폴리아크릴산, 알릴 수크로오스로 가교된 폴리아크릴산 (Carbopol®), 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 폴리아크릴산 (Carbopol®), 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 C10-C30 알킬 아크릴레이트 및 폴리아크릴산 (Carbopol®), 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜) (Lutrol® 127) 또는 폴록사머 188 (Pluronic® F68) 중 하나 이상이다. 일부 양태에서, 증점제(들)에는, 계면활성제, 예컨대 비이온성 계면활성제 및/또는 양쪽성 계면활성제가 포함된다. 일부 양태에서, 증점제(들)에는, 폴리아크릴산, 알릴 수크로오스로 가교된 폴리아크릴산, 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 폴리아크릴산, 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 C10-C30 알킬 아크릴레이트 및 폴리아크릴산, 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜), 폴록사머, 셀룰로오스 유도체, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르보머가 포함된다. 증점제에는, 예를 들어 폴리(프로필렌 글리콜) 블록의 분자량이 1,700 내지 1,900 g/mol 이고, 폴리(에틸렌 글리콜) 중량 분율이 70 내지 90 wt% 인 폴록사머가 포함된다. 일부 양태에서, 폴록사머는 폴록사머 188 이다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은, 예를 들어 조성물의 중량을 기준으로, 약 0.5 내지 4 wt/% 의, 하나 이상의 pH 조정제를 포함한다. 예시적인 pH 조정제에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 아디프산, 지방족 아민 중화제 (에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민), 알파-케토글루타르산, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 1-아미노-2-프로판올, 탄산수소암모늄, 인산암모늄, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산칼슘, 수산화칼슘, 시트르산, 인산, 타르타르산, 수산화나트륨, 인산염, 1염기성 인산나트륨, 탄산염, 아세트산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트롤아민 등. 일부 양태에서, 트롤아민은 pH 를 조정하는데 사용된다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 하나 이상의 완화제를 포함한다. 완화제는, 수분 손실을 방지하고, 피부에 대한 연화 및 진정 효과를 갖는, 유연한 (supple) 왁스형의 윤활성 증점제이다. 완화제의 예는, 식물 오일, 미네랄 오일, 시어 버터, 코코아 버터, 페트롤라텀, 및 지방산 (에뮤, 밍크를 포함하는 동물 오일, 및 라놀린 (이는 아마도 피부 자체의 오일과 가장 유사한 성분임)) 과 같은 성분이다. 보다 기술적으로 들리는 완화제 성분, 예컨대 트리글리세리드, 벤조에이트, 미리스테이트, 팔미테이트 및 스테아레이트는, 일반적으로 질감 및 외관이 왁스와 같지만, 대부분의 보습제에 보다 품격있는 질감 및 느낌을 제공한다.
낮은 pH, 및 증가된 스프레딩 (spreading) 및 슬립 특성을 갖는 수성 로션 조성물에서의 사용을 위한 예시적인 완화제에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 대두 레시틴, C12-C15 알킬 벤조에이트, 스테아르산, 백색 왁스, 황색 왁스, 카르나우바 왁스, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀 왁스, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 글리세린, 글리세릴 스테아레이트, PEG-10 해바라기 오일 글리세리드; 식물 오일, 예컨대 해바라기 오일, 팜 오일, 올리브 오일, 에뮤 오일, 바바수 오일, 달맞이꽃 오일, 팜 커넬 오일, 목화씨 오일, 호호바 오일, 메도우폼씨 (meadowfoam seed) 오일, 스위트 아몬드 오일, 카놀라 오일, 대두 오일, 아보카도 오일, 홍화 오일, 코코넛 오일, 참깨 오일, 쌀겨 오일 및 포도씨 오일; 미네랄 오일; 에스테르, 예컨대 이소프로필 스테아레이트, 이소스테아릴 이소노나노에이트, 디에틸헥실 푸마레이트, 디이소스테아릴 말레에이트, 트리이소세틸 시트레이트, 스테아릴 스테아레이트, 디글리콜 스테아레이트, 메틸 팔미테이트 및 메틸헵틸 이소스테아레이트; 페트롤라텀; 함수 라놀린, 라놀린 오일, 라놀린 알코올 및 라놀린 왁스; 장쇄 알코올, 예컨대 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올, 이소스테아릴 알코올, 2-헥실데칸올 및 미리스틸 알코올; 다양한 분자량의 디메티콘 유체 및 이들의 혼합물; PPG-15 스테아릴 에테르 (또한 알라톤 (arlatone) E 로서 공지됨); 시어 버터; 올리브 버터; 해바라기 버터; 코코넛 버터; 호호바 버터; 코코아 버터; 스쿠알란 및 스쿠알렌; 이소파라핀; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜; 다양한 분자량의 폴리프로필렌 글리콜; 및 이들의 혼합물. 일부 양태에서, 완화제는 폴리소르베이트 (예를 들어 Tween®) 및/또는 소르비탄 에스테르, 예컨대 Span® (예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, Span® 20) 이다. 일부 양태에서, 완화제는, 예를 들어 약 2 wt% 내지 약 10 wt% 범위의 양으로 조성물 중에 존재한다.
부가적인 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함한다. 예시적인 보존제에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 이미드우레아, 산, 예컨대 벤조산, 소르브산, 붕산 등; 에스테르, 예컨대 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 칼륨 소르베이트 등; 알코올류, 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐 에틸 알코올 등; 페놀류, 예컨대 페놀, 클로로크레솔, o-페닐 페놀, 페녹시에탄올 등; 수은함유 화합물, 예컨대 티오메르살, 니트로메르솔, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트 등; 및 4차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드 등, 및 이들의 조합, 예를 들어 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 조합.
25HC3S 및 시클릭 올리고당, 예를 들어 CD 는, 약학적으로 허용 가능한 염 (예를 들어 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 리튬 염, 암모늄 등) 또는 다른 복합체로서 제형 중에 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 제형은, 고체, 반고체 및 액체 투여량 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 크림, 로션, 연고, 겔, 발포체, 페이스트, 에어로졸화된 투여량 형태, 및 다양한 주사 가능한 형태 (예를 들어 정맥내 투여용 형태) 등을 제조하는데 통상적으로 사용되는, 고체, 반고체 및 액체 물질을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
적합한 약학적 담체에는, 비제한적으로, 비경구용의 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 예컨대 PEG 300 및 PEG 400), 에탄올, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 식물 오일 (참깨, 대두, 옥수수, 피마자, 목화씨 및 땅콩) 및 글리세린이 포함된다. 고체 담체 (희석제, 부형제) 의 예에는, 락토오스, 전분, 통상적인 붕해제, 코팅제, 락토오스, 테라 알바 (terra alba), 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르가 포함된다. 액체 담체의 예에는, 비제한적으로, 다양한 수성 또는 오일계 비히클, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올, 이소프로판올, 인산염 완충제, 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 코코에이트, 옥틸 코코에이트, 폴리옥시에틸렌화 수소첨가된 피마자 오일, 파라핀, 액체 파라핀, 프로필렌 글리콜, 셀룰로오스, 파라벤, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트, 페녹시에탄올 등, 또는 이들의 조합이 포함된다. 물은 또한 조성물을 등장성으로 만드는 통상적인 완충제 및 작용제를 포함할 수 있는, 조성물의 제조를 위한 담체로서 사용될 수 있다. 경구 투여량 형태는, 다양한 증점제, 향미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제, 결합제, 코팅제 등을 포함할 수 있다. 본 개시의 조성물은, 조성물을 의도된 투여 경로에 적합한 형태로 제공하기 위해, 임의의 상기와 같은 부가적인 성분을 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 미량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 임의의 서방형 물질, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트를, 단독으로 또는 왁스와 혼합하여, 포함할 수 있다. 다른 가능한 첨가제 및 다른 물질 (바람직하게는 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 것들 [GRAS]) 에는 하기가 포함된다: 착색제; 향미제; 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 (예컨대 TWEEN® 20, 40, 60 및 80 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트), 소르비탄 에스테르 (예컨대 Span 20, 40, 60 및 85), 및 폴록사머 (예컨대 Pluronic® L44, Pluronic® F68, Pluronic® F87, Pluronic® F108 및 Pluronic® F127) 를 포함하는 비이온성 계면활성제; 쯔비터이온성 (zwitterionic) 계면활성제, 예컨대 레시틴; 음이온성 계면활성제 예컨대 나트륨 도데실 술페이트 (SDS) 및 황산화된 피마자 오일; 및 양이온성 계면활성제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 및 세트리미드. 계면활성제에는, 폴리옥실 35 피마자 오일 (Cremophor® EL), 폴리옥실 40 수소첨가된 피마자 오일 (Cremophor® RH 40), 폴리옥실 60 수소첨가된 피마자 오일 (Cremophor® RH 60), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 12-히드록시스테아르산의 폴리-옥시에틸렌 에스테르 (Solutol® HS-15), PEG 300 카프릴릭/카프릭 글리세리드 (Softigen® 767), PEG 400 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 (Labrafil® M-1944CS), PEG 300 리놀레산 글리세리드 (Labrafil® M-2125CS), 폴리옥실 8 스테아레이트 (PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트 (PEG 1750 모노스테아레이트), 페퍼민트 오일, 올레산 등; 및 용매, 안정화제, 결합제 또는 캡슐화제 (락토오스, 리포좀 등) 이 포함된다. 보존제, 예컨대 벤질 알코올, 페놀, 클로로부탄올, 2-에톡시에탄올, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 클로르헥시딘, 3-크레솔, 티메로살, 페닐머큐레이트 염, 나트륨 벤조에이트, 세트리모늄 브로마이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 알킬트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸 알코올, 스테릴 알코올, 클로로아세트아미드, 트리클로로카르반, 브로노폴, 4-클로로크레솔, 4-클로로자일레놀, 헥사클로로페렌, 디클로로펜 또는 벤즈알코늄 클로라이드가 또한 사용될 수 있다. 제형에 따라, 활성 성분 (예를 들어 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 은 각각 조성물의 약 1 내지 약 99% (w/w) 로 존재할 것이며, 비히클 "담체" 는 조성물의 약 1 내지 약 99% (w/w) 를 구성할 것으로 예상된다. 본 개시의 약학적 조성물은, 조성물의 치료적 효과(들)을 저해하거나 방해하지 않는 범위에서, 임의의 적합한 약학적으로 허용 가능한 첨가제 또는 부가제를 포함할 수 있다. 본 개시에서의 사용을 위한 또 다른 적합한 제형은, 예를 들어 [Remington's Pharmaceutical Sciences 22nd 편집, 편집자 Allen, Loyd V., Jr (Sept 2012)]; 및 [Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; 출판사 Informa Healthcare (2010)] 에서 확인할 수 있다.
상기 조성물은 일반적으로 생리학적으로 상용성인, 예를 들어 약 4 내지 약 8.5, 예를 들어 약 4, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0 또는 8.5 범위의 pH 를 갖는다. 내부 또는 전신 투여의 경우, pH 는 일반적으로 약 6 내지 약 8 범위이고, 약 7.4 내지 약 8, 예를 들어 약 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 또는 8.0 일 수 있다. 국소 투여의 경우, pH 는 대략 피부의 pH (5.5) 까지 낮아질 수 있으며, 예를 들어 약 4-7, 또는 약 5 내지 약 6, 예를 들어 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 또는 6.0 범위일 수 있다.
또한, ALF 의 치료에 사용되는 제형은 임의로 또한, 비제한적으로, 하기를 포함하는, 예를 들어 아세트아미노펜 독성과 싸우는데 사용되는, 부가적인 적합한 동시-제형화되는 (또는 임의로, 동시-투여되는) 작용제를 포함한다: 메티오닌 및/또는 글루타티온 생합성 경로의 대사산물, 예컨대 S-아데노실호모시스테인 (SAH), S-메틸메티오닌 (SMM), 시스틴, 베타인 등, 또는 이의 다양한 형태 및/또는 염, 예를 들어 아세틸시스테인 (예를 들어 정맥내 N-아세틸시스테인) 뿐 아니라, 다양한 영양물질, 활성탄 등.
일반적으로, 상기 조성물은, 조성물 (예를 들어 용액) 이 혈액과 등장성 (삼투압이 같은 (iso-osmotic)) 이 되어, 주사 시 통증을 감소시키고, 등장화제를 첨가할 필요가 없도록, 약 200 내지 약 2000 mmol/kg, 예컨대 약 270 내지 약 340 mmol/kg, 예를 들어 약 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330 또는 340 mmol/kg 의 삼투압몰농도를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 물 중의 10 mM 인산나트륨 완충제와 같은 생리학적으로 허용 가능한 담체 중에, 약 30 mg/mL 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약 250 mg/mL HPbCD 를 포함하고, 등장성은 약 320 mmol/kg 이다. 일반적으로, 30 mg/mL 초과의 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도와 함께인, 250 mg/mL 초과의 HPbCD 농도는, 피하 및 근육내 주사 시 통증을 유발할 수 있는, 고장성 용액을 유도한다. 하지만, 보다 높은 약물 및 HPbCD 농도는 IV 주입을 위해 멸균수로 제조 및 희석될 수 있다. 반대로, 약 30 mg/mL 미만의 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도와 함께인, 약 250 mg/mL 미만의 HPbCD 의 농도는, 등장화제, 예컨대 염화나트륨 또는 만니톨을 첨가하여, 비경구 투여량 형태에 대하여 예상되는 범위로 등장성을 부여함으로써 유익을 얻을 수 있다. 예시적인 조성물의 제조는 하기 실시예 1 및 2 에 기재되어 있다.
상기 조성물은 전형적으로 액체 용액, 현탁액, 에멀전 등, 또는 주사 및/또는 정맥내 투여에 적합한 액체; 다양한 제어 방출 제형; 또는 크림 또는 로션 등으로서 투여된다. 투여 전 액체에의 용해 또는 현탁, 또는 투여에 적합한 고체 형태가 또한 포함된다.
제어 방출은 시간 또는 자극에 반응하는 화합물의 제시 또는 전달을 나타내며, 통상적으로 경구 투여 제형에서의 시간 의존성 방출을 나타낸다. 제어 방출은, 몇몇의 변형, 예컨대 지속된 방출 (연장된 방출이 의도되는 경우), 펄스형 방출 (약물의 갑작스러운 분출이 상이한 시간에서 방출됨), 지연된 방출 (예를 들어 위장관의 다른 영역을 표적으로 하는 경우) 등을 갖는다. 제어 방출 제형은 약물 작용을 연장시키고, 목적하는 치료 범위 내에서 약물 수준을 유지함으로써, 섭취 또는 주사 후 약물 농도의 잠재적으로 위험한 피크를 피하고, 치료 효율을 최대화할 수 있다. 환약, 캡슐 및 주사 가능한 약물 담체 (종종 부가적인 방출 기능을 가짐) 외에, 제어 방출 의약의 형태에는, 겔, 임플란트, 장치 (device) 및 경피 패치가 포함된다.
일부 양태에서, 예를 들어 급성 ALF 의 치료의 경우, 조성물은 정맥내 (IV) 투여용으로 제형화된다. 이러한 경우, 투여되는 부피는 일반적으로 다른 투여 방식이 사용되는 경우보다 크며, 예를 들어 약 50 내지 1000 ml 이다. 일부 양태에서, IV 주입 투여용 제형은, 보다 적은 양, 예를 들어 약 0.25 내지 약 25% (w/v), 예컨대 0.2, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25% (w/v) 의 시클릭 올리고당, 예를 들어 CD 를 함유한다. 상기와 같은 제형에서, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 PG 의 양은, 본원의 다른 곳에서 기재된 범위와 같다.
대조적으로, 근육내 또는 복강내 주사용으로 사용되는 조성물의 경우, 용량을 전달하는데 사용되는 액체의 부피는 전형적으로 훨씬 적으며, 예를 들어 약 0.5 내지 최대 약 10 ml 이다. 상기와 같은 제형의 경우, 시클릭 올리고당, 예를 들어 CD 의 양은, 보다 클 수 있으며, 예를 들어 약 2 내지 약 40% (w/v), 예컨대 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40% (w/v) 이다.
예방 및/또는 치료하고자 하는 예시적인 질환/병태
기관 기능장애 및 부전
일부 양태에서, 기관 또는 기관계 부전을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 관심 기관 (예를 들어 간) 을, 본원에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관심 기관이 환자 내 (생체내) 에 존재하는 경우, 접촉은, 일반적으로 환자에서 하나 이상의 기관 또는 기관계의 기능장애 및/또는 부전을 예방 및/또는 치료하는데 유효하거나 충분한, 예를 들어 환자에 의해 나타나는 기관 기능장애 또는 부전의 적어도 하나의 증상을 예방 또는 치료하는데 치료적으로 유효한 조성물의 양을, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
기관 기능장애 및 부전을 유도하거나, 유발하거나 또는 이에 의해 유발되거나, 또는 이와 관련이 있는 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법, 예를 들어 염증, 세포사 (예를 들어 괴사), 허혈의 결과, 패혈증 등의 예방 및/또는 치료가 또한 기재되어 있다. 상기 방법은, 병태를 예방 및/또는 치료하는데 유효하거나 충분한 조성물의 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바, "기관" 은, 유기체의 신체에서 일부 특수화된 기능을 수행하는 세포 및 조직을 포함하는, 분화된 및/또는 비교적 독립적인 신체 구조를 나타낸다. "기관계" 는, 신체 기능의 수행 시 함께 작동하는 2 개 이상의 기관을 나타낸다. 속이 빈 기관은, 속이 빈 튜브 또는 파우치를 형성하거나, 또는 공동을 포함하는 내부의 내장 기관 (내장 (viscus)) 이다. 기관의 기능장애 또는 부전이 본 개시의 조성물과의 접촉 또는 이의 투여에 의해 예방 및/또는 치료되는, 예시적인 기관에는, 비제한적으로: 심장, 폐 (예를 들어 만성 천식과 관련된, 예를 들어 폐 섬유증에 의해 손상된 폐), 간, 췌장, 신장, 뇌, 창자, 결장, 갑상선 등이 포함된다. 일부 경우에, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 예방 및/또는 치료되는 기능장애 또는 부전은, 간 이외의 기관, 예를 들어 심장, 폐, 췌장, 신장, 뇌, 창자, 결장 등과 관련이 있다. 일반적으로, "기관" 이 언급되는 본원에 기재된 방법 및 조성물은, 달리 명시되지 않는 한, 또한 "기관계" 를 포함한다고 이해되어야 한다.
"기관 기능장애" 는, 기관이 이의 예상된 기능을 수행하지 않는 병태 또는 건강 상태를 나타낸다. 기관 기능은 생리적 범위 내 각각의 기관의 예상된 기능을 나타낸다. 당업자는 건강 진단 동안 기관의 각각의 기능을 인지한다. 기관 기능장애는 전형적으로 임의로 해부학적 손상의 부재 하에서, 기관에서 진행적 및 잠재적으로 가역적인 생리학적 기능장애가 발전하는 임상 증후군을 포함한다.
"기관 부전" 은, 정상적인 항상성이 외부 임상 개입 없이 유지될 수 없는 정도로의 기관 기능장애를 나타낸다.
"급성 기관 기능장애" 는, 통상적으로 기존에 존재하던 질환이 없는 사람에서, 급속하게 - 수 일 또는 수 주 내 (예를 들어 26 주 내, 13 주 내, 10 주 내, 5 주 내, 4 주 내, 3 주 내, 2 주 내, 1 주 내, 5 일 내, 4 일 내, 3 일 내 또는 2 일 내) 에 발생하는 기관 기능의 저하를 나타낸다.
"급성 기관 부전" 은, 통상적으로 기존에 존재하던 질환이 없는 사람에서, 급속하게 - 수 일 또는 수 주 내 (예를 들어 26 주 내, 13 주 내, 10 주 내, 5 주 내, 4 주 내, 3 주 내, 2 주 내, 1 주 내, 5 일 내, 4 일 내, 3 일 내 또는 2 일 내) 에 발생하는 기관 기능의 소실을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "급성 신부전" 은, 체내 노폐물의 축적을 초래할 정도로 신장 기능이 급속이 악화된 것을 의미한다. 급성 간부전은 하기에 보다 상세하게 논의된다.
본원에 사용된 바, "허혈" 은, 기관으로의 혈액 흐름의 감소를 나타낸다.
용어 "패혈증 (sepsis, septicemia)" 은, 미생물 및 이의 관련 내독소에 의한 혈류의 침투에서 기인한 병적인 상태를 나타낸다.
"내독소" 는, 미생물 세포의 임의의 유해 성분, 예컨대 그람-음성 박테리아 세포 벽의 지질다당류, 그람-양성 박테리아의 펩티도글리칸, 및 진균 세포 벽의 만난을 나타낸다.
당업자는, 하나 이상의 기관 기능장애, 기관 부전, 및/또는 기관 기능장애 또는 부전과 관련이 있거나 이의 전조인 하나 이상의 병태가, 동반이환 (comorbid) 일 수 있으며, 즉 동시에 대상 또는 개체에 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 대상은 기관 부전을 초래하는 활성 패혈증을 앓고 있을 수 있다. 따라서, 예방 및/또는 치료는, 패혈증 치료가 동시에 기관 부전의 발병을 예방할 수 있다는 점에서 중첩될 수 있거나; 또는 허혈 치료는, 기관 부전을 유도할 수 있지만 본 발명의 조성물의 투여를 위한 것인, 허혈성 사건 후 발생하는 염증을 예방 또는 치료할 수 있다.
따라서, 일부 양태에서, 본 개시는 하나 이상의 기관 또는 기관계의 기능장애 및/또는 부전을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물 및 방법으로서, 이의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것에 의한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 기관 및/또는 기관계 기능장애 및/또는 부전은 급성이며, 예를 들어 급성 간부전이다.
상기 방법은, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 조성물의 치료적으로 유효하거나 충분한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 양은 치료하고자 하는 기관(들)의 기능장애를 예방 및/또는 치료하거나, 또는 치료하고자 하는 기관(들)의 부전을 예방 및/또는 치료하는데 충분하다. 일부 양태에서, 치료하고자 하는 기관 부전은 다발성 기관 기능장애 증후군 (MODS) 이다. 상기 방법은 일반적으로 상기와 같은 치료를 필요로 하는 대상, 예를 들어 기관 기능장애 또는 부전으로 의심되거나, 또는 기관 기능장애 또는 부전의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 이미 나타내고 있기 때문에, 예를 들어 상기와 같은 치료로부터 유익을 얻을 수 있는 대상을 식별하거나 진단하는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상은 특정 환자 집단의 구성원, 예컨대 급성 발작 (박테리아 감염, 중증 화상, 외상 등에서 기인하는 급성 기관 손상), 또는 만성 병태 (기관-손상성 약물에의 장기간 노출), 및/또는 하기에 보다 상세하게 논의되는 다른 원인에서 기인한 질환을 갖는 이들일 수 있다.
본 개시에 의해 다루어지는 환자 군(들)은 또한 하기와 같이 정의될 수 있다. SOFA 시스템은 1994 년 European Society of Intensive Care Medicine 의 합의 회의에서 창안되고, 1996 년에 추가로 개정되었다. SOFA 는 매일 다발성 기관 부전을 측정하는 6-기관 기능장애/부전 점수이다. 각각의 기관은 0 (정상) 내지 4 (가장 비정상) 로 등급이 매겨지며, 0 에서 24 점의 일일 점수를 제공한다. SOFA 의 목적은 임상 직원을 위해 간단하고 신뢰할 수 있는 연속적인 점수를 만드는 것이다. 집중 치료 유닛 (ICU) 또는 병원 입원의 처음 며칠 동안의 기관 기능장애의 연속적 평가는, 진단의 좋은 지표이다. SOFA 점수의 평균 및 최고점은 모두 결과의 특히 유용한 예측인자이다.
하나의 양태에서, 본 개시에 따른 환자 군은 적어도 하나의 SOFA 점수를 하위 임계치로 갖는, 병원 또는 집중 치료 유닛 (ICU) 에의 입원 당일에 호흡, 또는 간, 또는 응고, 또는 심혈관, 또는 CNS, 또는 신장의 임상 기준 중 적어도 하나가 1 인 환자이다. 하지만, 환자는 또한 임상 기준 중 적어도 하나에 대하여 1 또는 2, 또는 그 이상 (예를 들어 3 또는 4) 의 점수를 가질 수 있다. 따라서, 상기 환자 군은 본 개시에 따른 치료적 개입을 필요로 하며, 따라서 기관 기능장애 또는 기관 부전, 예를 들어 신장, 간, 심장 및/또는 폐 기관 기능장애 또는 기관 부전의 예방 또는 감소를 필요로 한다.
초기 점수와 관계없이, 일반적으로 ICU 또는 병원에서의 처음 48 시간 동안 SOFA 점수가 증가하면, 적어도 50% 의 사망률이 예측된다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 개시에 따른 기관 기능장애/부전을 위한 치료적 개입을 필요로 하는 환자 군은, 병원 또는 ICU 입원 후 초기 48 시간 내에 적어도 하나의 SOFA 점수가 증가된 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 부전의 대상이 되는 기관, 기관들 또는 기관계는, 하기 중 적어도 하나의 일원을 포함한다: 심혈관, 호흡기, 신장, 혈액, 신경계, 위장관 기관, 간 기관, 심장, 간, 폐, 창자, 결장, 콩팥, 비장 및 뇌.
본 개시는, 반드시 기저 또는 동반이환 질환, 예를 들어 각각의 기관에 위치하는 감염, 암, 또는 종양을 치유/치료하는 요법을 제공하지 않을 수 있지만, 각각의 기관을 생리학적 기능에 대하여 소생시키기 위한 요법을 제공할 수 있다. 따라서, 본 개시의 범위 내 환자의 만성 또는 급성 질환 또는 급성 병태를 위한 요법에는, 임의의 유형의 기관 불충분, 또는 예를 들어 급성 사건으로서의 불량한 기관 기능이 포함된다.
신장 기능장애 및/또는 부전
신장 질환은, 하기 논의되는 바와 같은, 급성 또는 만성, 또는 급만성 (acute-on-chronic) 신부전일 수 있다.
급성 신장 손상 (AKI, 이전에는 급성 신부전 (ARF) 으로 불림) 은, 예를 들어 약 7 일 내에 발병하는 신장 기능의 갑작스러운 소실을 나타낸다. AKI 는 일반적으로 임의의 원인, 예를 들어 낮은 혈압, 신장에 유해한 물질에의 노출, 신장에서의 염증성 과정, 또는 소변의 흐름을 방해하는 요로의 막힘에 의한, 감소된 신장 혈액 흐름 (신장 허혈) 에 의해 유발되는, 신장 조직에 대한 손상으로 인해 발생한다. 급성 신장 손상의 원인에는, 신장에서 장기간 동안 정상 혈액 흐름이 박탈되는, 사고, 부상, 또는 수술로부터의 합병증이 포함된다. 심장 우회술은 상기와 같은 절차의 하나의 예이다. 우발적이거나, 또는 항생제 또는 화학요법과 같은 약물의 화학적 과부하로 인한 약물 과다복용은, 또한 급성 신장 손상의 발병을 유발할 수 있다. AKI 는 특징적인 실험실 발견, 예컨대 상승된 혈액 우레아 질소 (BUN) 및 크레아티닌, 또는 충분한 양의 소변 (예를 들어 성인의 경우, 일일 400 mL 미만, 아동의 경우 0.5 mL/kg/h 미만 또는 유아의 경우 1 mL/kg/h 미만) 을 생성할 수 없는 신장의 능력을 기반으로 진단된다. 따라서, 본 발명의 방법은 대상에서 이러한 파라미터 중 하나 이상을 측정 또는 검출하고, 측정된 파라미터 중 하나 이상이 양성이어서, 약 7 일 내에 발병하는 신장 기능불량 (malfunction) 의 존재를 나타내는 경우, 급성 신장 손상으로 진단하고, 본원에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
만성 신장 질환 (CKD) 은 통상적으로 서서히 발병하며, 초기에, 환자는 증상을 거의 나타내지 않을 수 있다. CKD 는 비가역성 급성 질환의 장기간 결과 또는 질환 진행의 일부일 수 있다. CKD 는 진성 당뇨병, 장기간의 비제어된 고혈압, 다낭성 신장 질환, 감염성 질환, 예컨대 한타바이러스, 및 특정 유전적 소인, 예를 들어 APOL1 유전자 변이체를 비롯한, 다수의 원인을 갖는다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 CKD 를 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 경우에, 신장 기능장애/부전에 대한 환자 군(들)을 표시하는 임상 기준은, 하기와 같다:
신장 기능장애/부전의 위험이 있는 환자: GFR 감소 >25%, 혈청 크레아티닌 1.5 배 증가 또는 6 시간 동안의 소변 생성 <0.5 ml/kg/hr
신장 손상이 있는 환자: GFR 감소 >50%, 크레아티닌 2 배 증가 또는 12 시간 동안의 소변 생성 <0.5 ml/kg/hr
신장 부전을 갖는 환자: GFR 감소 >75%, 크레아티닌 3 배 증가 또는 크레아티닌 >355 ㎛ol/l (>44 의 상승) (>4 mg/dl), 또는 24 시간 동안 소변 배출량 0.3 ml/kg/hr 미만
신장 기능이 소실된 환자: 지속적인 급성 신장 손상 (AKI) 또는 4 주가 넘는 기간 동안의 신장 기능의 완전한 소실
말기 신장 질환: 3 개월이 넘는 기간 동안의 신장 기능의 완전한 소실.
다양한 유형의 영상화에 사용되는 대비 및 강화 염료, 특히 요오드 함유 염료는, 특히 이미 일부 형태의 신장 결함 등을 가지고 있는 노인, 당뇨병 환자와 같은 감수성이 있는 집단에서, 또한 신장 손상을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 조영제-유도성 신장병은, 예를 들어 X-선 또는 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 스캔을 위한 염료의 투여에 이어, 25% 초과의 혈청 크레아티닌의 증가 또는 0.5 mg/dL 의 혈청 크레아티닌 절대 증가로서 정의된다. 요오드 함유 염료에는, 비제한적으로, 이오헥솔 (iohexol), 이오딕산올 (iodixanol) 및 이오베르솔 (ioversol) 뿐 아니라, 다른 이온성 요오드 염료, 예컨대 디아트리조에이트 (Diatrizoate) (Hypaque 50), 메트리조에이트 (Metrizoate) (Isopaque 370), 및 이옥사글레이트 (Ioxaglate) (Hexabrix); 및 비이온성 조영 매체, 예컨대 이오파미돌 (Iopamidol) (Isovue® 370), 이오헥솔 (Omnipaque 350), 이옥실란 (Ioxilan) (Oxilan® 350), 이오프로미드 (Iopromide) (Ultravist® 370), 및 이오딕산올 (Visipaque 320) 이 포함된다. 본원에 기재된 조성물은, 예를 들어 염료의 투여 전, 및/또는 염료와 동시에 및/또는 염료 투여 후에 투여될 때, 염료에의 노출에도 불구하고 신장 값을 정상 수준으로 유지하거나, 또는 염료 투여 후 신장 값이 안전한 정상 범위로 돌아오게 하는 것을 용이하게 하거나 신속하게 하도록, 상기와 같은 염료의 영향을 방지 또는 저감시킬 수 있다.
간 기능장애 및/또는 부전
본 개시의 예시적인 양태는 급성 간부전, 특히 괴사에 의해 유발되는 급성 간부전의 치료를 포함한다. 급성 간부전은 사전에 알려진 간 질환이 없는 환자에서의 간세포 기능장애, 특히 응고장애 및 정신 상태 변화 (뇌병증) 의 급속한 발전을 수반한다. 이러한 병은, 통상적인 맥락이 간세포의 중증 손상 및/또는 대량 괴사, 예를 들어 간 세포의 80-90% 의 기능 소실인 다수의 병태를 포함한다. 간세포 기능의 소실은, 간 질환의 첫 번째 징후 (예컨대 황달) 직후 중증 합병증의 급속한 출현을 특징으로 하는 다기관 반응을 개시한다. 합병증에는, 예를 들어 혈액 내 혈청 알부민의 수준 및 프로트롬빈 시간으로 측정되는 바와 같은, 간 뇌병증 및 방해된 단백질 합성이 포함된다. 지금까지, 급성 간부전에 대한 치료 옵션은 제한적이었으며, 간이 원래 손상으로부터 회복되기 시작한 후에도 갑자기 사망하는 경우가 종종 있다.
급성 간부전의 진단 (즉 본 발명의 방법의 시행으로부터 유익을 얻을 수 있는, 급성 간부전을 앓고 있는 대상의 식별) 은, 예를 들어 정신 상태 변화, 응고장애, 발병의 급속성 및 사전에 알려진 간 질환의 부재를 확립하기 위해, 일반적으로 신체 검사, 실험실 발견, 환자 이력, 과거 병력을 기반으로 한다. "급속" 의 정확한 정의는, 사용되는 특정 관례에 따라 달라진다. 첫 번째 간 증상의 발병에서 뇌병증의 발병까지의 시간을 기준으로, 상이한 하위구분이 존재한다. 하나의 스킴 (scheme) 은, 임의의 간 증상의 발병 26 주 내 뇌병증의 발전으로서, "급성 간부전" 을 정의한다. 이는, 8 주 내 뇌병증의 발병이 요구되는 "전격 (fulminant) 간부전" 과, 8 주 후 26 주 전 뇌병증의 발병으로 설명되는 "아전격 (subfulminant)" 으로 하위구분된다. 또 다른 스킴은, 7 일 내 발병으로서 "초급성" 간부전, 7 내지 28 일 사이의 발병으로서 "급성" 간부전, 및 28 일 내지 24 주 사이의 발병으로서 "아급성" 간부전을 정의한다. 임의의 이러한 기준에 의해 급성 간부전을 앓고 있는 것으로서 식별된 대상은, 본원에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있다.
일부 경우에, 간 기능장애/부전에 대한 환자 군은, 빌리루빈 하위 임계치가 >1.2 mg/dL, 예컨대 >1.9 mg/dL, 또는 >5.9 mg/dL 인 것을 특징으로 한다. 급성 간부전은 다수의 잠재적인 원인을 가지고 있으며, 어느 이유에서든 급성 간부전을 앓고 있는 것으로 식별된 대상은 본원에 기재된 방법으로 치료될 수 있다. 가능한 원인에는 하기가 포함된다:
아세트아미노펜 (APAP). 미국에서 급성 간부전의 가장 흔한 원인은 아세트아미노펜 (파라세타몰, Tylenol® 등) 과다복용이다. 급성 간부전은, 단일의 매우 많은 용량의 APAP 를 한번에 복용하거나, 권장량 초과의 용량을 수 일 동안 매일 복용한 경우, 발생할 수 있다. 만성 간 질환을 가진 사람들은, 노인, 아주 어린 층과 같이 특히 취약하다. 상기와 같은 대상에서, APAP "과다복용" 은 만성 간 질환을 갖고 있지 않거나, 또는 노인이거나 아주 어리지 않은 층의 경우에는 안전하거나 정상 용량이 될 수 있는 용량일 수 있다. 본 개시의 이러한 양태는 하기에 상세하게 논의된다.
처방 약물. 항생제, 비(非)스테로이드성 항염증성 약물 및 항경련제를 비롯한 일부 처방 약물은, 급성 간부전을 유발할 수 있다.
허브 보충제. 카바 (kava), 에페드라 (ephedra), 스쿨캅 (skullcap) 및 페니로열 (pennyroyal) 을 비롯한 허브 약물 및 보충제는, 급성 간부전과 관련이 있다.
간염 및 기타 바이러스. A 형 간염, B 형 간염 및 E 형 간염은, 급성 간부전을 유발할 수 있다. 급성 간부전을 유발할 수 있는 다른 바이러스에는, 엡스테인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 시토메갈로바이러스 및 헤르페스 단순 바이러스가 포함된다.
독소. 급성 간부전을 유발할 수 있는 독소에는, 때때로 식용 종으로 착각하게 되는, 독성 야생 버섯 아마니타 팔로이데스 (Amanita phalloides) 가 포함된다.
자가면역 질환. 간부전은, 면역계가 간 세포를 공격하여, 염증 및 손상을 유발하는 질환인, 자가면역 간염에 의해 유발될 수 있다.
간 내 정맥의 질환. 혈관 질환, 예컨대 버드-키아리 증후군 (Budd-Chiari syndrome) 은, 간의 정맥에서 혈관을 막아, 급성 간부전을 유도할 수 있다.
대사성 질환. 희귀 대사성 질환, 예컨대 윌슨병 (Wilson's disease) 및 임신성 급성 지방간은, 급성 간부전을 유발할 수 있다.
암. 간에서 시작한 암, 또는 체내 다른 위치에서 간으로 퍼지는 암은, 급성 간부전을 유발할 수 있다.
기타. 기타 원인에는, 약물 (예를 들어 테트라시클린, 트로글리타존) 에 대한 특이체질 반응, 과도한 알코올 섭취 (중증 알코올성 간염), 라이 증후군 (Reye syndrome) (바이러스 감염이 있는 아동에서의 급성 간부전, 예를 들어 아스피린이 역할을 할 수 있는 수두) 등이 포함된다. 급성 간부전의 다수의 경우, 명백한 원인이 없다.
또한, 간 독성의 다양한 증상은, 완전히 진행된 ALF 로의 발전 전, 본 개시의 방법 및 조성물에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있다. 예시적인 증상에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 뇌부종 및 뇌병증 (간 뇌병증, 혼수상태, 뇌 탈출 등을 유도할 수 있음); 응고장애 (예를 들어 프로트롬빈 시간의 연장, 혈소판 기능장애, 혈소판감소증, 뇌내출혈 등); 신부전 (예를 들어 급성 관상 괴사를 초래하는 APAP 과다복용과 같은 원시 발작, 또는 간질 증후군 또는 기능성 신부전을 유도하는 과혈류 순환에 의함); 염증 및 감염 (예를 들어 감염의 존재 또는 부재와 관계없이 패혈증 및 다기관 부전을 유도할 수 있는, 전신 염증성 증후군); 다양한 대사성 착란, 예컨대 저나트륨혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 저인산혈증, 대사성 알칼리증 및 락트산혈증 (아세트아미노펜 과다복용에서 주로 발생함); 혈류역학 및 심장-호흡기 절충 (예를 들어 저혈압, 조직 산소 섭취량 감소, 조직 저산소증 및 락트산혈증); 폐 합병증 (예를 들어 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) (패혈증 유무에 관계없이), 폐 출혈, 흉수, 무기폐 및 폐내단락 등); 임신 후기 합병증, 여기서 ALF 의 조기 임상 징후에는, 쇠약, 식욕 감소, 농갈색 소변, 심한 황달, 메스꺼움, 구토 및 복부 팽만감 등이 포함됨. 이러한 증상 또는 병태 중 하나 이상을 나타내는 대상은, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여로부터 유익을 얻을 수 있다.
APAP 독성으로 인한 급성 간부전
일부 양태에서, 본 개시는 APAP 관련 독성 및 이와 관련된 증상 또는 이의 특징, 특히 상기 논의된 바와 같은 간 손상 또는 ALF 를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. APAP 독성은 전세계적으로 중독의 가장 흔한 원인 중 하나이며, 미국 및 영국에서는, 급성 간부전의 가장 흔한 원인이다. APAP 독성을 가진 다수의 개체는 과다복용 후 처음 24 시간 내에 전혀 증상이 없을 수 있다. 다른 이들은 초기에 막연한 복통 및 메스꺼움과 같은 특이하지 않은 불편사항을 가질 수 있다. 진행성 질환의 경우, 간부전의 징후가 통상적으로 발전하며; 이에는, 낮은 혈당, 낮은 혈액 pH, 쉬운 출혈 및 간 뇌병증이 포함된다. 간에 대한 손상, 또는 간독성은, APAP 그 자체가 아니라, 이의 대사산물 중 하나, N-아세틸-p-벤조퀴논이민 (NAPQI) (또한 N-아세틸이미도퀴논으로 공지됨) 에서 기인한다. NAPQI 는 간의 천연 항산화제 글루타티온을 고갈시키고, 간에서 세포를 직접 손상시켜, 간부전을 유도한다. APAP 독성에 대한 위험 요인에는, 과도한 만성 알코올 섭취, 금식 또는 신경성 식욕부진, 및 특정 약물, 예컨대 이소니아지드의 사용이 포함된다.
ALF, 특히 APAP 독성과 관련된 간 기능장애 및/또는 급성 간부전의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상에서, 이를 예방 또는 치료하는 방법이, 본 개시에 기재된다. 상기 방법은 APAP 독성을 예방 및/또는 치료하기 위해, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을, APAP 의 투여 전, 및/또는 APAP 의 투여와 동시에, 및/또는 APAP 의 투여 후에 투여하는 것을 포함할 수 있다. APAP, 및 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 또한 포함된다.
췌장 기능장애 및 부전
췌장은, 척추동물의 소화계 및 내분비계에서 기능하는 선상 (glandular) 기관이다. 이는, 인슐린, 글루카곤, 소마토스타틴 및 췌장 폴리펩티드를 비롯한 몇몇의 중요한 호르몬을 생성하고, 또한 소장에서의 영양분의 흡수 및 소화를 돕는 소화 효소를 함유하는 췌장액을 분비한다. 췌장의 염증 (췌장염) 에는 몇몇의 원인이 있으며, 전형적으로 즉각적인 치료가 요구된다. 이는, 갑자기 시작되어 수 일 지속되는 급성, 또는 수년에 걸쳐 발생하는 만성일 수 있다 . 췌장염 사례의 80% 는 알코올 또는 담석에 의해 유발되고, 여기서 담석은 급성 췌장염의 단일의 가장 흔한 병인이며, 알코올은 만성 췌장염의 단일의 가장 흔한 병인이다. 중증 췌장염은 기관 부전, 괴사, 감염된 괴사, 가성낭종 및 농양과 관련이 있으며, 사망률은 약 2-9% 이고, 괴사가 발생한 경우에는 더 높다. 중증 췌장염은, 하기 중 적어도 3 가지가 참인 경우에 진단된다: 환자 연령이 55 세 초과임; 혈액 PO2 산소가 60mmHg 또는 7.9kP 미만임; 백혈구 > ㎕ (mcL) 당 15,000 WBC; 칼슘 < 2 mmol/L; 우레아 > 16 mmol/L; 락테이트 데히드로게나아제 (LDH) > 600iu/L; 아스파르테이트 트랜스아미나아제 (AST) > 200iu/L; 알부민 < 32g/L; 및 글루코오스 > 10 mmol/L.
본 개시의 일 양태는, 췌장 기능장애 및/또는 부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여함으로써, 췌장 기능장애 및/또는 부전을 치료하는 것이다. 적합한 환자 또는 환자 집단은, 숙련된 의사에 의해, 상기 열거된 증상 또는 기준 중 적어도 하나를 나타내는 것으로서 식별된다.
심장 기능장애 및/또는 부전
만성 심부전 (CHF) 을 의미하는 것으로 종종 사용되는, 심부전 (HF) 은, 심장이 신체의 필요량을 충족시키는 혈액 흐름을 유지시키도록 충분하게 펌핑할 수 없는 경우에 발생한다. 용어 울혈성 심부전 ((congestive heart failure, CHF) 또는 (congestive cardiac failure, CCF)) 은 종종 만성 심부전과 상호 교환적으로 사용된다. 증상에는, 통상적으로 호흡 곤란 (특히 운동 중, 누워있을 때, 및 밤에 수면 동안), 과도한 피로 및 다리가 붓는 것이 포함된다. 심부전의 통상적인 원인에는, 이전의 심근 경색 (심장 발작), 높은 혈압, 심방 세동, 판막 심장 질환 및 심근병증을 비롯한, 관상동맥 질환이 포함된다. 심부전은 심장 근육의 일부가 죽는 심근 경색, 및 혈액 흐름이 함께 중단되는 심장 정지와는 구별된다.
심부전은 전형적으로 증상의 이력, 및 심장 초음파, 혈액 검사 및/또는 흉부 방사선 촬영에 의해 확인되는 신체 검사를 기반으로 진단된다. 심장 초음파는 초음파를 사용하여, 박출량 (stroke volume) (SV, 각각의 박동과 함께 심실을 나간 심장의 혈액량), 확장말기 용적 (EDV, 확장기 말기에서의 혈액의 총량), 및 EDV 에 대한 비율로의 SV (박출 분율 (EF) 로서 공지된 값임) 를 결정한다. 이들 중 하나 이상에 있어서의 비정상은 심장 기능장애 및/또는 부전을 나타내거나 이를 확인시켜 줄 수 있다. 심전도 (ECG/EKG) 는 부정맥, 허혈성 심장 질환, 우 및 좌 심실 비대, 및 전도 지연 또는 비정상 (예를 들어 좌측 속지 (left bundle branch) 차단) 의 존재를 식별하는데 사용된다. 이들 중 하나 이상에 있어서의 비정상은 또한 심장 기능장애 및/또는 부전을 나타내거나 이를 확인시켜 줄 수 있다. 심장 기능장애/부전을 진단하거나 이를 확인시켜 주는데 통상적으로 수행되는 혈액 검사에는, 전해질 (나트륨, 칼륨), 신장 기능의 측정, 간 기능 검사, 갑상선 기능 검사, 완전한 혈구 수, 및 감염이 의심되는 경우에 종종 C-반응성 단백질이 포함된다. 이들 중 하나 이상에 있어서의 비정상은 또한 심장 기능장애 및/또는 부전의 존재를 나타내거나 이를 확인시켜 줄 수 있다. 상승된 B 형 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 는 심부전의 지표가 되는 특정한 검사이다. 심근 경색이 의심되는 경우, 비제한적으로, 하기를 포함하는, 다양한 심장 마커가 검사될 수 있다: 트로포닌 크레아틴 키나아제 (CK)-MB (크레아틴 키나아제의 동형체); 락테이트 데히드로게나아제; 아스파르테이트 트랜스아미나아제 (AST) (또한 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제로서 언급됨); 미오글로빈; 허혈-변형된 알부민 (IMA); 전뇌 나트륨이뇨 펩티드; 글리코겐 포스포릴라아제 동종효소 BB 등. 이들 중 하나 이상에 있어서의 비정상 수준 (통상적으로 비정상적으로 높은 수준) 은, 심장 기능장애 또는 부전의 치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 것으로서 간주된다.
심부전은 또한 화학요법, 예를 들어 유방암과 같은 암의 치료로서 받은 화학요법의 부작용으로서 및/또는 후유증으로 발생할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 조성물을, 화학요법을 받고 있는 중이거나 이미 받았던 환자에게 투여하는 것은, 암 화학요법 동안 또는 후에, 심장 (및 다른 기관, 기관계, 조직 및 세포) 에 대한 원치 않는 손상을 방지할 수 있다. 다시 말해서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 화학요법의 유해한 영향을 위한 보호제로서 사용된다.
심장 기능장애 또는 부전이 있는 것으로 확인되거나 의심되는 대상은, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량의 투여에 의해 치료되며, 상기 유효량은 심장 기능장애 또는 부전의 증상을 예방하거나, 또는 심장 기능장애 또는 부전의 증상을 완화시키거나, 예를 들어 적어도 부분적으로 심장 기능을 정상 또는 거의 정상으로 회복시키고/시키거나, 환자의 건강 및 심장 기능의 추가적인 악화를 방지하는데 충분한 양이다.
뇌 기능장애 및/또는 부전
뇌 기능장애 및/또는 부전 (즉 유기 뇌 증후군 "OBS") 은, 정신 질환 이외의 의학적 질환으로 인한 정신 기능 저하를 나타내는 일반적 용어이다. 원인에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 외상에 의해 유발되는 뇌 손상; 뇌로의 출혈 (뇌내출혈); 뇌 주변 공간으로의 출혈 (지주막하출혈); 뇌에 압력을 가하는 두개골 내부의 혈병 (경막하혈종); 뇌진탕; 다양한 호흡 병태, 예컨대 체내 낮은 산소 (저산소증) 및 체내 높은 이산화탄소 수준 (과탄산혈증); 다양한 심혈관 장애, 예를 들어 다수의 뇌졸중으로 인한 치매 또는 다발경색 치매, 심장 감염 (심장내막염, 심근염), 뇌졸중 (예를 들어 자발성 뇌졸중) 및 일시적 허혈성 발작 (TIA) 또는 소위 "미니뇌졸중"; 또는 다양한 퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jacob disease), 미만성 루이소체 질환, 헌팅턴병 (Huntington disease), 다발성 경화증, 정상 압력 뇌수종, 파킨슨병 (Parkinson disease) 및 픽병 (Pick disease) 으로 인한 것; 대사성 원인, 예컨대 신장, 간 또는 갑상선 질환 및/또는 비타민 결핍 (B1, B12 또는 폴레이트) 으로 인한 치매; 뿐 아니라, 약물 및 알코올-관련 병태, 예를 들어 알코올 금단 상태, 약물 또는 알코올 사용 중독, 베르니케-코르샤코프 (Wernicke-Korsakoff) 증후군 (영양 실조 또는 과도한 알코올 소비의 장기간 영향), 및 약물 (특히 수면 진정제 및 코르티코스테로이드) 의 금단; 및 갑작스런 발병 (급성) 또는 장기간 (만성) 감염, 예를 들어 패혈증, 뇌염, 뇌수막염, 프리온 감염 및 말기 매독; 뿐 아니라, 암 또는 암 치료의 합병증. OBS 의 증상에는, 동요, 혼란; 뇌 기능의 장기간 소실 (치매), 및 뇌 기능의 심각한 단기간 소실 (섬망) 이 포함될 뿐 아니라, 예를 들어 호흡을 제어하는 자율신경계에 영향을 미친다. OBS 의 존재의 진단 또는 확인은, 다양한 방법, 예컨대 혈액 검사, 뇌파도 (EEG), 두부 CR 스캔, 두부 MRI 및/또는 요추 천자로 검출 또는 측정함으로써 결정되며, 정상 값은 전형적으로 하기 범위이다: 압력: 70 - 180 mmHg; 대뇌 척수액 (CSF) 외관: 맑음, 무색; CSF 총 단백질: 15 - 60 mg/100 mL; 감마 글로불린: 전체 단백질의 3 - 12%; CSF 글루코오스: 50 - 80 mg/100 mL (또는 혈당 수준의 2/3 초과); CSF 세포 수: 0 - 5 개의 백혈구 (모두 단핵), 및 적혈구 세포 없음; 및 CSF 클로라이드: 110 - 125 mEq/L.
이러한 검사 또는 분석 또는 지표 중 하나 이상이 비정상인 경우, 대상은 일반적으로 OBS 를 이미 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 것으로 간주된다. OBS 를 갖는 것으로 확인되거나 갖고 있다고 의심되는 대상 (초기 또는 진행된 상태) 은, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량의 투여에 의해 치료되며, 상기 유효량은 OBS 의 증상을 예방하거나, 또는 OBS 의 증상을 완화시키거나, 예를 들어 적어도 부분적으로 뇌 기능을 정상 또는 거의 정상으로 회복시키고/시키거나, 환자의 건강 및 뇌 기능의 추가적인 악화를 방지하는데 충분한 양이다.
외상으로 인한 기관 기능장애 및/또는 부전
일부 양태에서, 기관 기능장애/부전은 외상에서 기인한다. 외상성 손상의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 차량 사고로 인한 부상; 총상 (사냥 관련 활동 중 우발적인 것, 및 범죄 행위 또는 전쟁과 관련된 바와 같이 의도적으로 가해지는 것 모두); 무딘 외상 또는 무딘 손상, 예를 들어 충격, 손상 또는 물리적 공격 등에 의한, 예를 들어 신체 부분에 대한 물리적 외상과 같은 비(非)관통적 무딘 힘 외상. 무딘 외상의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 뇌진탕, 예를 들어 운동 선수 또는 사고, 낙상 등과 관련된 사람이 고통받는 뇌진탕, 및 낙하물 등과 같은 발사체와 직면한 결과로서 고통받는 무딘 외상이 포함된다.
상기와 같은 무딘 외상에 민감한 개체 (예를 들어 운동 선수, 노인) 는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 예방적 투여로부터 유익을 얻을 수 있으며, 대상이 뇌진탕과 같은 무딘 외상으로 진단된 경우, 대상은 손상이 의심되거나 확인된 후 가능한 빨리 투여를 받는 것이 유익할 것이다.
허혈에 의해 유발되는 병태의 예방 및/또는 치료
허혈은 조직 또는 기관으로의 혈액의 불충분한 공급을 나타내며, 이는 조직이 살아있도록 유지시키고 세포 대사에 필요한, 산소 및 글루코오스의 부족을 야기할 수 있다. 저산소증 (또한 저산소혈증 또는 무산소혈증으로 공지됨) 은 허혈에 의해 유발되며, 신체 또는 신체의 영역에 적절한 산소 공급이 박탈된 상태를 나타낸다. 허혈은 허혈 연쇄반응으로서 공지된 과정에서 조직 손상을 초래한다. 손상은 주로 대사성 폐기물의 축적, 세포막 유지 불능, 미토콘드리아 손상, 및 세포 및 주변 조직으로의 자가분해성 단백질분해 효소의 궁극적 누출의 결과이다. 후속 염증은 또한 세포 및 조직을 손상시킨다. 즉각적인 개입이 없으면, 허혈은 조직 괴사로 빠르게 진행되고, 궁극적으로는, 예를 들어 기관 기능장애 또는 부전으로 이어질 수 있다.
또한, 허혈성 조직에의 혈액 공급의 회복은 재관류 손상으로 공지된 부가적인 손상을 유발할 수 있다. 재관류 손상은 초기 허혈보다 더 심하게 손상될 수 있다. 혈액 흐름의 재도입은, 산소를 조직으로 되돌아오게 하여, 세포를 손상시키는 자유 라다칼 및 반응성 산소 종의 보다 많은 생성을 유발한다. 이는, 또한 보다 많은 칼슘 이온을 조직에 공급하여, 칼슘 과부하를 유발할 수 있으며, 잠재적으로 치명적인 심장 부정맥을 초래할 수 있고, 세포 자가 파괴를 촉진시킬 수 있다. 회복된 혈액 흐름은 또한 손상된 조직의 염증 반응을 과장시켜, 백혈구가 손상되었지만 여전히 살아있는 세포를 파괴시킬 수 있다.
본 개시는 허혈/재관류 손상을 비롯한, 허혈의 불리한 영향 또는 결과의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에서, 이를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 허혈 및/또는 허혈/재관류의 증상을 예방 또는 치료하는데 충분한, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한, 허혈 및/또는 허혈/재관류를 경험하였거나, 경험하고 있거나 또는 경험하게 될 대상을 식별 또는 진단하는 것을 포함할 수 있다. 허혈 및/또는 허혈/재관류는 질환 과정 (예를 들어 죽상동맥경화증, 혈병 등), 또는 사고 (예를 들어 동맥 또는 다른 혈액 도관의 절단) 에서 기인할 수 있거나, 또는 예를 들어 신체의 한정된 또는 제한된 영역으로의 혈액 흐름을 일시적으로 중단하기 위해 일부 심장 또는 다른 수술 동안 발생하는 바와 같이 의도된 (계획된) 것일 수 있다.
본원에 기재된 방법과 관련된 허혈의 유형에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
심장 허혈, 예를 들어 심장 근육 또는 심근이 불충분한 혈액 흐름을 받을 때 발생하는 심근 허혈. 이는 가장 흔하게는 관상동맥에서 콜레스테롤-풍부 플라크가 장기간 축적되는, 죽상동맥경화증에서 기인한다.
장 허혈: 대장 및 소장 모두 허혈성 손상에 의해 영향을 받을 수 있다. 대장의 허혈성 손상은 허혈성 장염, 및 또한 수술 및 유착 발생의 결과로서 공지된 염증성 과정을 초래할 수 있다. 소장의 허혈은 장간막 허혈로 불린다.
뇌 허혈은 뇌로의 불충분한 혈액 흐름이며, 이는 급성 (즉, 급속) 또는 만성 (즉, 장기간) 일 수 있다. 급성 허혈성 뇌졸중은 신속하게 치료되는 경우 되돌릴 수 있는, 신경학적 응급이다. 뇌의 만성 허혈은 혈관 치매로 불리는 치매의 형태를 초래할 수 있다. 뇌에 영향을 미치는 허혈의 짧은 에피소드는, 일시적 허혈성 발작 (TIA) 으로 불리며, 종종 잘못되게는 "미니뇌졸중"으로도 언급된다.
사지 허혈: 사지로의 혈액 흐름의 부족은 급성 사지 허혈을 초래한다.
피부 허혈은, 피부 층으로의 감소된 혈액 흐름을 나타내며, 이는 피부의 얼룩, 또는 고르지 않은 군데군데의 변색을 초래할 수 있고, 청색증, 또는 다른 병태, 예컨대 압박 궤양 (예를 들어 와위궤양, 욕창 등) 의 발병을 유도할 수 있다.
가역성 허혈은, 약물 또는 수술의 사용을 통해 되돌릴 수 있는, 특정 기관으로의 혈액 흐름의 부족을 초래하는 병태를 나타낸다. 이는 가장 흔히는, 심장 근육으로의 방해된 혈액 흐름을 나타내지만, 뇌를 비롯한 신체의 임의의 기관을 막는 방해물을 나타낼 수 있다. 허혈이 가역성이 될 수 있는지 여부는, 기저 원인에 따라 달라질 것이다. 동맥에서의 플라크 축적, 약화된 동맥, 낮은 혈압, 혈병 및 비정상적 심장 리듬은 모두 가역성 허혈의 원인이 될 수 있다.
정점 (apical) 허혈은, 심장의 꼭대기 또는 하단 팁으로의 혈액 흐름의 부족을 나타낸다.
장간막 허혈은, 부적절한 혈액 공급으로 인해 발생하는 소장의 염증 및 손상을 나타낸다. 감소된 혈액 흐름의 원인에는, 전신 순환의 변화 (예를 들어 낮은 혈압) 또는 국소적 요인, 예컨대 혈관의 수축 또는 혈병이 포함될 수 있다.
다양한 기관의 허혈, 비제한적으로, 간 (간 허혈), 신장, 창자 등을 포함한 기관의 허혈.
허혈, 허혈/재관류는 또한 염증 및 기관 기능장애/부전과 인과 관계가 있을 수 있다. 예를 들어, 대뇌 (뇌) 허혈은, 전형적으로 사이토카인, 부착 분자, 및 프로스타노이드 및 산화질소를 비롯한 다른 염증성 매개체의 허혈-유도성 발현에 의해 개시되는, 현저한 염증성 반응을 동반한다. 상기와 같은 염증을 약화시키는 것을 목적으로 하는 개입은, 예를 들어 대뇌 허혈의 후기 동안 발생하는 뇌 손상의 진행을 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 또한, 신장내 (신장) 부전 (ARF) 의 가장 흔한 원인은, 일시적 또는 장기간의 신장 저관류 (허혈) 이다.
허혈의 영향이 본원에 기재된 바와 같이 치료 또는 예방될 수 있는 다른 유형의 허혈에는, 비제한적으로: 허혈성 뇌졸중, 소혈관 허혈, 허혈/재관류 손상 등이 포함된다.
허혈의 진단은, 일반적으로 영향을 받는 특정 기관 또는 기관계 또는 조직 또는 세포에서의 기능불량 중 하나 이상의 증상을 식별함으로써 수행된다. 따라서, 증상에는 개별 기관의 기능장애/부전에 대하여 본원에 열거된 것들, 및 허혈 자체의 기록, 예컨대 환자의 이력을 표기하는 것 (예를 들어 그렇지 않으면 기관 또는 조직에 혈액을 공급하는 동맥의 공지된 폐색, 막힘 또는 절단, 상기와 같은 관찰과 일치하거나 이를 보여주는 영상 등) 이 포함된다.
하나 이상의 적합한 검사 또는 분석 또는 지표가 비정상인 경우, 대상은 일반적으로 허혈을 이미 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 것으로 간주된다. 허혈을 갖는 것으로 확인되거나 갖고 있다고 의심되는 (또는 예를 들어 외과적 처치 동안, 이후 계획된 허혈을 경험할 것으로 알려진) 대상은, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량의 투여에 의해 치료될 수 있으며, 상기 유효량은 허혈 및/또는 허혈-재관류 손상의 증상을 예방하거나, 또는 허혈 및/또는 허혈-재관류 손상의 증상을 완화시키거나, 예를 들어 혈액 흐름이 재확립될 때 적어도 부분적으로 기관 또는 조직 기능을 정상 또는 거의 정상으로 회복시키고/시키거나, 환자의 건강, 및 기관 또는 조직 기능의 추가적인 악화를 방지하는데 충분한 양이다.
원치 않는 세포사의 영향의 예방 및/또는 치료
능동적인 조절된 세포사는 "프로그래밍된 세포사" 또는 "PCD" 로서 언급되며, 세포내 경로에 의해 매개되는 조절된 과정이다. PCD 는 일반적으로 유기체에 유익하지만, 신호전달의 이상 또는 세포에 대한 압도적인 스트레스의 존재는 바람직하지 않은 PCD 를 발생시킬 수 있다. PCD 의 형태에는, 세포 자살을 유도하는, 스트레스에 대응하여 제어된 세포내 신호전달의 개시인, 아폽토시스; 및 예를 들어 아폽토시스 신호전달이 바이러스 또는 돌연변이와 같은 내인성 또는 외인성 인자에 의해 차단되는 경우, 아폽토시스에 대한 백업 (backup) 으로서 작용하는 PCD 의 형태인, 네크롭토시스 (necroptosis) 가 포함된다.
PCD 와 대조적으로, 괴사는, 살아있는 조직에서 세포의 유해한 조기 사멸을 초래하는, 비(非)조절된 수동적 세포사를 나타낸다. 괴사는 전형적으로 감염, 독소, 외상, 허혈 등과 같이, 세포 또는 조직에 대한 외부적 요인에 의해 유발된다. 이론에 구애됨 없이, 괴사는 세포막 완전성의 소실 및 세포사의 생성물의 세포내 공간으로의 비제어된 방출을 포함함으로써, 주변 조직에서 염증 반응을 개시하고, 이는 주변의 식균 세포가 식세포작용에 의해 죽은 세포를 찾아서 제거하는 것을 막는 것으로 알려져 있다. 괴사성 조직의 외과적 제거가 괴사의 확산을 막을 수 있지만, 일부 경우에, 예를 들어 내부 조직 또는 기관이 관련되는 경우, 외과적 개입은 불가능하거나 실행가능하지 않다. 따라서, 내부 기관의 괴사는 종종 위험하고 종종 치명적인 기관 기능장애 및/또는 부전을 유도한다.
본 개시는 원치 않는 세포사, 특히 기관 기능장애 및/또는 기관 부전과 관련된 원치 않는 아폽토시스 및 괴사의 영향의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에서, 이를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 세포사는 원치 않는 PCD (예를 들어 원치 않는 또는 해로운 아폽토시스, 자가포식 또는 네크롭토시스), 또는 정의에 의해 원치 않는 괴사; 및/또는 이들의 조합과 관련이 있을 수 있거나 이에서 기인할 수 있다. 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 원치 않는 세포사의 발생을 방지하거나, 또는 대상에서 이미 발생한 원치 않는 세포사의 영향을 치료하는데 충분한 양이다.
아폽토시스를 통한 원치 않는 또는 해로운 세포사는, 예를 들어 허혈의 후유증 및 알츠하이머병에서 발생한다. 원치 않는 아폽토시스는 극도로 유해하며, 광범위한 조직 손상을 유발한다.
본원에 기재된 방법에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 괴사의 유형에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
무균성 괴사는, 통상적으로 외상성 고관절 탈구 후 대퇴골의 두부에서의, 감염이 없는 괴사이다.
급성 관상 괴사는, 통상적으로 신독성, 주요 수술 후 허혈, 외상 (크러시 (crush) 증후군), 중증 저혈량증, 패혈증 또는 화상에 대하여 이차적인, 관상 세포의 경미한 내지 중증의 손상 또는 괴사를 동반한 급성 신부전을 나타낸다.
무혈관 괴사는, 뼈에의 혈액 흐름의 일시적 또는 영구적 중단의 결과이다. 혈액의 부재는 뼈 조직을 죽게하여, 전체적인 뼈의 골절 또는 붕괴를 초래한다.
발세르 (Balser) 지방 괴사는, 지방 조직의 괴사의 산재성 패치 및 망낭염을 동반한 괴저성 췌장염이다.
가교성 괴사는, 아급성 간 괴사의 특징인 간세동이와 간 소엽의 인접한 중심 정맥을 가교하는 합류 괴사의 격막의 괴사이다.
건락성 (Caseous) 또는 "치즈 (cheesy)" 괴사는, 죽은 조직이 습하고 연한 습윤성 괴사와 대조적으로; 결핵 및 매독에서 가장 흔하게 보이는, 조직이 연하고 건조하며 코티지 치즈와 같은 (cottage cheese-like) 괴사이다.
중추 괴사는 간의 영향받은 뼈, 세포 또는 소엽의 중심부에 영향을 미치는 괴사이다.
응고 괴사는, 섬유성 경색이 형성되고, 세포의 원형질이 단백질 요소의 응고에 의해 고정 및 불투명해지고, 세포 외형이 장시간 동안 지속되는, 기관 또는 조직의 일부의 괴사를 나타낸다.
액화 또는 액상화 괴사는, 괴사성 물질이 연화되고 액화되는 것이다.
수축대 괴사는, 과수축된 근원섬유 및 수축대를 특징으로 하며, 죽어가는 세포로의 칼슘 유입에 의해 유발되는 미토콘드리아 손상이 수축된 상태에서 세포의 정지를 초래하는, 심장 병변을 나타낸다.
지방 괴사는, 통상적으로 급성 출혈성 췌장염에서 췌장 및 췌장주위 지방에 영향을 미치는, 지방 조직에서 중성 지방이 지방산 및 글리세롤로 분해되는 것이다.
괴저성 괴사는, 박테리아 작용과 조합된 허혈이 부패를 일으키는 원인이 되는 것이다. "괴저" 는 건식 괴저, 습식 괴저, 가스 괴저, 내부 괴저 및 괴사성 근막염을 포함한다.
잇몸 괴사는, 잇몸의 세포 및 다른 구조적 요소의 사멸 및 퇴화를 나타낸다 (예를 들어 괴사성 궤양성 치은염).
치간 괴사는, 돌기의 조직을 파괴하고, 치간 분화구를 형성하는 진행성 질환이다. 진행된 치간 괴사는 치주 부속장치의 소실을 유도한다.
허혈성 괴사는, 혈액 공급이 방해되어, 대사 유지에 필요한 물질에 대한 접근성을 조직에서 박탈함으로써 생기는, 조직의 사멸 및 붕해를 나타낸다.
황반 변성: 황반 변성 (습식 및 건식 형태 모두) 는, 황반으로 공지된, 망막의 작은 중심 부분이, 악화되는 경우에 발생한다. 이러한 질환은 사람의 나이에 따라 발전하기 때문에, 종종 연령-관련 황반 변성 (AMD) 으로도 언급된다.
거대 간 괴사는, 또한 간독소 또는 약물 과민증에의 노출에서 기인할 수 있는 바이러스성 간염 (전격 간염) 의 희귀한 합병증인, 간의 거대하고 통상적으로 치명적인 괴사를 나타낸다.
인 괴사는, 인에의 노출로 인한 턱뼈의 괴사이다.
산후 뇌하수체 괴사는, 종종 분만 동안 쇼크 및 과도한 자궁 출혈과 관련이 있으며, 뇌하수체기능 저하증의 다양한 패턴을 유도하는, 산후 기간 동안 뇌하수체의 괴사를 나타낸다.
방사선 괴사는 방사선에 의해 유발되는 조직의 사멸이다.
선택적 심근 세포 괴사는, 근원섬유 퇴화를 나타낸다.
젠커 (Zenker) 괴사는, 줄무늬 근육의 유리질 퇴화 및 괴사를 나타낸다 (또한 젠커 퇴화로 불림).
상기와 같은 원치 않는 또는 병리학적 세포사는, 영향받은 세포를, 세포사를 예방 또는 치료하고/하거나 인접한 세포로의 세포사 신호전달의 확산을 방지하기에 충분한 양으로의 본원에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것에 의해 예방 또는 치료될 수 있다. 치료를 위한 후보 세포, 또는 치료를 위한 후보 세포를 함유하는 기관은, 임의의 몇 가지 공지된 기술, 예를 들어 세포사의 명백한 영향 (조직 파괴, 액화, 악취 등) 의 관찰, 락테이트 데히드로게나아제 (LDH) 방출의 검출, 단층촬영 또는 핵 자기 공명과 같은 다양한 스캔, 원인성 박테리아의 존재 검출 (예를 들어 PCR 사용), 항체 사용 등에 의해 식별된다.
패혈증 (염증성 반응 증후군 또는 SIRS) 에 의해 유발되거나 이와 관련된 증상의 예방 및/또는 치료
패혈증은, 면역 반응을 촉발시키는 심각한 감염에 의해 유발되는, 잠재적으로 생명을 위협하는 전신 염증이다. 감염은, 전형적으로 박테리아에 의해 유발되는 것이지만, 또한 혈액, 요로, 폐, 피부 또는 다른 조직 내 진균, 바이러스 또는 기생충에 의한 것일 수도 있다. 불행하게도, 증상은 감염이 사라진 후에도 지속될 수 있다. 중증 패혈증은, 예를 들어 낮은 혈압, 높은 혈중 젖산 및/또는 낮은 소변 배출량에 의해 입증되는, 불량한 기관 기능 또는 불충분한 혈액 흐름을 유발하는 패혈증이다. 사실, 패혈증은 감염에서 다발성 기관 기능장애 증후군 (MODS) 에 이르는 연속 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 패혈증 쇼크는 합리적인 양의 정맥내 유체가 제공된 후 개선되지 않는, 패혈증으로 인한 낮은 혈압이다.
지금까지, 패혈증은 전형적으로 종종 집중 치료 유닛에서, 정맥내 유체 및 항생제를 이용하여 치료되었다. 다양한 약물 및 다른 개입이 사용될 수 있으며, 예를 들어 인공 호흡기, 투석 및 산소 포화도가 또한 사용될 수 있다. 결과는 사망 위험률에 따른 질환의 중증도에 따라 달라진다: 패혈증 30%, 중증 패혈증 50%, 패혈증 쇼크 80%. 패혈증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상 또는 환자에게, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 투여함에 의한, 패혈증을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 본 개시는, 포유류 내독소혈증 및 패혈증, 및 내독소혈증 및 패혈증 쇼크를 치료하는데 사용되는 카테콜아민에 의해 유도되는 신장 및 장간막 혈관 수축의 치료를 포함한다. 용어 "내독소혈증" 은, 혈류 내 미생물 내독소의 존재를 나타낸다. 내독소혈증을 앓고 있는 대상은 통상적으로 또한 패혈증을 갖고 있다. 본 개시는 패혈증/내독소혈증을 치료하는 방법을 포함한다. 본 개시는 또한 본원에 기재된 조성물의 유효량을 투여함에 의한, 패혈증/내독소혈증에 의해 유발되는 급성 신부전을 치료하는 방법을 포함한다.
나아가, 본 개시는 패혈증/내독소혈증에 의해 유발되는 신장 혈관 수축을 치료하는 방법을 포함한다. 더 나아가, 본 개시는 카테콜아민-유도성 신장 및 장간막 혈관 수축을 약화시키는 방법을 제공한다. 나아가, 본 개시는 내독소 및/또는 혈관 수축제의 영향으로 인한 환자의 창자 및 신장에 대한 손상을 예방하는 방법을 포함한다. 패혈증은, 손상된 산소 소비를 유도하며, 패혈증-유도성 다발성 기관 부전을 유도할 수 있는, 미토콘드리아 기능장애와 관련이 있다. 이는 특히 패혈증 환자에서 조직 산소 장력이 상승된 경우에 해당하는데, 이는 산소를 사용하는 기관의 능력이 감소했다는 것을 시사한다. 미토콘드리아 산화적 인산화에 의한 ATP 생성이 총 산소 소비량의 90% 초과에 해당하기 때문에, 미토콘드리아 기능장애는, 패혈증에서 과도하게 생성되어 시험관내 미토콘드리아 호흡을 억제하는 것으로 공지된, 가능하게는 산화질소로 인한, 기관 부전을 직접 초래할 수 있다. 따라서, 본 개시의 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은, 전신 염증성 반응-증후군 (SIRS), 패혈증, 중증 패혈증 및 패혈증 쇼크 환자에서의, 기관 기능장애 및 부전의 예방 방법에 사용된다.
상기 방법은, 예를 들어 패혈증의 적어도 하나의 증상, 예를 들어 비정상적 온도 (101 F (38.3 C) 초과 ("발열"), 또는 96.8 F (36 C) 미만의 체온), 심박수 증가, 호흡 속도 증가, 가능성 있는 또는 확인된 감염, 및 가능하게는 혼란을 검출 또는 측정함으로써, 상기와 같은 치료를 필요로 하는 적합한 환자를 식별하는 것을 포함할 수 있다. 중증 패혈증을 앓는 환자는, 기관이 부전일 수 있다는 것을 의미하는, 하기 징후 및 증상 중 적어도 하나를 나타낸다: 유의하게 감소된 소변 배출량, 정신 상태의 갑작스러운 변화, 혈소판 수 감소, 호흡 곤란, 비정상 심장 펌핑 기능 및 복통. 패혈증 쇼크의 진단은, 일반적으로 중증 패혈증의 징후 및 증상을 관찰하는 것, 및 단순 체액 교체에 대하여 적절하게 반응하지 않은 극도로 낮은 혈압을 측정하는 것을 기반으로 한다. 일부 경우에, 대상은 기침/가래/가슴 통증; 복통/팽창/설사; 가계성 감염; 심장내막염; 배뇨곤란; 경부 강직을 동반한 두통; 봉와지염/상처/관절 감염; 및/또는 임의의 감염에 대하여 양성인 미생물학을 기반으로 하는, 패혈증의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 후보일 수 있다. 다른 경우, 대상은, 패혈증의 진단, 및 하기로부터 선택되는 임의의 기관 기능장애의 적어도 하나의 임상 의심을 기반으로, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한, 중증 패혈증의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 후보일 수 있다: 수축기 혈압 <90/평균; <65 mm HG; 젖산 >2 mmol/L; 빌리루빈 >34 ㎛ol/L; 소변 배출량 2 h 동안 <0.5 mL/kg/h; 크레아티닌 >177 ㎛ol/L; 혈소판 <100x109/L; 및 SpO2>90% (O2 가 제공되지 않는 경우). 일부 경우에, 대상은, 치료에 반응하지 않는 난치성 저혈압이 있고, 정맥내 전신 체액 투여 단독으로는 저혈압이 되는 것으로부터 환자의 혈압을 유지하는 것이 불충분한 경우, 패혈증 쇼크의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 후보일 수 있다. 조기 패혈증, 중증 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 진단을 받은 (이의 징후를 나타내는) 환자는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 이용한, 예를 들어 상기 조성물의 치료적 유효량의 투여에 의한 치료를 위한 후보이다. 투여되는 양은, 패혈증의 증상이 발전하거나 지속되는 것을 방지하거나, 또는 패혈증의 증상의 영향을 적어도 줄이는데 충분할 수 있다.
고지혈증
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 의해 치료되는 대상은, 높은 수준의 지질을 갖는, 즉 고지혈증의 증상을 갖고/갖거나, 이를 갖는 것으로 진단되었다. 고지혈증은 또한 상승되는 지질의 유형에 따라, 즉 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 또는 두 가지의 복합형 고지혈증으로 분류된다. 지질단백질(a)의 상승된 수준이 또한 포함된다. 고콜레스테롤혈증은 일반적으로 약 200 mg/dl 이상 범위의 혈청 콜레스테롤 수준을 나타낸다. 고트리글리세리드혈증은, 예를 들어 경계선 (dL 당 150 내지 199 mg), 또는 높음 (dL 당 200 내지 499 mg) 또는 매우 높음 (dL 당 500 mg 이상) 으로 특징지어진다. 예를 들어 죽상동맥경화증, 심장 질환, 뇌졸중, 알츠하이머병, 담석 질환, 담즙정체성 간 질환, 췌장염 등과 관련된 질환 또는 병태인, 이러한 병태는, 본원에 기재된 조성물로 치료된다. 본원에 개시된 조성물은 대상에서 콜레스테롤 및/또는 지질 수준을 낮추는데 사용된다. "콜레스테롤 수준을 낮추는" 은, 환자에서 유리 혈청 콜레스테롤의 수준이, 조성물의 투여 전 대상에서의 콜레스테롤 수준과 비교하여, 적어도 약 10% 내지 30%, 및 바람직하게는 적어도 약 30 내지 50%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 50 내지 70%, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 70 내지 약 100% 또는 그 이상 감소되는 것을 의미한다. 대안적으로, 감소의 정도는, 화합물이 투여되지 않은 유사한 비(非)치료 대조군 집단과 비교하여 결정될 수 있다. 당업자는 상기와 같은 결정, 예를 들어 대조군의 사용, 또는 콜레스테롤 및/또는 지질을 낮추는 작용제의 투여 전후 혈중 콜레스테롤 수준의 측정에 익숙하다.
일부 양태에서, 예방 또는 치료되는 질환 또는 병태는, 고지혈증에 의한 것이거나 또는 이에 의해 유발된다. "고지혈증" 은, 혈액 내 임의의 또는 모든 지질 및/또는 지질단백질의 비정상적으로 상승된 수준의 병태를 의미한다. 고지혈증은 원발성 및 속발성의 아형, 통상적으로 유전적 원인에 의한 원발성 고지혈증 (예컨대 수용체 단백질의 돌연변이), 당뇨병과 같은 다른 기저 원인에서 유발되는 속발성 고지혈증 모두를 포함한다. 대상에서 상승되고, 본원에 기재된 치료에 의해 저하될 수 있는 지질 및 지질 복합체에는, 비제한적으로, 킬로미크론 (chylomicron), 초저밀도 지질단백질, 중간 밀도 지질단백질, 저밀도 지질단백질 (LDL) 및 고밀도 지질단백질 (HDL) 이 포함된다. 특히, 상승된 콜레스테롤 (고콜레스테롤혈증) 및 트리글리세리드 (고트리글리세리드혈증) 는, 죽상동맥경화증에 대한 영향으로 인해, 혈관 및 심혈관 질환에 대한 위험 요인이 되는 것으로 공지되어 있다. 지질 상승은 또한 대상을 급성 췌장염과 같은 다른 병태에 대해 민감하게 만들 수 있다. 따라서, 본 개시의 방법은 또한 지질이 상승되었거나 상승된 지질과 관련된 병태의 치료 또는 예방 (예를 들어 예방적 치료) 에 사용될 수 있다. 상기와 같은 병태에는, 예를 들어 비제한적으로, 하기가 포함된다: 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방간 (간 지방증), 대사 증후군, 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 죽상동맥경화증 (즉 동맥경화증 혈관성 질환 또는 ASVD) 및 관련 질병, 급성 췌장염, 다양한 대사성 장애, 예컨대 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭성 난소 증후군, 지방간 질환, 악액질, 비만, 동맥경화증, 뇌졸중, 담석, 염증성 장질환, 유전된 대사성 장애, 예컨대 지질 저장 장애 등. 또한, 고지혈증과 관련된 다양한 병태는, 발행된 미국 특허 제 8,003,795 호 (Liu 등) 및 제 8,044,243 호 (Sharma 등) 에 기재되어 있으며, 이들 특허는 모두 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
일부 양태에서, 예방 또는 치료되는 질환 및 병태에는, 염증, 및/또는 염증과 관련이 있거나, 이를 특징으로 하거나, 또는 이에 의해 유발되는 질환 및 병태가 포함된다. 이에는, 다수의 인간 질환의 기초가 되는 많은 종류의 장애가 포함된다. 일부 구현예에서, 염증은, 예를 들어 감염, 손상 등에서 기인하는, 급성이다. 다른 구현예에서, 염증은 만성이다. 일부 구현예에서, 면역계는 알레르기 반응 및 일부 근병증 모두에서 볼 수 있는 바와 같은 염증성 장애와 관련이 있다. 하지만, 암, 죽상동맥경화증 및 허혈성 심장 질환 뿐 아니라, 하기 열거된 다른 것들을 포함하는, 염증 과정에서 병인학적 기원에 따른 다양한 비(非)면역 질환이, 또한 치료될 수 있다.
25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 예방 또는 치료될 수 있는 비정상 염증과 관련된 장애의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 여드름, 천식, 다양한 자가면역 질환, 셀리악병 (Celiac disease), 만성 전립선염, 사구체신염, 다양한 과민증, 염증성 장질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스성 관절염, 유육종증, 이식 거부, 혈관염 및 간질성 방광염. 또한, 법적으로 처방된 및 불법 약물 모두의 사용 결과로서 발생하는 염증 장애 뿐 아니라, 부정적 인지 또는 이의 결과에 의해 촉발되는, 예를 들어 스트레스, 폭력 또는 박탈에 의해 유발되는 염증이 포함된다.
하나의 양태에서, 예방 또는 치료되는 염증성 장애는, 염증을 촉발시키는 부적절한 면역 반응의 결과인, 알레르기 반응 (제 1 형 과민증) 이다. 통상적인 예는, 알레르겐에 대한 피부 비만 세포에 의한 과민성 반응에 의해 유발되는, 고초열이다. 중증 염증성 반응은 아나필락시스 (anaphylaxis) 로서 공지된 전신 반응으로 성숙될 수 있다. 다른 과민증 반응 (제 2 형 및 제 3 형) 은, 항체 반응에 의해 매개되고, 주변 조직을 손상시키는 백혈구를 끌어당김으로써 염증을 유도하며, 또한 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있다.
다른 양태에서, 염증성 근병증이 예방 또는 치료된다. 상기와 같은 근병증은, 면역계가 부적절하게 근육 구성요소를 공격하여, 근육 염증의 징후를 유도하는 것에 의해 유발된다. 이는 전신성 경화증과 같은 다른 면역 장애와 함께 발생할 수 있으며, 이에는 피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염이 포함된다.
하나의 양태에서, 본 개시의 방법 및 조성물은 비만과 관련된 염증, 예컨대 대사 증후군 및 당뇨병 (예를 들어 제 2 형 성인 발병 당뇨병) 과 관련된 염증과 같은 전신 염증을 예방 또는 치료하는데 사용된다. 상기와 같은 염증에서, 관련된 과정은 조직 염증과 동일하지만, 전신 염증은 특정 조직에만 국한되는 것이 아니라, 내피 및 다른 기관계에도 관련이 있다. 전신 염증은 만성일 수 있으며, 하기를 포함하는 염증의 다수의 상승된 마커가 관찰되는, 비만에서 광범위하게 관찰된다: IL-6 (인터류킨-6), IL-8 (인터류킨-8), IL-18 (인터류킨-18), TNF-α (종양 괴사 인자-알파), CRP (C-반응성 단백질), 인슐린, 혈당 및 렙틴. 이러한 마커의 상승된 수준과 관련된 병태 또는 질환은, 본원에 기재된 바와 같이 예방 또는 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 염증은 TNF-α, IL-6 및 CRP 과 같은 사이토카인의 전신 농도에 있어서 2 내지 3 배 증가가 관찰되는, "저등급 만성 염증" 으로 분류될 수 있다. 허리 둘레 또한 전신 염증성 반응과 유의한 상관관계가 있으며; 이러한 상관 관계에서 우세 인자는, 면역 세포가 박테리아 및 진균과 같은 감염원에 대한 지방 축적물을 "착각하는 (mistake)", 지방 과다에 의해 촉발되는 자가면역 반응에 의한 것이다. 전신 염증은 또한 과식에 의해 촉발될 수 있다. 포화 지방이 높은 식사 뿐 아니라 칼로리가 높은 식사는, 염증성 마커의 증가와 관련이 있으며, 과식이 만성인 경우 반응은 만성이 될 수 있다.
본 개시의 방법의 구현은, 일반적으로 고 콜레스테롤 및/또는 지질과 관련된 병태를 앓고 있거나 이것이 발병할 위험이 있는 환자를 식별하고, 허용 가능한 형태의 본 개시의 조성물을 적절한 경로로 투여하는 것을 포함할 것이다. 투여되는 정확한 투여량은 개별 환자의 연령, 성별, 체중 및 전반적인 건강 상태 뿐 아니라, 질환의 정확한 병인론에 따라 달라질 수 있다. 하지만, 일반적으로 포유류 (예를 들어 인간) 에서의 투여의 경우, 24 hr 당 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg 이상의 화합물, 및 바람직하게는 24 hr 당 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 50 mg 의 화합물, 및 더욱 바람직하게는 24 hr 당 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 10 mg 의 화합물 범위로의 투여량 (25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 관점에서) 이 효과적이다.
간 장애
간은 신체에서 지질 항상성을 유지하는 역할을 하며, 본원에 기재된 조성물은 간 질환 및 간 그 자체의 손상 (예를 들어 NAFLD) 을 예방 및 치료하기 위해, 및 순환 지질의 과도하게 높은 수준과 관련된 질환을 예방 및 치료하기 위해, 즉 고지혈증 및 관련 장애, 예컨대 죽상동맥경화증을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 의해 치료되는 대상은, 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염 (NASH) 으로 진단받았거나, 또는 이의 적어도 하나의 증상을 갖는다.
추가의 양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 의해 치료되는 대상은, 하기의 적어도 하나의 증상을 갖고/갖거나, 하기로 진단되었다: 간 장애, 예컨대 간염, 주로 다양한 바이러스에 의해 유발되지만, 또한 일부 독극물 (예를 들어 알코올) 에 의해 유발되는 간의 염증; 자가면역 (자가면역 간염) 또는 유전적 병태; 비알코올성 지방간 질환, 비만과 관련이 있고, 간 내 지방이 풍부한 것을 특징으로 하여, 간염, 즉 지방간염 및/또는 간경변을 유도할 수 있는 범위에 있는 질환; 간경변, 즉 사멸한 간 세포 (간 세포의 사멸은, 예를 들어 바이러스성 간염, 알코올 중독, 또는 다른 간-독성 화학물질과의 접촉에 의해 유발될 수 있음) 의 대체로 인한 간 내 섬유성 반흔 조직의 형성; 혈색소증, 체내 철의 축적을 야기하여, 결국 간 손상을 유도하는 유전적 질환; 간의 암 (예를 들어 원발성 간세포 암종 또는 담관암종, 및 통상적으로 위장관의 다른 부분으로터의 전이성 암); 윌슨병, 신체가 구리를 보유하도록 하는 유전적 질환; 원발성 경화성 담관염, 자연적으로 자가면역 가능성이 있는 담관의 염증성 질환; 원발성 담즙성 간경변, 작은 담관의 자가면역 질환; 버드-키아리 증후군 (간 정맥의 방해); 길버트 증후군 (Gilbert's syndrome), 인구의 약 5% 에서 발견되는 빌리루빈 대사의 유전적 장애; 글리코겐 저장 질환 유형 II; 뿐 아니라, 예를 들어 담즙성 폐쇄증, 알파-1 항트립신 결핍, 알라질 증후군, 및 진행성 가족성 간내 담즙정체증 등을 비롯한 다양한 소아 간 질환. 또한, 외상으로 인한 간 손상, 예를 들어 사고에 의해 유발되는 손상, 총상 등이 또한 치료될 수 있다. 나아가, 특정 약물에 의해 유발되는 간 손상이 예방 또는 치료될 수 있으며, 예를 들어 항부정맥제 아미오다론 (amiodarone), 다양한 항바이러스 약물 (예를 들어 뉴클레오시드 유사체), 아스피린 (드물게 아동에서 레이 증후군 (Reye's syndrome) 의 일부로서), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 타목시펜, 테트라시클린 등과 같은 약물이, 간 손상을 유발하는 것으로 공지되어 있다.
다른 양태에서, 본 개시는 대상에서 간 세포 증식 또는 간 조직 재생을 촉진시키는 방법으로서, 대상에서 간 세포의 증식 또는 간 조직의 재생을 촉진시키기 위해, 간 세포 증식 및 간 조직 재생 중 적어도 하나를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 일부 양태에서, 투여는 대상에서 간 수술, 예를 들어 간 이식 수술 전, 동안 또는 후에 수행된다. 대상은 또한 간경변, 간 손상 및 간염 중 적어도 하나를 가지고 있을 수 있다.
렙틴 결핍, 렙틴 내성 및 지질 저장 질환
본 개시는 또한 비정상 지질 축적 (LA) 을 특징으로 하는 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같은 조성물을, 존재하는 비정상인 유해한 지질 침착물 (예를 들어 침착이 부적절한, 간 또는 다른 기관 또는 조직 내 지질 구상체) 을 갖는 포유류에게 투여하면, 지질 침착물의 감소 또는 제거, 및 부가적인 지질 축적의 방지가 이루어진다. 따라서, 투여는 비정상 지질 침착을 방지하고, 치료가 시작될 때 현존하는 지질 침착 (축적) 을 역전시킨다.
상기와 같이 치료되는 장애는, "지질 축적 장애", "지질 침착 장애" 등으로 본원에서 언급되며, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
I. 예를 들어, 하기에 의한, 렙틴 활성의 부족 또는 감쇄에서 기인한 장애:
i) 낮은 수준의 렙틴 생산, 또는 렙틴 결핍 (LD) 에서 나타나는 바와 같은 기능적이지 않거나 불량하게 기능적인 렙틴 분자의 생산을 야기하는, 유전적 돌연변이; 또는
ii) 예를 들어 렙틴 수용체의 유전적 돌연변이로 인한, 또는 렙틴 내성 (LR) 에서 나타나는 바와 같은 렙틴 결합에 대한 수용체 민감성의 획득된 소실로 인한, 렙틴 수용체의 기능에 있어서의 선천적인 또는 획득된 비정상 또는 결핍에 의해 야기되는, 렙틴 신호전달에 있어서의 결함; 및
II. 일반적으로 선천적인, 지질 저장 장애.
따라서, 본원에 사용된 바 용어 "약화된 렙틴 활성" 은, 상기 i) 및 ii) 에서 특징지워지는 렙틴 결핍 (LD) 및 렙틴 내성 (LR) 을 포함한다. 유사하게, 본원에 사용된 바 용어 "렙틴-결핍 관련 지질 축적" 은, 상기 i) 및 ii) 에서 특징지워지는 렙틴 결핍 (LD) 및 렙틴 내성 (LR) 과 관련된 지질 축적을 포함한다.
따라서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 의해 치료되는 대상은, 렙틴 결핍 및/또는 렙틴 내성 및/또는 지질 저장 질환 중 적어도 하나의 증상을 가질 수 있다. 이러한 대상은, i) 낮은 수준의 렙틴 생산, 또는 렙틴 결핍 (LD) 에서 나타나는 바와 같은 기능적이지 않거나 불량하게 기능적인 렙틴 분자의 생산을 야기하는, 유전적 돌연변이 (예를 들어 렙틴을 인코딩하는 LEP 유전자의 돌연변이); 또는 ii) 예를 들어 렙틴 수용체의 유전적 돌연변이 (예를 들어 렙틴 수용체를 인코딩하는 Ob (lep) 유전자의 돌연변이) 또는 렙틴 내성 (LR) 에서 나타나는 바와 같은 렙틴 결합에 대한 수용체 민감성의 획득된 소실로 인한, 렙틴 수용체의 기능에 있어서의 선천적인 또는 획득된 비정상 또는 결핍에 의해 야기되는, 렙틴 신호전달에 있어서의 결함; 또는 iii) 선천적일 수 있는, 지질 저장 장애를, 가질 수도 갖지 않을 수도 있다. 지질 저장 장애에는, 예를 들어 중성 지질 저장 질환, 고세병 (Gaucher disease), 니만-픽병 (Niemann-Pick disease), 파브리병 (Fabry disease), 파아버병 (Farber's disease), 강글리오시드 축적증, 예컨대 GM1 강글리오시드 축적증 및 GM2 강글리오시드 축적증 (예를 들어 테이-삭스병 (Tay-Sachs disease) 및 샌드호프병 (Sandhoff disease), 크랩병 (Krabbe disease), 이염성 백질이영양증 (MLD, 유아 후기, 청소년 및 성인 MLD 포함), 및 산 리파아제 결핍 장애, 예컨대 울만병 (Wolman's disease) 및 콜레스테릴 에스테르 저장 질환이 포함된다.
상기 방법은, 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는데 치료적으로 유효한, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 양을 투여하는 것을 포함한다.
피부 염증
다른 추가의 양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법으로 치료되는 대상은, "염증성 피부 질환" 또는 "염증성 피부 장애" 로 진단받고/받거나 하나 이상의 피부 병변으로 고통받고 있다. 염증성 피부 질환은 전형적으로, 예를 들어 붉어진, 가려운, 건조한, 거친, 벗겨진, 염증이 생긴 및 따끔거리는 피부를 특징으로 하며, 피부는 또한 수포, 비늘같은 플라크 등을 나타낼 수 있다. 일부 양태에서, 염증성 피부 질환은 급성이고, 일반적으로 치료되지 않는 경우에도 수 일 또는 수 주 내 해결되며, 본 개시의 조성물 및 방법은 질환 해소 동안 증상을 완화 (예를 들어 가려움, 발적의 감소 등) 시키고/시키거나 증상의 소실을 촉진시킨다. 대안적으로, 일부 양태에서, 피부 염증성 질환/장애는 만성이며, 예를 들어 치료받지 않거나, 또는 통상적인 치료를 받더라도, 증상은 수 주, 수 개월 또는 수 년, 또는 심지어 무기한으로 계속된다. 일부 양태에서, 본 개시의 조성물 및 방법은, 질환이 지속되는 동안 만성 피부 염증의 증상을 완화 (예를 들어 피부의 가려움증, 발적, 갈라짐 및 벗겨짐 등의 감소) 시키고/시키거나 (경감을 제공함), 또한 그렇지 않은 경우 존재할 수 있는 증상을 부분적으로 또는 완전히 치유 (완전한 또는 거의 완전한 소실을 야기함) 한다.
"염증성 피부 질환" 은, 특정한, 공지된 또는 식별 가능한 병인학적 제제에의 노출에 의해 유발되는 질환 및 병태, 및 또한 그 원인이 잘 정의되지 않은 질환/병태, 예를 들어 면역 장애 또는 기능불량 (예를 들어 자가면역 반응), 스트레스, 미확인 알레르기, 유전적 소인 등에 의한 것 및/또는 하나 초과의 요인에 의한 것을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바 "피부 병변" 은, 가장 일반적으로 그 주위의 피부와 비교하여 비정상적 성장 또는 외관을 갖는 피부의 영역을 나타낸다. 예를 들어, 상기 피부의 영역은, 기저 조직을 노출시키는 외부 피부 층 (적어도 표피, 및 가능하게는 진피 및/또는 피하조직 (하피)) 중 하나 이상의 파열을 나타내는 것일 수 있다. 피부 병변에는, 예를 들어 피부 궤양, 즉 괴사성 염증성 조직의 탈리에 의해 생성된 피부 표면의 국소적 결함, 파괴 또는 굴착을 포함한다. 궤양은, 예를 들어 사실상 와위궤양, 당뇨병성 궤양 (이는 흔히 발 궤양임) 등을 포함하는, 신경학적 또는 허혈성일 수 있다. 전형적으로 다리 또는 발의 정맥 및 동맥 궤양의 치료가, 또한 포함된다. 피부 병변에는, 또한 의도적 또는 우발적 파괴, 예를 들어 염증 또는 감염을 동반하거나 동반하지 않는, 자상, 찰과상, 절개 등에 의해 유발되는 것들이 포함된다. 피부 병변은 또한 상처, 아물지 않은 상처 등을 나타낼 수 있다. 피부 병변의 기저 원인은, 염증, 감염 (예를 들어 바이러스성 또는 박테리아 감염), 신경병증, 허혈, 괴사 (예를 들어 당뇨병성 궤양에서 발생), 또는 이들 중 하나 이상의 조합일 수 있다. 또한, 다수의 피부 질환은, 염증 및 하나 이상의 피부 병변 모두에 의해 유발되고/되거나 이를 특징으로 하며, 상기와 같은 모든 피부 질환 및/또는 병변, 또는 이의 증상은, 본원에 개시된 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있다.
의심을 피하기 위해, 피부 병변에는 피부 괴사가 포함된다. 따라서, 본원에 기재된 방법 및 기술은 피부 괴사를 치료 또는 예방적으로 치료하는데 적합하다.
염증성 피부 질환/장애 (특히 만성 염증성 피부 질환) 에는, 비제한적으로, 예를 들어: 아토피 피부염, 모든 유형의 건선, 여드름, 어린선, 접촉성 피부염, 습진, 광피부증, 건성 피부 장애, 단순 포진, 대상포진 (shingles), 일광 화상 (예를 들어 중증 일광 화상) 등이 포함된다. 본원에서 건선에 대한 언급은, 달리 명시되지 않는 한, 모든 유형의 건선을 나타낸다.
일부 양태에서, 치료되는 질환/병태는, 모든 유형의 건선, 예컨대 플라크 가소성, 적상, 농포성, 손발톱, 감광성 및 홍피성 건선을 포함하는 건선이다. 건선은 일반적으로 면역 장애로서 인식되고, 감염 (예를 들어 패혈증 인두염 또는 아구창), 스트레스, 피부에 대한 손상 (자상, 찰과상, 벌레 물림, 중증 일광 화상), 특정 약물 (리튬, 항말라리아제, 퀴니딘, 인도메타신 포함) 등과 같은 요인에 의해 유발되거나 이와 관련이 있을 수 있으며, 크론병 (Crohn's disease), 제 2 형 당뇨병, 심혈관 질환, 높은 혈압, 고 콜레스테롤, 우울증, 궤양성 장염 등과 같은 다른 면역 병태와 동반이환일 수 있다. 임의의 이러한 원인, 또는 임의의 다른 원인 또는 비공지된 원인에 의한 건선은, 본원에 기재된 제형 및 방법에 의해 치료될 수 있다.
일부 양태에서, 치료되는 질환/병태는 습진이다. 습진은 가렵고 염증이 있는 피부 발진을 유발하는 각종 병태를 기재하는데 사용되는 일반적 용어이며, 초기에는 발적, 가려움, 미세한 구진 및 소포, 흐름, 흘러넘침 및 각질화로, 이후 벗겨짐, 태선화, 및 종종 착색으로 나타나는, 주로 표피와 관련된, 임의의 표재성 염증 과정을 나타낸다. 건조 습진, 포진성 습진, 화폐상 습진, 신경피부염, 건조성 습진 홍반 (가열된 방에서의 낮은 습도가 각질층으로부터의 과도한 수분 소실을 야기하는 경우, 주로 겨울 동안 발생하는, 피부의 건조한 벗겨짐, 미세 균열 및 가려움증) 및 아토피 피부염을 포함하는, 다양한 유형의 습진이 공지되어 있다.
습진의 한 형태인 아토피 피부염은, 만성적인 염증이 있는 피부 및 때때로 견딜 수 없는 가려움을 특징으로 하는 비(非)전염성 장애이다. 아토피 피부염은, 천식 및 고초열과 같은 호흡계와 관련된, 종종 스트레스 및 알레르기 장애와 관련이 있는 광범위한 질환을 나타낸다. 아토피 피부염은 어느 연령에서나 나타날 수 있지만, 가장 흔하게는 아동 및 젊은 성인에게서 나타난다 (예를 들어 소아 습진). 피부가 흘러나오고 딱지가 앉게 되는 것이 특징인, 소아 습진은 얼굴 및 두피에서 가장 흔하게 발생한다. 하나의 양태에서, 아토피 피부염은, 예를 들어 알레르기 반응을 유발하는 제제에의 노출에 의해 유발되는 접촉성 알레르기 피부염이다. 아토피 피부염의 통상적인 유발 인자에는, 예를 들어 하기가 포함된다: 비누 및 가정용 세정제 (예를 들어 다용도 세정제, 식기용 세제, 세탁 세제, 창문 세정제, 가구 광택제, 배수구 세정제, 화장실용 소독제 등); 의류 (예를 들어 양모와 같은 거친 직물); 열; 라텍스와의 접촉; 화장품 및 화장품 성분 (예를 들어 아스코르브산, 파라벤 보존제, 및 알파 히드록시산, 예컨대 글리콜산, 말산 및 락트산); 포이즌 아이비 (poison ivy), 덩굴옻나무 (poison oak) 및 거양옻나무 (poison sumac) 와 같은 식물의 오일; 식품, 특히 산성 식품 또는 양념과의 접촉; 니켈, 장식용 보석, 시계 밴드, 지퍼 등의 통상적인 구성 요소; 자외선차단제 및 이의 성분, 예를 들어 파라아미노벤조산 (PABA)-기반 화학물질; 등.
본 명세서의 방법은, 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는데 치료적으로 유효한, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 양을 투여하는 것을 포함한다.
2 개 이상의 질환/병태의 예방/치료
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 의해 치료되는 대상은, 2 개 이상의 별도의 조성물을 이용한 치료를 받으며, 상기 조성물은 각각 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 상기 조성물은 각각 상이한 질환 또는 병태를 위해 처방 및 사용된다. 예를 들어, 고 콜레스테롤을 치료하기 위해, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (예를 들어 미국 특허 제 8,399,441 호에 기재됨), 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 경구 투여량 형태를 복용하는 대상은, 또한 본원에 기재된 바와 같은 상이한 조성물의 IV 제형, 또는 심지어 예를 들어 접촉성 피부염을 치료하기 위한 국소 제형과 같은 제 3 조성물을 이용하여, 상이한 장애, 예를 들어 APAP 과다복용으로 인한 급성 간부전을 치료할 수 있다. 상이한 조성물은 상이한 특성을 가질 수 있으며, 예를 들어 형태가 상이할 수 있고 (예를 들어 정제 vs 액체 vs 크림), 방식 또는 전달이 상이할 수 있고 (예를 들어 경구 vs 정맥내 vs 국소), 조성물 중 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 성분의 농도가 특정 질환 또는 병태에 맞게 상이할 수 있다. 권장되는 투약법 및 치료의 지속기간이 또한 상이할 수 있지만, 중첩될 수 있으며, 예를 들어 환자는 고 콜레스테롤을 위한 경구 제제 (예를 들어 캡슐) 를 복용하는 동안 및/또는 APAP 과다복용으로 인한 ALF 를 치료하는 동안, 국소 크림을 이용하여 피부염을 치료할 수 있다. 고 콜레스테롤을 위한 치료는 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상대적으로 낮은 투여량을 이용한 수 년 동안의 1 일 1 정제의 투약을 포함할 수 있고; 피부염을 위한 치료는 증상이 사라질 때까지 매일 2 회 크림의 도포를 포함할 수 있고; APAP 과다복용으로 인한 급성 간부전을 위한 치료는, 매우 높은 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 PG 농도로의 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 다량의 투여, 및 1 또는 2 회 볼루스로, 보다 적은 양 (예를 들어 5% 이하) 의 투여를 포함할 수 있다.
조성물의 투여에 대한 설명
방법의 구현은, 일반적으로 본원에 기재된 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이것이 발병할 위험이 있는 환자를 식별하고, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 적절한 경로로 투여하는 것을 포함한다. 투여되는 정확한 투여량은, 개별 환자의 연령, 성별, 체중 및 전반적인 건강 상태, 또는 환자가 받고 있는 다른 치료 뿐 아니라, 치료하고자 하는 질환 상태의 정도 또는 진행, 및 질환의 정확한 병인론에 따라 달라질 수 있다. 하지만, 일반적으로 포유류 (예를 들어 인간) 에서의 투여의 경우, 24 hr 당 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 이상의 화합물, 및 바람직하게는 24 hr 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 50 mg 의 화합물, 및 더욱 바람직하게는 24 hr 당 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 10 mg 의 화합물 범위로의, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량을 달성하도록 충분한 조성물이 투여된다. 1 일 용량 (25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 관점에서) 은, 일반적으로 1 일 1 인당 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 일부 양태에서, 용량은 1 일 1 인당 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 또는 1 일 1 인당 약 100 mg 내지 약 1000 mg 이다. 용량은 투여 경로, 생체이용률, 및 투여되는 특정 제형 뿐 아니라, 예방 또는 치료하고자 하는 병의 성질에 따라 달라질 것이다.
투여는 경구 또는 비경구 (정맥내, 근육내, 피하, 피내 주사, 복강내 주사 등 포함) 이거나, 또는 다른 경로 (예를 들어 경피, 설하, 직장 및 협측 전달, 에어로졸의 흡입, 질내, 비강내, 국소적, 점안액, 스프레이를 통해, 이온도입법, 광음향분광법-유도 약물 전달, 미세바늘 전달 등) 에 의해 이루어질 수 있다. 투여 경로는 전형적으로 치료되는 병태의 성질, 및 예를 들어 치료가 예방적인지 또는 존재하는 질환의 치유에 영향을 미치는 것을 목적으로 하는지에 따라 달라진다. 예를 들어 기관 기능장애가 발생하기 전 예방적 효과를 달성하기 위해서는, 특히 경구로 투여되는 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 탁월한 생체이용률의 관점에서, 경구 투여가 충분할 수 있다. 나아가, 임의의 수단에 의한 화합물의 투여는, 단일 방식의 요법으로서, 또는 다른 요법 및 치료법, 예를 들어 수술, 다른 약제 (예를 들어 통증 약물 등), 기능식품, 식이 요법, 운동 등과 함께 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 생성물은 정맥내 볼루스, 정맥내 주입 (약학적으로 적절한 희석제로 희석한 경우), 근육내, 피하 또는 경구 경로로 투여될 수 있는, 즉시 사용 가능한 생성물 용액을 포함한다. 다른 양태에서, 생성물은 투여 전 재구성되는 고체 (예를 들어 동결건조된 고체) 를 포함한다.
조성물이 투여되는 대상은, 일반적으로 포유류, 주로 인간이지만, 항상 그러한 것은 아니다. 이러한 기술의 수의학적 응용은, 또한 예를 들어 반려 동물 (고양이, 개 등), 또는 가축 및 농장 동물, 말, 및 심지어 수의사의 보호 하에 있거나 특별한 가치가 있는 "야생" 동물, 예를 들어 동물 보호소 또는 동물원에 있는 재활중인 부상당한 동물 등에 대하여 고려된다.
일부 양태에서, 상기 조성물은 대상을 괴롭히는 병에 따라, 다양한 통증 완화 약물, 항관절염제, 다양한 화학요법제, 항생제, 다양한 정맥내 유체 (예를 들어 식염수, 글루코오스 등) 등과 같은 다른 치료법과 함께 투여된다. "~ 와 함께" 는, 하나 이상의 부가적인 작용제의 별도의 제제의 투여, 및 또한 본 개시의 조성물 중에 하나 이상의 부가적인 작용제를 포함시키는 것 모두를 나타낸다. 예를 들어, 장기간 복용되는 경우, 또는 특정 취약 군 (예를 들어 매우 어린 층, 노인 등) 이 복용하는 경우, 또는 과다용량이 섭취되는 경우 등에서, 모두 잠재적인 심각한 기관-손상 부작용을 갖는, 아스피린, 이부프로펜 및 아세트아미노펜은, 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 포함시킴으로써 투여될 수 있다. 따라서, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당, 예를 들어 CD, 및 상기와 같은 작용제 중 하나 이상을 포함하는 투여량 형태가 고려된다.
본 개시의 화합물의 투여는 간헐적이거나, 또는 점진적 또는 연속적, 일정한 또는 제어된 속도로 이루어질 수 있다. 또한, 약학적 제형이 투여되는 하루 중 시간 및 1 일 횟수는, 달라질 수 있으며, 의사와 같은 숙련된 임상의에 의해 최적으로 결정된다. 예를 들어, APAP 과다복용의 치료의 경우, 화합물은, 예를 들어 기관 손상을 유발하는 작용제의 과다복용, 1 주 내, 예컨대 1 일 내, 12 시간 내, 4 시간 내, 1 시간 내 또는 10 분 내에 투여될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 기관 부전 (예를 들어 의도적인 허혈/재관류를 포함하는 수술) 과 관련된 또는 관계가 있거나 또는 이를 유발할 수 있는 수술의, 수술 전 적어도 1 일 1 회 (예를 들어 1 일 2 회), 수술 전 적어도 1 개월 또는 적어도 1 주 또는 적어도 1 일 동안, 또는 심지어 수술 동안 투여될 수 있다. 화합물은 또한 수술 후 적어도 1 일, 적어도 1 주 또는 적어도 1 개월 동안 적어도 매일 (예를 들어 1 일 2 회) 투여될 수 있다. 예를 들어, 수술은 심장 수술 (예를 들어 관상동맥 우회술 (CABG)), 심혈관 수술, 심장-폐 이식, 폐 수술 (예를 들어 폐 색전증 수술), 심부정맥 혈전증 (DVT) 수술, 뇌 수술, 간 수술, 담관 수술, 신장 수술 (예를 들어 신장 결석 수술), 위장관 수술 (예를 들어 장, 장폐색, 게실염 또는 장 비틀림 수술) 또는 동맥류 수술일 수 있다. 일부 경우에, 치료되는 하나 이상의 기관이 간을 포함하는 경우, 투여는 14 일 이하, 예컨대 10 일 이하, 8 일 이하, 5 일 이하 또는 1 일 이하 동안 이루어질 수 있다.
본 개시의 조성물 (제제)는, 비제한적으로, 하기를 포함하는, 당업자에 공지된 다수의 적합한 수단 중 임의의 것에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다: 경구, 주사, 직장, 흡입, 질내, 비강내, 국소적, 점안액, 스프레이를 통해 등. 일부 양태에서, 투여의 방식은, 경구, 주사 또는 정맥내이다. 전형적으로, 경구 투여는 예방적으로 사용되는 경우, 예를 들어 그렇지 않은 경우 급성으로, 또는 예를 들어 수 주, 수 개월 또는 수 년의 장기간 동안, 기관-손상제를 복용하고/하거나 방사선과 같은 독성제에 노출된 환자에서 발생할 수 있는 기관 손상 (예를 들어 괴사 및/또는 아폽토시스에 의해 유발된 것) 을 예방하는데 특히 효과적이다. 손상이 이미 발생하였고, 특히 질환 증상이 이미 명백한 경우, 투여 경로는 조성물 중 활성제의 전달을 촉진시키기 위해 일반적으로 비경구 또는 정맥내이다.
본 개시는 하기 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 이러한 실시예는 비제한적이며, 본 개시의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1. 용해도 연구
본 실시예는 25HC3S 및 다양한 시클로덱스트린을 포함하는 약학적으로 적절한 수성 기반 용액 조성물을 기재한다.
본 실시예는, 25HC3S 의 용해도가 시클로덱스트린과 안정한 포접 복합체를 형성하고, 이러한 포접 복합체가 비(非)복합체화된 약물에 비해 수용해도가 높다는 결정을 문서화한다.
시클로덱스트린에서의 용해도
0, 50, 100, 200, 250 및 400 mg/mL 의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPbCD, 히드록시프로필 베타덱스) 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBECD, Captisol®) 을 함유하는 물 중에, 25HC3S 나트륨 염의 총 6 가지 현탁액을 제조하였다. 시클로덱스트린은 모두 승인된 의약품에 사용되고, 우수 의약품 제조관리 기준 (Good Manufacturing Practice (GMP)) 부형제로서 제조된 것이다. 각각의 현탁액을 실온에서 교반하고, 분취액을 원심분리하고, 상청액 용액을 역상 HPLC 방법에 의해 25HC3S 농도에 대하여 검정하였다. HPbCD 농도의 함수로서의 25HC3S 의 용해도 데이터는 표 1 에, SBECD 농도의 함수로서의 25HC3S 의 용해도 데이터는 표 2 에 제시되어 있다.
표 1. 실온에서 HPbCD 농도의 함수로서의 25HC3S 의 용해도
Figure pct00003
표 2. 실온에서 SBECD 농도의 함수로서의 25HC3S 의 용해도
Figure pct00004
도 1 은, 물 중의 HPbCD 및 SBECD 농도의 함수로서의 25HC3S 나트륨 염의 최대 평형 용해도의 플롯인, 용해도 상평형도를 도시한 것이다. 세로 좌표 (Y-축) 는 약물 용해도 (단위는 mg/mL 임) 이고, 가로 좌표 (X-축) 는 HPbCD 및 SBECD 농도 (또한 mg/mL) 이다. 도 1 의 데이터는, HPbCD 농도가 증가함에 따라, 더 많은 양의 25HC3S 가 용해된다는 것을 나타낸다. 25HC3S 를 용해시키는데 요구되는 HPbCD 의 상대적인 양은, 약 6 대 1 의 비 (mg/mL 기준) 이다. 예를 들어, 400 mg/mL 의 HPbCD 용액은 66 mg/mL 의 25HC3S 를 용해시킬 것이다. 이러한 비는, 낮은 25HC3S 의 용해도에서 높은 25HC3S 의 용해도까지 일정하다. 30 mg 의 25HC3S 가, 임상 투여량이 1 mL 이하인 SC 투여를 위해 의도되는 경우, 250 mg/mL HPbCD 에 의해 용해된 30 mg/mL 25HC3S 용액이 투여될 수 있다. 30 mg 의 25HC3S 가, 볼루스 주사 투여량이 6 mL 일 수 있는 정맥내 볼루스 주사를 위해 의도되는 경우, 42 mg/mL HPbCD 에 의해 용해된 5 mg/mL 25HC3S 용액이 투여될 수 있다.
도 2 는, 물 중의 HPbCD 및 SBECD 농도의 함수로서의 25HC3S 나트륨 염의 최대 평형 용해도의 플롯인, 용해도 상평형도이다. 세로 좌표 (Y-축) 는 약물 용해도 (단위는 몰임) 이고, 가로 좌표 (X-축) 은 HPbCD 및 SBECD 농도 (또한 몰) 이다. 도 2 에서 볼 수 있는 바와 같이, 시클로덱스트린은 모두 동일하게, 몰 기준으로, 물 중에 25HC3S 를 동일한 정도로 용해시킬 수 있다.
여러 온도에서의, HPbCD 함유 물 중에서의 25HC3S 의 용해도
많은 양의 25HC3S 를 용해시키고, 안정성에 있어서 pH 변화를 최소화하기 위해 소량의 완충제 (10 mM 인산염 완충제) 를 함유하도록 하는, HPbCD 의 최적의 농도는, 250 mg/mL HPbCD 이다. 물 중의 30 mg/mL 25HC3S 나트륨 염, 250 mg/mL HPbCD 및 10 mM 인산나트륨 완충제의 용액은, 약 320 mmol/kg 의 삼투압몰농도를 갖는다. 등장성 용액은 270-340 mmol/kg 의 범위이다. 30 mg/mL 초과의 25HC3S 의 농도를 갖는, 250 mg/mL 초과의 HPbCD 의 보다 높은 농도는, 고장성 용액을 유도한다. 고장성 용액은 피하 및 근육내 주사 시 통증을 유발할 수 있다. 반대로, 30 mg/mL 보다 훨씬 적은 25HC3S 의 농도를 갖는, 250 mg/mL 보다 훨씬 적은 HPbCD 의 농도는, 비경구 투여량 형태에 대한 예상 범위로 등장성을 제공하기 위해서, 염화나트륨 또는 만니톨과 같은 등장화제의 첨가가 요구된다.
30 mg/mL 25HC3S 나트륨 염, 250 mg/mL HPbCD 및 10 mM 인산염 완충제를 함유하는 최적의 제형이 제조 및 보관 온도에 걸쳐 적절한 용해도를 갖도록 하기 위해, 5℃, 15℃ 및 25℃ 에서 용해도 연구를 수행하였다. 0, 50, 100, 250 및 400 mg/mL HPbCD 를 함유하는 10 mM 인산나트륨 완충제 (pH 7.6) 중에, 25HC3S 의 총 5 가지 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 먼저 초음파 처리한 후 교반시켰다. 이어서, 각각의 현탁액 (HPbCD 미함유 현탁액의 경우 40 mL 및 나머지 현탁액의 경우 20 mL) 을, 3 개의 바이알로 동일하게 나누고, 5℃, 15℃ 및 25℃/60% 상대 습도 (RH) 의 안정성 챔버에 보관하였다.
각각의 현탁액을 작은 스핀 바 및 전자 교반기에 의해, 안정성 챔버 내에서 일정하게 교반하였다. 1 일 및 3 일차에, 각각의 현탁액의 절반 (HPbCD 미함유 샘플의 경우 약 6 mL, 및 HPbCD 를 함유하는 나머지 현탁액의 경우 3 mL) 를, 3 또는 5 mL 일회용 시린지를 이용하여 바이알에서 회수하였다. 이어서, 현탁액의 여과를 위해 시린지 필터를 시린지에 부착시켰다. 여과 동안 샘플 온도 변화를 최소화하기 위해, 시린지 및 필터를 사용 전 각각의 안정성 챔버 온도로 평형화시켰다. 잔여 여과액으로부터의 약물의 흡수를 방지하기 위해, 필터 막이 25HC3S 로 충분히 포화되었다는 것을 보장하도록, HPbCD 미함유 샘플의 경우 약 3 mL 의 여과액 및 HPbCD 에 남아있는 현탁액의 경우 여과액의 1 mL 를 버렸다. 이어서, 약 0.5 mL 내지 1.5 mL 의 여과액을 HPLC 분석을 위해 수집하였다. 3 일차에, 남아있는 여과된 부분의 pH 를 측정하였다. 역상 HPLC 를 사용하여, 용해도 샘플 중 25HC3S 의 농도를 측정하였다.
3 일차 용해도 결과는 표 3 에 열거되어 있다. 결과는, HPbCD 존재 하에서의 25HC3S 의 용해도가, 5℃ 내지 25℃ 에서 온도 의존성이 없다는 것을 나타낸다. 이는, 25HC3S 의 물리적 및 화학적 안정성을 최대화하기 위해, 25HC3S 용액 제형을 수 개의 상이한 장기간 보관 조건에서 보관하는 것을 가능하게 한다.
표 3. 5℃, 15℃ 및 25℃/60% RH 에서, HPbCD 농도의 함수로서의 25HC3S 의 용해도
Figure pct00005
1 HPbCD 미함유 25HC3S 현탁액 샘플을 용해도 결정을 위해 원심분리하였다. 여과된 샘플에는 검출 한계가 0.001 mg/mL 인 방법에서 검출 가능한 25HC3S 가 없었다. Millex GV 0.2 ㎛ 시린지 필터를 사용하여 HPbCD 를 함유하는 용해도 샘플을 여과하였다.
2 3 일차에, pH 측정을 위해 남은 충분한 여과액이 없었다. 현탁액 (3 일차 용해도 연구 후 주변 실온에서 밤새 정치시킴) 을 12,000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 사용하여 pH 를 측정하였다.
다른 시클로덱스트린 함유 물 중에서의 25HC3S 의 용해도
5 및 10% (w/v) 알파 시클로덱스트린 (α-CD), 1% (w/v) 베타 시클로덱스트린 (β-CD), 및 5 및 10% (w/v) 감마 시클로덱스트린 (γ-CD) (각각 10 mM 인산염 완충제 (pH 7.4) 를 함유함) 중에서, 주변 실온에서, 1 일 동안의 25HC3S 의 용해도를, HPLC 방법으로 결정하였다.
방법
α-CD, β-CD 및 γ-CD 를 연구에 사용하였다. 인산나트륨 1염기성 1수화물 및 인산나트륨 2염기성 무수물을 사용하여, 10 mM 인산염 완충제 (pH 7.4) 를 제조하였다.
용해도 연구를 위한 샘플 제조:
약 30 내지 50 mg 의 25HC3S 를, 20 mL 바이알 (총 5 개의 바이알, 각각의 비히클에 대하여 1 개의 바이알) 에 칭량하였다. 10 mM 인산염 완충제 (pH 7.4) 를 함유하는, 5 및 10% (w/v) α-CD, 1% (w/v) β-CD, 및 5 및 10% (w/v) γ-CD, 각각 약 8 mL 를, 각각의 바이알에, 각각 첨가하였다. 샘플을 초음파 처리 하고, 볼텍싱하여 약물을 분산시켰다. 이러한 5 개의 바이알 중의 약물 현탁액을 500 rpm 에서 주변 RT (20.0-22.2℃) 에서 교반하였다. 1 일차에, 각각의 현탁액 약 1.2 mL 를, 2 mL 원추형 바이알 (각각의 현탁액에 대하여, 총 5 개의 바이알) 에 옮기고, 12,000 rpm 에서 10 min 동안 원심분리하였다. 각각의 현탁액 (여과 전) 으로부터의 약 1 mL 의 상청액을 HPLC 분석에 사용하였다. 동일한 현탁액으로부터의 나머지 바이알에 대한 상청액을 함께 조합하고, 0.45 ㎛ (직경 13 mm) 나일론 막이 구비된 Acrodisk 시린지 필터를 통해 여과하였다. 처음 2-mL 의 여과액을 버렸다. 다음 2 회의 연속 0.5-0.7 mL 의 여과액을 각각 분석을 위해 HPLC 바이알에 수집하였다.
물 중의 α, β 및 γ CD 의 용해도는, 각각, 12.9, 1.8 및 24.9% (w/v) 이다 (25℃ 에서 50% w/v 인 물 중의 HP-β-CD 의 용해도와 비교하여 상대적으로 낮음). 따라서, 이의 용해도 한계 내에 있는 총 5 가지 비히클을 제조하였다: 10 mM 인산염 완충제 (pH 7.4) 중, 5 및 10 % (w/v) α-CD, 1% (w/v) β-CD, 및 5 및 10% (w/v) γ-CD. 이러한 5 가지 비히클 중 25HC3S 의 용해도를 결정하고, 표 4 에 요약하였다. 25HC3S 는, 1% (w/v) β-CD (2177.4 ㎍/mL) 에서 최상의 용해도를 나타낸다. 5 및 10% (w/v) α-CD 에서의 25HC3S 의 용해도는, 각각 32.9 및 45 ㎍/mL 으로, 매우 낮다. 5 및 10% (w/v) γ-CD 에서의 25HC3S 의 용해도는, 각각 564.4 및 152.1 ㎍/mL 이다. 5% (w/v) γ-CD 에서의 25HC3S 의 용해도가 사실상 10% (w/v) γ-CD 에서 보다 크다는 것을 확인하기 위해 실험을 반복하였다. 5 및 10% (w/v) γ-CD 에서 반복된 25HC3S 의 용해도는, 각각 292.4 및 98.2 ㎍/mL 이었다. 반복된 용해도는 초기 연구와 비교하여 약간 낮았다 (아마도 용해도가 평형 용해도가 아니기 때문에). 하지만, 용해도 경향 (5% (w/v) γ-CD 에서의 용해도가 더 큼) 을 확인하였다.
표 4. 실온에서 시클로덱스트린의 함수로서의 25HC3S 의 용해도
Figure pct00006
실시예 2. 25HC3S 시클로덱스트린 제형의 제조
I. 주사용 25HC3S 나트륨 염 (구성 후 30 mg/mL) 의 제조
멸균 비히클 (물 중에 10 mM 인산염 완충제를 함유하는 250 mg/mL HPbCD) 의 제조
주사용 멸균수 (USP) (6.14 kg) 를 10L 스테인레스 강 용기에 첨가하였다. 인산이수소나트륨 1염기성 1수화물 (USP) (2.05 g) 및 8.42 g 의 인산나트륨 2염기성 무수물 (USP) 을, 최소 5 분 동안 100-200 rpm 에서 오버헤드 믹서로 서서히 교반하면서 물에 첨가하여, 맑은 용액을 만들었다. HPbCD (NF) (1851.85 g) 를 서서히 교반하면서 15 분에 걸쳐 조금씩 비커에 첨가하였다. 교반을 추가로 최소 30 분 동안 250-350 rpm 까지 증가시켜, 맑은 용액을 형성하였다. 용액을 0.22 미크론 필터를 통해 여과하였다. 여과된 비히클 (7 mL) 을 10 mL 유리 바이알에 채우고, 이를 20 mm 마개로 밀봉하고, 크림프 (crimp) 밀봉하였다. 비히클 바이알을 약 28-32 kGy 에서의 감마 방사선 조사로 멸균시켰다.
주사용 25HC3S 의 제조 (186 mg/바이알)
25HC3S 나트륨 염을 Fluid Energy Model 00 Jet-O-Mizer Jet Mill 에 통과시켜 미분하였다. 미분된 약물 물질 (186 mg) 을 10 mL 유리 바이알에 첨가하고, 20 mm 마개로 밀봉하고, 크림프 밀봉하였다. 25HC3S 분말 바이알을 약 28-32 kGy 에서의 감마 방사선 조사로 멸균시켰다.
주사용 25HC3S 나트륨 염의 구성 (구성 후 30 mg/mL)
250 mg/mL HPbCD 및 10 mM 인산염 완충제로 구성된 멸균 비히클 (6.0 mL) 을, 25HC3S 미분된 분말의 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 진탕하여, 25HC3S 나트륨 염 농도가 30 mg/mL (약물의 용해 시 3% 희석액이 되도록) 이 되는 용액을 제조하였다. 구성된 생성물 용액은 정맥내 볼루스, 정맥내 주입 (약학적으로 적절한 희석제로 희석한 경우), 근육내, 피하 또는 경구 경로로 투여할 수 있다. HPbCD 와 동일한 몰비로 SBECD 를 사용하여, 유사한 제형을 제조할 수 있다.
주사용 25HC3S 나트륨 염 (구성 후 30 mg/mL) 에 대한 안정성 시험
주사용 25HC3S (구성 후 30 mg/mL) 에 대한, 2-8℃ 내지 40℃/75% RH 에서의 6 개월 동안의 안정성 데이터는, 표 5 에 열거되어 있다. 이러한 25HC3S 분말의 로트 (lot), 및 이를 재구성하는데 사용된 비히클을, 약 28-32 kGy 에서 감마 멸균시켰다. 이러한 데이터는, 2-8℃ 에서 보관할 때, 12 개월 재시험 날짜를 지원한다.
표 5. 25HC3S 나트륨 염 (구성 후 30 mg/mL) 에 대한 안정성 시험
Figure pct00007
1 RRT = 상대 보유 시간
2 상기 표에는, 안정성에 대하여 0.3% 이상의 분해물만 보고되어 있다. 2-8℃ 에서 0.05% 내지 0.2% 의 13 가지 다른 분해물이 보고되었고, 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 에서 0.05% 내지 0.2% 의 15 가지 다른 분해물이 보고되었다.
3 RSD = 상대 표준 편차
4 BY = 갈색 - 황색
II 주사용 25HC3S 나트륨 염 (30 mg/mL, 즉시 사용 가능한 용액) 의 제조
주사용 멸균수 (USP) (331.426 g) 를 500 mL 유리 용기에 첨가하였다. 인산이수소나트륨 1염기성 1수화물 (USP) (110.50 mg) 및 453.87 mg 의 인산나트륨 2염기성 무수물 (USP) 을 5 분 동안 스핀 바를 이용하여 서서히 교반하면서 물에 첨가하여, 맑은 용액을 만들었다. HPbCD (NF) (100.036 g) 를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 최소 30 분 동안 교반하여, 맑은 용액을 형성하였다. 용액을 0.2 미크론 필터를 통해 여과하였다. 비히클 여과액 (270.096 g) 을 유리 컨테이너에 옮겼다. 25HC3S 약물 물질 (8.116 g; 미분되지 않음) 을, 교반하면서 비히클을 함유하는 유리 컨테이너에 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 맑은 용액을 0.22 미크론 필터를 통해 멸균 여과하였다. 멸균 여과된 용액 (1.8 mL) 을 2 mL 유리 바이알에 채우고, 이를 13 mm 마개로 밀봉하고, 크림프 밀봉하였다. 대안적으로, 보다 큰 부피의 제형은 보다 큰 크기의 유리 바이알에 채우고, 마개로 막고, 밀봉할 수 있다. 즉시 사용 가능한 생성물 용액은 정맥내 볼루스, 정맥내 주입 (약학적으로 적절한 희석제로 희석한 경우), 근육내, 피하 또는 경구 경로로 투여할 수 있다. HPbCD 와 동일한 몰비로 SBECD 를 사용하여, 유사한 제형을 제조할 수 있다.
주사용 25HC3S 나트륨 염 (30 mg/mL, 즉시 사용 가능한 용액) 의 안정성 시험
물 중에 250 mg/mL HPbCD 및 10 mM 인산나트륨 완충제를 함유하는 30 mg/mL 의 노르말 농도로 제조된, 25HC3S 나트륨 염의 용액을, -20℃ 내지 60℃ 에서 안정성을 유지하도록 배치하였다 (마개 및 크림프 밀봉한 2 mL 유리 바이알 중 1.8 mL). 다양한 시간 지점에서, 샘플을 역상 HPLC 방법으로 검정하고, 25HC3S 농도를 결정하였다. 각각의 보관 조건에서, T=0 과 비교한 25HC3S 의 잔여율 (%) 을 표 6 에 열거하였다. 데이터는, 25HC3S 가 -20℃ 내지 25℃/60%RH 에서 2 년 동안 허용 가능한 안정성을 가질 수 있음을 나타낸다.
표 6. T=0 과 비교한 잔여율 (%) 로서의 25HC3S 의 안정성
Figure pct00008
III. 주사용 25HC3S 나트륨 염 (30 mg/mL, 물로 구성되는 동결건조된 분말) 의 제조
물 중에서, 10 mM 인산나트륨 완충제 함유 또는 미함유, 및 20 mg/mL 만니톨 함유 또는 미함유로, 250 mg/mL HPbCD 중의 30 mg/mL 25HC3S 나트륨 염 용액을 제조하였다. 이러한 용액을 0.1 내지 0.2 미크론 막을 통해 무균적으로 멸균 여과하였다. 제형 (1 mL) 을 2 mL 유리 바이알에 채웠다. 바이알을 동결건조기 상에 위치시키고, 다양한 냉각/동결 속도 (0.3 내지 2℃/분) 및 온도 (5℃ 내지 -45℃), 건조 속도 (0.2 내지 1℃/분) 및 온도 (-30℃ 내지 20℃), 시간 (1500 내지 1800 분), 및 진공 (75 내지 200 mtorr) 사이클을 사용하여, 동결건조된 케이크를 제조하였다. 이어서, 1 mL 의 주사용수를 첨가하여 동결건조된 케이크를 재구성하였다. 5% 덱스트로오스, 0.9% 염화나트륨 및 젖산 링거액과 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 무균 수성 용액을 또한, 주사용 생성물을 재구성하는데 사용할 수 있다. 재구성 시간은 수동으로 진탕하면서 2 내지 4 분으로 가변적이었다. 재구성된 생성물 용액은 정맥내 볼루스, 정맥내 주입 (약학적으로 적절한 희석제로 희석한 경우), 근육내, 피하 또는 경구 경로로 투여할 수 있다. HPbCD 와 동일한 몰비로 SBECD 를 사용하여, 유사한 제형을 제조할 수 있다.
실시예 3. 아세트아미노펜 (APAP) 과다복용에 대한 25HC3S 투여의 효과
물질 및 방법
APAP 과다복용의 증상을 치료하는 25HC3S 의 능력을 조사하였다. 12-주령 수컷 C57BL/6J 마우스를 밤새 금식시키고, APAP 를 (복강내) 주사하였다: 사망률 연구의 경우 600 mg/kg (고 용량), 또는 간 기능 및 유전자 연구의 경우 350 mg/kg (저 용량). 대조군 마우스는 단지 비히클 (무균 10% (w/v) 글루코오스 중의 20% (v/v) α 프로필렌 글리콜, 4% (w/v) 시클로덱스트린 (분말화된 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린)) 만을 투여받았다.
비히클 중에 25 mg/kg 의 25HC3S 나트륨 염을 포함하는 조성물을, APAP 투여 0.5 시간 후, 실험용 마우스에 정맥내 투여하였다. 고 용량 마우스에서 사망률을 모니터링하였다. 저 용량 마우스에서는, 혈청에서 간 기능 마커 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 (AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 (ALT), 알칼리 포스파타아제 (ALK) 및 락테이트 데히드로게나아제 (LDH) 를 측정하였다. 유전자 발현에 대한 영향을 정량적 실시간 PCR 로 결정하였다. JC1 염색 및 유세포 분석법을 사용하여 막 전위를 측정하였다.
결과
사망률 연구
사망률 결과는 도 3 에 제시되어 있다. 볼 수 있는 바와 같이, 600 mg/kg APAP 과다복용 5 일 후, 25HC3S 를 이용한 처리를 받지 않은 마우스는 모두 죽었다. 뚜렷하게 대조적으로, 25HC3S 처리를 받은 마우스 중에서는 단지 1 마리만 죽었다.
간 기능
저 용량 마우스의 한 군이, 과다복용 0.5 시간 후 비히클 중의 25HC3S 로 처리 받았다. 이러한 군에서, 간 기능 마커를 치료 24 시간 후에 평가하였다. 간 기능 마커, ALT, AST 및 LDH 는, 간 기능장애 또는 부전 동안 전형적으로 상승되며, 도 4a-4d 에서 볼 수 있는 바와 같이, 이러한 3 가지 마커는 350 mg/kg APAP 를 투여받고 치료를 받지 않은 대조군 마우스에서 유의하게 상승되었다. 하지만, 비히클만으로 처리된 마우스에서 상기 값은 낮아졌고, 비히클 + 25 mg/kg 의 25HC3S 로 처리된 마우스에서 상기 값은 거의 정상이었다. 측정된 값의 차이는 통계적으로 유의했다.
유전자 발현의 변화
비히클 및 비히클 + 25HC3S 의 투여 24 시간 후, 저 용량 마우스에서의 유전자 조절의 변화를 조사하였다. 12-주령 수컷 C57BL/6J 마우스는 복강내 주사를 통해 350 mg/kg APAP 를 투여받았고, 30 min 후 7.6% 글루코오스/H2O (C) 또는 비히클 (20%PG/4%HCD/7.6% 글루코오스) (P) 또는 25HC3S (3S) 를 투여받았다. APAP 주사 24 시간 후, 간 조직을 채취하고, 모든 mRNA 를 추출하고, RT2 Profiler™ PCR 어레이 검정을 사용하여 분석하였다. 결과는 도 5a-d 에 제시되어 있으며, 가장 고도로 조절된 유전자의 발현 수준은 표 7 및 표 8 에 제시되어 있다. 열거된 유전자는 아폽토시스 및/또는 면역계 조절에 관여한다.
표 7. RT2 Profiler™ PCR 어레이로 분석한 저 용량 마우스의 간에서의 유전자 발현 변화 (대조군 (C) 과 비교한 상대적 배 (Fold) 로서 표시됨)
Figure pct00009
표 8. RT2 Profiler™ PCR 어레이로 분석한 저 용량 마우스의 간에서의 유전자 발현 변화 (P (비히클) 군과 비교한 상대적 배 (Fold) 로서 표시됨)
Figure pct00010
이러한 결과는, 25HC3S 의 투여가 아폽토시스 및 면역계 조절에 관여하는 유전자의 발현에 영향을 미친다는 것을 보여준다. 특히, 항아폽토시스 (anti-apoptosis) 유전자는 상향조절되고, 전아폽토시스 (pro-apoptosis) 유전자는 하향조절된다.
실시예 4. 마우스의 이미퀴모드 (IMQ)-유도성 건선 모델에서의, 피내 투여된 25HC3S 의 항염증성 활성의 평가.
물질 및 방법
동물
연구를 위한 대상은 40 마리 수컷 Balb/C 마우스 (18-22g) 였다. 72-hr 격리 기간 동안 임상적 고통, 질환 또는 손상의 징후를 나타내지 않는 동물이 연구에 채택되었고, 이들은 일상적인 동물 관리를 받았다. 모든 마우스 등의 약 1.5 cm x 2 cm 면적을 면도하였다.
제형
25HC3S 의 2 가지 제형, 제형 A 및 제형 B 를 연구에 사용하였다.
제형 A 는, 용액 비히클 (멸균수 중의, 250 mg/mL 히드록시프로필 베타덱스 (베타 시클로덱스트린, 2-히드록시프로필 에테르, 베타 시클로덱스트린의 부분적으로 치환된 폴리(히드록시프로필) 에테르) 및 10 mM 인산나트륨 완충제) 중의 25HC3S 나트륨 염 (30 mg/mL) 의 맑은 용액이었다. 비히클을 2-8℃ 에서 보관하고, 사용 직전 분말화된 25HC3S 와의 혼합 전에, 실온에서 30 min 동안 두었다. 비히클 A 중의 25HC3S 의 용해는 신속하였으며, 혼합 시 완결된 것으로 보였다. 용액 중 25HC3S 나트륨 염의 농도는 30 mg/ml 였다.
제형 B 는, 현탁액 비히클 (멸균수 중의, 30 mg/mL 폴리에틸렌 글리콜 3350, 3 mg/mL 폴리소르베이트 80, 7.5 mg/mL NaCl 및 10 mM 인산나트륨 완충제) 중의 25HC3S 나트륨 염 (25 mg/mL) 의 우윳빛 현탁액이었다. 25HC3S 를 Fluid Energy Model 00 Jet-O-Mizer™ 를 사용하여, 평균 입자 크기 약 5 미크론까지 (Hydro 2000S 분산 셀이 장착된 Malvern Mastersizer 2000 으로 측정 시) 밀링하였다. 비히클을 2-8℃ 에서 보관하고, 사용 직전 분말화된 25HC3S 와의 혼합 전에, 실온에서 30 min 동안 두었다. 제형 B 가 현탁액이기 때문에, 하기 혼합 프로토콜을 사용하였다: 3.0 mL 의 현탁액 비히클을 사전 칭량된 분말화된 25HC3S 를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 바이알을 플랫베드 진탕기 상에서 15 분 동안 진탕하여, 균일한 백색 현탁액을 만든 후, 5-10 회 수동으로 뒤집고, 추가 5 분 동안 진탕하였다. 또한, 투여 직전, 현탁액의 균일성을 보장하기 위해 바이알을 5-10 회 수동으로 뒤집었다.
IMQ, 비히클 및 25HC3S 의 투여
건선형 병태를 유도하기 위해, 각각의 마우스의 면도된 등 피부 (50 mg) 및 오른쪽 귀 (12.5 mg) 에, IMQ 를 1 일 1 회 아침에 국소적으로 적용하였다.
비히클 중의 25HC3S 또는 비히클 단독을, 0 및 1 일차에 1 회, 및 3 및 4 일차에 1 회 피내 주사로 투여하였다. 주사는 IMQ 적용 약 6 시간 후에 이루어졌다. 피내 주사 (50 uL/주사/마우스) 를 등 피부 병변의 부위에 제공하였다.
파라미터의 모니터링 및 측정
마우스를 고통의 징후에 대하여 모니터링하고, 등 병변의 사진을 매일 촬영하였다. 등 피부의 홍반, 벗겨짐 및 두께를 독립적인 기록원 (블라인드 (blind)) 에 의해 0 내지 4 범위로 매일 점수매겼다, 0= 없음; 1= 약함; 2= 중간; 3= 뚜렷함; 및 4= 매우 뚜렷함. 누적 점수 (홍반 + 벗겨짐 + 두꺼워짐) 를 염증의 중증도 (0-12 의 범위로) 의 지표로서 계산하였다. 귀 및 등 피부 두께를 부종의 지표로서 전자 캘리퍼를 사용하여 측정하였다.
종결 (6 일차)
연구 중의 모든 마우스를 마취시키고, 방혈시켰다. 혈액을 수집하고, 혈청으로 가공하고, 분석용으로 -80℃ 에서 보관하였다.
조직병리학
면도된 등 피부를 각각의 동물로부터 종결 시에 수집하고, 중량을 측정하고, 2 개의 반쪽으로 절단하였다 (척추를 따라 가운데를 반으로 가름). 하나의 반쪽은 조직병리학을 위해 10% 중성 완충된 포르말린 중에 보존하였다. 등 피부의 다른 반쪽은 사이토카인 TNFα 및 IL-17 의 측정을 위해 균질화시켰다.
결과
이러한 연구의 결과는 도 7, 및 8a 및 8b 에 제시되어 있다. 도 7 에서 볼 수 있는 바와 같이, 등 피부의 홍반 (발적)은 제형 B 현탁액으로 처리된 마우스에서 유의하게 감소하였다. 등 피부의 홍반은 제형 A 로 처리된 마우스에서 유의하게 감소되지 않았고, 오른쪽 귀의 홍반은 제형 A 또는 B 로 처리된 마우스에서 유의하게 감소되지 않았다.
도 8a 및 8b 는, ELISA 로 측정 시, 건선성 피부/병변에서의, IL-17 및 TNFα 단백질 수준을 각각 나타낸다. 볼 수 있는 바와 같이, IL-17 은, 제형 A 및 이의 비히클 군에서는 큰 차이가 관찰되지 않았지만, 제형 B 군에서는 각각의 비히클 군에 비해 낮은 경향이 있었다. 대조적으로, TNFα 단백질 수준은, 비히클과 비교하여 제형 A-처리된 마우스의 피부 조직에서는 중간정도 감소되었지만, 제형 B-처리된 마우스에서는 이의 각각의 비히클과 비교하여 증가되었다. 이러한 결과는 모순되는 것처럼 보이지만, 이러한 연구의 한 가지 주의 사항은, 조직이 수집되는 곳 (병변의 작은 영역에 포함되었던 피내 주사의 부위 vs. 건선성 병변에 노출되지 않은 영역) 에 따라, 단백질 수준이 치료 군 내에서 극적으로 가변적일 수 있다는 점이다. 결국, 본 발명자들은, 25HC3S 가 건선의 설치류 모델에서 홍반의 감소를 촉진시킨다는 것을 발견하였다.
실시예 5. LPS 내독소 쇼크의 설치류 모델에서의 생존율에 대한 25HC3S 의 평가
물질 및 방법
동물
연구를 위한 대상은 20 마리 수컷 C57BL/6J 마우스 (20-22 주령, 27-35g) 였다. 72-hr 격리 기간 동안 임상적 고통, 질환 또는 손상의 징후를 나타내지 않는 동물이 연구에 채택되었고, 이들은 일상적인 동물 관리를 받았다.
제형
25HC3S 및 이의 각각의 비히클의 용액 제형을 연구에 사용하였다. 비히클은, 멸균수 중의 4% (w/v) 히드록시프로필 베타덱스, 10% (w/v) 덱스트로오스 및 10 mM 인산나트륨 완충제의 용액이었다. 비히클을 2-8℃ 에서 보관하고, 투약 전 실온에서 30 분 동안 두었다.
25HC3S 나트륨 염을 비히클 용액에 사전 용해시켜, 5 mg/mL 의 약물 농도로 만들었다. 25HC3S 용액은 투약 시작 시에 즉시 사용 가능한 상태였다. 이를 또한 2-8℃ 에서 보관하고, 마우스에게 투약 전 실온에서 30 분 동안 두었다.
25HC3S 및 LPS 내독소의 투여
비히클 중 50 mg/kg 의 25HC3S 또는 비히클 단독 (N=10/군) 을, LPS 전달 2 시간 전 마우스에게 복강내 주사로 1 회 투여하였다. 반치사 용량의 LPS (5 mg/kg) 를, 전신 패혈증-유사 병태를 모방하는 급성 염증성 반응을 유도하기 위해, 꼬리 정맥에 정맥내 주사로 제공하였다.
파라미터의 모니터링 및 측정
마우스를 25HC3S 및 LPS 처리 후 6 일 동안 생존율에 대하여 모니터링하였다. 사망률에 대한 동물 확인을 6 일 관찰 기간 동안 1 일 2 회 수행하였다. 동물을 총체적 운동 및 행동 활성을 비롯한 임의의 변경된 임상 징후, 및 외관의 관찰 가능한 변화에 대하여 조사하였다. 빈사 상태의 동물 및 지나친 통증을 겪고 고통스러워하는 동물을 연구 책임자, 담당 수의사, 또는 다른 유자격자의 재량에 따라 안락사시켰다.
결과
사망률 결과는 도 9 에 제시되어 있다. 5 mg/kg LPS 전달 6 일 후, 비히클-처리된 동물의 70% (N=7) 가 죽었다. 뚜렷하게 대조적으로, 25HC3S 처리를 받은 마우스 중에서는 40% (N=4) 만 죽었다. 요약하면, 25HC3S 는 LPS-유도성 내독소 노출에 의한 패혈증의 동물 모델에서 생존율을 개선시켰다.
실시예 6. 부가적인 예시 제형 및 대표적인 연구의 설명
표 9 에는, 하기에 보다 상세하게 논의되는, 실시예 6A-6D 가 요약되어 있다.
표 9. 제형 연구의 요약
Figure pct00011
실시예 6A. 위장관 급성 방사선 증후군 (GI-ARS) 의 설치류 모델에서의 임상 징후 및 생존율에 대한 25HC3S 의 평가
물질 및 방법
동물
여기서 개략된 2 가지 연구를 위한 대상은 하기와 같다: (A) 연구 1: 20 마리 수컷 C57BL/6J 마우스 (8 주령; 23-28g) 및 (B) 연구 2: 16 마리 수컷 C57BL/6J 마우스 (8 주령; 23-28g). 도착 후, 모든 동물에 대하여 건강 평가를 실시하였고, 평가는 표준 작업 절차에 따라 임상 수의사의 감독 하에 기술 직원에 의해 수행되었다. 동물을 실험실 환경에 적응시키 위해, 동물의 수령에서 방사선 조사 사이에 적어도 11 일의 순응 기간이 허용되었다.
제형
25HC3S 나트륨 염 및 이의 각각의 비히클의 용액 제형을 연구에 사용하였다. 비히클은 75% (v/v) 의 0.9% (w/v) 염화나트륨 및 25% (v/v) 멸균수 중의, 4% (w/v) 히드록시프로필 베타덱스의 용액이었다. 25HC3S 나트륨 염을 비히클 용액에 사전 용해시켜, 5 mg/mL 의 약물 농도로 만들었다. 25HC3S 용액은 투약 시작 시에 즉시 사용 가능한 상태였다. 연구 1 에서, 비히클은 2-8℃ 에서 보관한 반면, 25HC3S 용액은 연구 전 및 연구 지속기간 전반에 걸쳐 실온에서 보관하였고; 연구 2 에서, 비히클 및 25HC3S 용액은 모두 2-8℃ 에서 보관하였다.
부분 차폐를 갖는 전신 방사선 조사 및 25HC3S 투여
고 선량 (>10Gy) 에서의 부분 차폐 방사선 조사 (PSI) 노출은, 마우스에서 GI-ARS 를 모방하기 위한 확립된 접근법이다. 동물을 맞춤 설계된 제지 장치 (restrainer) 에서 부분 차폐를 갖는 전신 방사선 조사에 노출시켰으며 (0 일차), 이때 이의 왼쪽 골반지를 확장시키고, 고무 밴드를 이용하여 제자리에 유지시켰다. 왼쪽 골반지를 세로벤드 (cerrobend) 구조로 차폐시켰다. 동물은 연구 1 의 경우 15.78 Gy (LD50 /22) 의 부분 차폐를 갖는 전신 방사선 조사 선량을 받은 반면, 연구 2 에서 마우스는 15.16 Gy (LD25/22) 에 노출되었다. 60Co 감마 공급원의 선량률은 분 당 약 60 cGy 으로 고정되었다. PSI 후 두 가지 연구 모두 생존일은 22 일이었다.
연구 1: 마우스 (N=20/군) 에게, 시린지에 부착된 27G 바늘을 사용하여 견갑골 사이에, 방사선 조사 다음날 (1 일차) 부터 연속 7 일 동안, 25HC3S (또는 비히클) 를 1 일 1 회 피하 주사로 투여하였다. 투여량은 모든 투여 경로에 대하여 10 mL/kg 이었고, 투여량은 가장 최근의 체중을 기준으로 조정하였다.
연구 2: 마우스 (N=16/군) 에게, 25HC3S (또는 비히클) 을 총 2 회의 50 mg/kg 투여량으로 투여하였다. 동물에게, 시린지에 부착된 27G 바늘을 사용하여 견갑골 사이에, 약물 (또는 비히클) 을 방사선 조사 다음날 (1 일차) 에 1 회 및 4 일차에 1 회 피하 주사로 제공하였다. 투여량은 모든 투여 경로에 대하여 10 mL/kg 이었고, 용량은 가장 최근의 체중을 기준으로 조정하였다.
파라미터의 생존시 모니터링 및 측정
사망률 검사를 연구의 모든 단계 동안 케이지측 관찰과 동시에 기록하였다. 모든 동물에 대한 사망률 검사를 또한 5 일차에서 8 일차까지 밤 동안 적어도 1 회 기록하였다. 임상 징후 (좋지 않은 건강, 거동 변화, 털의 색상/밀도 변화 등) 을 또한 관찰 기간 전반에 걸쳐 모든 살아남은 동물에 대하여 1 일 2 회 기록하였다 (표 10 에 기재됨). 필요한 경우, 부가적인 임상 관찰을 수행하였다. 모든 관찰을 케이지측 임상 징후로서 또는 가능한 경우 상세한 임상 검사로 기록하였다. 상세한 임상 검사를 각각의 동물에 대하여 적어도 하기와 같이 수행하였다: 동물 배정 전, 방사선 조사 1 일 전 (-1 일차), 그 후 관찰 기간 전반에 걸쳐 3 일 마다.
종결
구제 불가한 통증 또는 고통을 겪는 동물을, 연구 책임자의 재량에 따라, 또는 가능한 경우, 연구 책임자 및 스폰서와 상담하여 임상 수의사의 임상적 판단을 기준으로, 안락사시켰다. 사전 안락사되거나 죽은 채로 발견된 동물은 추가 시험 없이 적절하게 처분되었다. 안락사의 종점은 하기에 기재되는 바와 같다.
안락사 기준
- 하기 증상 중 어느 하나의 관찰은 안락사의 타당성을 입증하는 것이었다:
· 비활성: 접촉에 대한 반응성이 없거나 감소된 상태로 케이지 내에 누워있음
· 임의의 24 시간 기간 내 GI 관 또는 임의의 다른 구멍으로부터의 심각한 출혈
· 진행성 감염
- 하기 증상 중 2 가지의 조합의 관찰은 안락사의 타당성을 입증하는 것이었다:
· 호흡기 고통: 호흡 곤란
· 비정상 활성: 보행의 곤란, 감소된 식품 및 물 섭취, 자기 절단, >24 시간 동안 움직임을 꺼려함
· 비정상 외관: 거친 털, 머리가 아래로 처짐, 홀쭉해진 복부, 눈 및/또는 코 주변의 삼출물
· 신경계 장애의 증거 (예를 들어: 중증 전정 증후군, 예컨대 머리가 기울어지거나 빙글빙글 돔)
- 중증 손상 또는 상태의 관찰, 예컨대 비제한적으로, 뼈 골절, 진행성 조직 괴사 또는 중증 내부 출혈은, 또한 안락사의 타당성을 입증하는 것이었으나, 2 가지 연구 중 어느 것에서도 관찰되지 않았다.
연구/마지막 관찰의 종결 시 (22 일차), 모든 살아남은 동물을 표준 작업 절차에 따라 안락사시키고, 사체를 적절하게 처분하였다.
결과
연구 1 에서, 사망률은 처리 군과 비히클 군 사이에서 유의하지 않았다 (데이터는 제시되지 않음). 생존율은 7 일차에 두 군 모두에서 45% (N=9/20) 였다. 하지만, 연구의 전체적인 생존 기간 중에 살아남은, 25HC3S-처리된 동물의 일생 중 5-22 차일에 걸쳐 관찰된 임상 징후/마우스의 평균 수는, 비히클-처리된 군 보다 통계적으로 더 낮았다. 결과는 도 10 에 제시되어 있다.
다음 연구 (연구 2) 에서, 연구 1 에서의 이전 용량이 사망률에 대한 25HC3S 의 영향을 평가하는데 너무 심한 것으로 간주되었기 때문에, PSI 용량을 LD25/22 로 낮추었다. 투약법을 또한, 생존 기간 중 1 일차 및 4 일차에 제공되는, 2 회 용량으로 감소시켰다. 생존율은 도 11 에 제시된 바와 같이, 비히클 (68.75%) 에 비해 25HC3S-처리군에서 18.75% 만큼 개선되었다 (81.25%).
요약하면, PBI (15.16 내지 15.78 Gy) 에 노출된 수컷 C57BL/6J 마우스에서의, 50 mg/kg/용량의 투여 수준으로의 25HC3S 의 용액 제형의 피하 투여는, 이의 각각의 비히클 군과 비교한 2 개의 독립적인 연구에서 감소된 임상 징후 또는 개선된 생존율과 관련이 있었으며, 이는 GI-ARS 의 치료에서의 효능을 뒷받침한다.
표 10. 동물 건강을 평가하는데 사용된 임상 징후
Figure pct00012
실시예 6B. 수술-유도성 패혈증의 설치류 모델에서의 생존율에 대한 25HC3S 의 평가 (하나의 대표적인 PD 연구)
물질 및 방법
동물
연구를 위한 대상은 10 마리 수컷 CD 래트 (12-13 주령, 400-450g) 였다. 순응 기간 후 임상적 고통, 질환 또는 손상의 징후를 나타내지 않는 동물이 연구에 채택되었고, 이들은 일상적인 동물 관리를 받았다.
제형
25HC3S 나트륨 염 및 이의 각각의 비히클의 용액 제형을 연구에 사용하였다. 비히클은, 70% (v/v) 의 0.9% (w/v) 염화나트륨 및 30% (v/v) 의 멸균수 중에, 10mM 인산나트륨 완충제를 함유하는 40 mg/mL 히드록시프로필 베타덱스의 용액이었다. 25HC3S 나트륨 염을 비히클 용액에 사전 용해시켜, 5 mg/mL 의 약물 농도로 만들었다. 25HC3S 용액은 투약 시작 시에 즉시 사용 가능한 상태였다. 비히클 및 25HC3S 용액을 모두 실온에서 보관하였다. 투약 전, 25HC3S 용액이 맑고 어떠한 침전도 없다는 것을 확인하였다. 그렇지 않고, 침전을 관찰한 경우, 용액을 실온에서 10 분 동안 초음파 처리하여, 미립자를 용해시켰다.
맹장 결찰 천자 (CLP) 수술 및 25HC3S 투여
CLP 절차는 임상 패혈증의 진행 및 특징을 조사하기 위한, 확립된 널리 사용되는 접근법이다. 수술 당일, 동물의 체중을 측정하고, 이의 기준 온도에 대하여 모니터링하였다. 동물을 이소플루란으로 마취시키고, 마취의 정도를 발가락 꼬집음으로 확인하였다. 디피론 (진통제) 을 수술 전 피하로 제공하였다. 2 cm 로 정중선을 절개를 하고, 맹장을 밖으로 꺼냈다. 맹장을 회맹부 접합부의 바로 말단인, 이의 길이의 10% 에서 느슨하게 결찰시켰다. 이어서, 14G 바늘을 사용하여 맹장을 천공한 후, 1.3 mm 메스 블레이드로 절단하여, 이의 항장간막 측면을 따라 직경 3 mm 의 구멍을 얻었다. 첫 번째 천공 부위로부터 약 2-3cm 떨어진 곳에서 기술을 반복하였다. 천공 부위의 개방을 보장하기 위해 맹장의 배설물의 절반을 부드럽게 짜내었다. 맹장을 복강으로 되돌려 놓고, 복부 절개는 Vicryl 4-0 를 이용하여 근육 층을 닫고; 피부는 스테이플러로 닫았다. 동물을 회복을 위해 가열 패드 위에 두었다. 수술 후 30 분 내, 동물 (N=5/군) 에게, 30 mg/kg 의 25HC3S (또는 비히클) 을 5 mL/kg 의 주사량으로 등의 견갑골 부위에 피하 투여하였다. 동물이 완전하게 의식을 찾으면 케이지로 돌려보냈다. 25HC3S (또는 비히클) 의 처리는 수술 당일에만 행하였고, 나머지 연구에서는 반복하지 않았다.
파라미터의 모니터링 및 측정
래트를 CLP 수술 및 25HC3S 처리 후 3 일 동안 생존율에 대하여 모니터링하였다. 사망률에 대한 동물 확인을 관찰 기간 동안 1 일 2 회 수행하였다. 동물을 총체적 운동 및 행동 활성을 비롯한 임의의 변경된 임상 징후, 및 외관의 관찰 가능한 변화에 대하여 조사하였다. 체중, 체온 및 이들의 일반적 외관을 24 시간 마다 등급화하여, 하기로 이루어지는, 누적 질환 점수를 생성하였다:
표 11. 누적 질환 점수를 생성하는데 사용된 "임상 징후"
Figure pct00013
종결
동물을 사망률, "임상 징후" 및 통증 수준에 대하여 모니터링하였다. 카테고리 중 어느 하나에서 "3" 의 점수, 또는 표 11 로부터의 "임상 징후" 중 임의의 2 개의 카테고리로부터의 징후의 "4" 의 조합에 도달하는 것으로 보이는 경우, 이는 임상 종점에 도달한 것으로 간주되었고, 생존 곡선 분석에서 "죽은" 것으로 간주되어, 인도적으로 안락사시켰다. 또한, CLP 수술 3 일 후, 모든 남아있는 래트의 체중을 측정하고, CO2 흡입을 통해 인도적으로 안락사시켰다. 결찰 부위를 확인하기 위해 일반적인 검시를 수행하였다.
결과
사망률 결과는 도 12 에 제시되어 있다. CLP 수술 및 투약 2 일 (48 시간) 후, 비히클-처리된 래트의 100% (N=5/5) 가 죽었다. 뚜렷하게 대조적으로, 연구 지속기간 (3 일 또는 72 시간) 의 종결 시, 25HC3S 처리를 받은 래트 중에서는 단지 60% (N=3/5) 만 죽었다 (p-값 = 0.0975; 로그 순위/만텔-콕스 시험). 요약하면, 25HC3S 의 단일 용량은 수술-유도성 내독소 노출에 의한 패혈증의 래트 모델에서 생존율을 개선시켰다.
실시예 6C-D. 전임상 약동학적 주사 연구
몇몇의 PK 주사 연구를 상기 표 9 에 요약된 바와 같이, 25HC3S 제형을 사용하여, 하노버 위스타 (Hannover Wistar) 래트 및 비글 (Beagle) 개에서 수행하였다. 사용된 투여의 주사 경로는 근육내, 정맥내 또는 피하였다. 하기 실시예가 대표적인 주사 연구이다.
비글 개 (n=5/투여 군) 는 단일 정맥내 볼루스 주사 또는 단일 피하 주사를 받았다. 시험된 비경구 용액에는, 비히클 (물 중에, 10 mM 인산나트륨 완충제를 함유하는 200 mg/mL 히드록시프로필 베타덱스) 중의 25 mg/mL 의 25HC3S 나트륨 염이 포함되어 있었다. 2.5 mg/kg 의 정맥내 투여 수준은 0.1 mL/kg 의 투여량으로 투여한 반면, 20 mg/kg 의 피하 주사 투여 수준은 0.8 mL/kg 의 투여량으로 투여하였다. 전혈 샘플을 투약 전, 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 32 및 48 시간 (h) 에서 수집하였고, 25HC3S 수준을 정량화하기 위해 수득한 혈장 샘플을 분석하였다. 생존 기간 동안, 동물을 매일 수행되는 임상 검사로 사망률 및 빈사 상태에 대하여 관찰하였다. 두 가지 군 모두에서 관찰 가능한 임상 징후는 없었다.
정맥내 투여의 경우, 최대 농도는 첫 번째 시간 지점인, 0.5h (Cmax = 439 ng/mL) 에서 관찰되었고, 평균 AUClast 는 478 ng*hr/mL 였으며, 8h 에서 대부분의 동물 (n=4) 에 있어서 관찰 가능한 수준은 없었다. 피하 투여 후, 0.5h 에서 신속한 흡수가 관찰되었고, 12h 에서 모든 동물에 있어서의 25HC3S 는 낮지만 검출 가능한 수준으로 관찰되었다. 관찰된 최대 농도 (Cmax = 3936 ng/mL) 는 1.8h 의 최대 농도까지의 평균 시간에서 관찰되었으며, AUClast 는 19503 ng*hr/mL (표 12) 였다. 관찰된 생체이용률은 피하 투여에 의해 0.7 로 계산되었다.
표 12. 비글 (N=5) 에서 25HC3S 의 단일 투여 후 평균 (SD) 약동학적 파라미터
Figure pct00014
실시예 7. 비글 개에서의 25HC3S 의 14-일 피하 주사 연구
본 연구의 목적은 비글 개에게 연속 14 일 동안 1 일 1 회 피하 주사로 투여하는 경우, 25HC3S 의 잠재적인 독성을 평가하는 것이었다. 비히클 (관개를 위해 멸균수 중에, 10 mM 인산나트륨 완충제 [약 pH 7.6] 를 함유하는 250 mg/mL 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린) 중의 25HC3S 나트륨 염을, 비글 개의 3 개의 군 (군 2-4) 에 견갑골 후방 표면 영역 (dorsoscapular area) 에 1 일 1 회 연속 14 일 동안 피하 주사를 통해 투여하였다. 투여량 수준은 군 2, 3 및 4 에 대하여, 각각, 3, 10 및 30 mg/kg/일이었다. 동시 대조군 (군 1) 은 비슷한 처방법으로 비히클을 투여받았다. 투여량은 군 1, 2, 3 및 4 에 대하여, 각각 1, 0.1, 0.33 및 1 mL/kg 이었다. 각각의 군은 4 마리의 수컷 및 4 마리의 암컷으로 이루어져 있었다. 동물을 사망률 및 빈사 상태에 대하여 1 일 2 회 관찰하였다. 임상 시험 (주사 부위 관찰 포함) 을, 무작위화 당일, 무작위화 전, 용량 투여 전, 용량 투여 직후 및 용량 투여 약 2 시간 후를 포함하여, 적어도 6 일 동안, 1 일 1 회 수행하였다. 독성동태학 평가를 위한 혈액 샘플을 모든 동물로부터 투약 전 (연구 0 일차), 및 연구 0 및 13 일차에 투약 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24 시간 후 수집하였다.
모든 동물은 계획된 검시까지 생존해 있었다. 체중, 식품 소비, 혈액학, 응고, 혈청 화학, 소변검사, 안과 또는 심전도에 따른 약물-관련 임상 관찰 또는 영향은 없었다. 계획된 검시에서 기관 중량에 있어서의 약물-관련 거시적 또는 미시적 발견 또는 변화는 없었다.
이러한 연구의 결과를 기반으로, 연속 14 일 동안, 비글 개의 견갑골 후방 표면 영역에 피하 주사를 통한 25HC3S 의 1 일 1 회 투여는, 3, 10 및 30 mg/kg/일의 투여량 수준에서 관용이 우수하였다. 주사 부위에서 나타난 거시적 및 미시적 관찰 (섬유증식, 출혈, 염증 및 괴사) 은, 시클로덱스트린 비히클이 투여된 대조군 동물에만 독특한 것이거나, 보다 빈번하거나 심각하였지만, 주사 부위 변화는 25HC3S 의 투여에 직접적으로 기인한 것으로 보이지 않았다. 따라서, 비관측 역효과 수준 (no-observed-adverse-effect level (NOAEL)) 은 30 mg/kg/일인 것으로 간주되었다. 이러한 투여량 수준은 19,877 ng*hr/mL 의 평균 AUClast 및 7,753 ng/mL 의 평균 Cmax 에 해당하는 것이었다.
실시예 8. 근육내 임상 시험
본 실시예는 25HC3S 의 비경구 제형의, 무작위, 이중 맹검, 플라세보 제어된, 안전성 및 약동학적 연구를 기재한다. 연구는, 25HC3S 나트륨 염을, i) 30-300 mg 범위의 단일 상승 용량 (SAD) 및 ii) 5 일 동안 매일 투여된 150 mg 의 다중 IM 투여를 사용하는 다중 상승 용량 (MAD) 연구로서, 건강한 대상에게 근육내 주사 (IM) 를 통해 투여하는 것을 포함하였다 (표 13 참조). 모든 대상은 19-36 세 범위의 남성이었다.
표 13. 연구 프로토콜
Figure pct00015
비경구 용액은, 250 mg/mL 히드록시프로필 베타덱스 (NF) 의 비히클 용액 (주사용 멸균수 (USP) 중의, 0.276 mg/mL 의 인산이수소나트륨 1염기성 1수화물, USP 및 1.136 mg/mL 인산나트륨 2염기성 무수물 (USP)) 으로 재구성된, 30 mg/mL 25HC3S 나트륨 염이었다.
연구의 파트 A (SAD) 에서, 25HC3S 또는 매칭하는 플라세보의 비경구 용량을 6 명의 건강한 대상의 코호트 (이중 맹검 기반으로, 4 명은 25HC3S 로 무작위 배정되었고, 2 명은 매칭하는 플라세보로 무작위 배정됨) 에 근육내 (IM) 투여하였다. 초기 용량은 30 mg 이었고, 6 명의 상이한 대상의 후속 코호트는 90, 150 및 300 mg 의 25HC3S 용량을 투여받았다. 파트 A 에서, 총 16 명의 대상은 25HC3S 를 투여받았고, 8 명은 플라세보를 투여받았다. 파트 B (MAD) 에서, 150 mg 25HC3S 또는 매칭하는 플라세보의 비경구 용량을, 10 명의 건강한 대상의 단일 코호트 (이중 맹검 기반으로, 8 명은 25HC3S 로 무작위 배정되었고, 2 명은 매칭하는 플라세보에 무작위 배정됨; 표 14 참조) 에, 주사 부위를 변경하여, 5 일 동안 1 일 1 회 IM 투여하였다.
안전성 평가에는, 일상적 활력 징후의 정기적인 모니터링, 안전성 실험실 시험 및 12 lead ECG 수집이 포함되어 있었다. 대상은 스크리닝 단계, 치료 및 연구 종료 방문을 완결하였다. 연구의 파트 I 및 파트 II 에서 다음 투여 수준에 대한 용량의 단계적 증가는 이전의 용량 결과를 검토한 후 수행되었다.
결과
IM 투여 후, 25HC3S 의 신속한 흡수가, 모든 코호트에 대하여 0.5 시간의 첫 번째 시간 지점에서 검출 가능한 약물 수준으로 관찰되었다. Cmax (최대 (또는 피크) 혈청 농도) 및 AUC (곡선 하 면적) 는, 25HC3S 용량이 증가함에 따라 선형으로 증가하는 것이 관찰되었다 (도 13). 5 회의 1 일 용량 투여 후 25HC3S 의 축적은 관찰되지 않았다 (도 14).
통증 강도 (0-10 수치 척도로 측정됨) 를 각각의 주사 후에 평가하였고, 주사 부위를 주사 후 특정 시간 지점에서 압통 (tenderness), 발적, 멍듬, 부어오름 및 경화에 대하여 조사하였다. 일반적으로, 통증 강도는 주사 후 5-10 min 에서 최대였고, 주사 1 시간 후에 해소되었다. 평균 통증 강도는 0.8 내지 3.5 범위였고, 이는 용량과 거의 관련이 없었다. 주사 부위에서의 가벼운 압통은, 파트 A 에서는 24 명의 대상 중 7 명에서, 및 파트 B 에서 10 명의 대상 중 9 명에서 관찰되었다. 주사 부위에서의 다른 신체적 발견은 드물었다 (멍이 든 주사 부위 하나, 및 발적 부위 하나)
요약
단일 용량 및 다중 용량으로서 근육내 주사에 의해 제공된 25HC3S 의 안전성을 연구하였다. 가벼운 주사 부위 압통 외에, 단일 투여 군 또는 다중 투여 군에서 약물-관련 부작용은 없었으며, 주사 부위 압통 외에, 34 명의 대상은 모두 임의의 예상치 못한 사건 없이 계획된 시험을 완료하였다.
엉덩이로의 단일 IM 주사는 30, 90, 150 및 300 mg 의 용량에서 관용성이 우수하였고, 전신 노출은 투여된 25HC3S 의 용량에 따라 선형으로 증가하였다. 하지만, 다중 용량 코호트에서 반복 투약 시 25HC3S 의 축적은 관찰되지 않았다.
실시예 9. 주입 상용성
주사용 25HC3S 는, 주사 용액용 무균 분말이다. 10 mL 유리 바이알 및 FluroTec® 코팅된 마개를 이용한 25HC3S 안정성을, 뒤집힌 방향으로 보관된 바이알을 이용하여, 2-8℃ 에서 12 개월, 25℃/60% RH 에서 6 개월, 및 40℃/75% RH 에서 6 개월 동안 연구하였다. 이러한 안정성 데이터를 기반으로, 하기 제시되는 바와 같이, 25HC3S 와 컨테이너 폐쇄 시스템 사이에 양호한 상용성이 있다고 결론지었다.
유사한 방식으로, 10 mL 유리 바이알 및 FluroTec® 코팅된 마개를 이용한 주사 (비히클) 안정성을 위한 25HC3S 용 비히클을, 뒤집힌 방향으로 보관된 바이알을 이용하여, 2-8℃ 에서 12 개월, 25℃/60% RH 에서 6 개월, 및 40℃/75% RH 에서 6 개월 동안 연구하였다. 비히클은 10 mM 인산염 완충제를 함유한 250 mg/mL HPbCD 였다. 이러한 안정성 데이터를 기반으로, 하기 제시되는 바와 같이, 비히클과 컨테이너 폐쇄 시스템 사이에 양호한 상용성이 있다고 결론지었다.
주입을 위해 5% 덱스트로오스 및 0.9% 염화나트륨으로 구성된 25HC3S 용액과 2 종류의 주입 세트의 상용성
비히클로의 구성 후, 30 mg/mL 25HC3S 생성물을 100 mL 의 5% 덱스트로오스 주사 (USP) 또는 0.9% 염화나트륨 주사 (USP) 에 희석시키고, 30 mg 내지 150 mg 범위의 25HC3S 용량으로 IV 주입으로 대상에게 투여하였다. 이는, 1.0 mL (30 mg 용량의 경우) 또는 5.0 mL (150 mg 용량의 경우), 또는 그 사이의 임의의 부피의, 30 mg/mL 25HC3S 생성물을, 100 mL 덱스트로오스 또는 염화나트륨 주입 백에 첨가하여 달성하였다. 주입 백 내 전체적인 혼합물 내용물을 50 mL/시간의 속도로 약 2 시간에 걸쳐 대상에게 주입하였다.
물리적 및 화학적 상용성 연구를 5% 덱스트로오스 및 0.9% 염화나트륨 주입 백 중의, 30 mg, 48 mg 및 300 mg 25HC3S 용량으로 수행하였다. 주사용으로 구성된 25HC3S 를 희석하는데 사용되는 2 가지 주입 용액의 설명은, 표 14 에 기재되어 있다. 5% 덱스트로오스 및 0.9% 염화나트륨 중에 희석된 25HC3S 생성물로 시험된 2 종류의 주입 세트의 설명은, 표 15 에 기재되어 있다. 카달로그 번호 2H8480 주입 세트의 튜빙은 폴리비닐클로라이드 (PVC) 로 이루어져 있었고, 카달로그 번호 2C8858 의 튜빙은 PVC 로 이루어진 짧은 펌프 세그먼트 (약 12 인치) 를 제외하고 폴리에틸렌으로 라이닝되어 있었다.
표 14. 주입 용액의 설명
Figure pct00016
표 15. 주입 세트의 설명
Figure pct00017
2-8℃ 에서 약 16 개월 동안 보관된, 주사용 25HC3S 및 주사용 25HC3S 용 비히클을, 상용성 연구에 사용하였다. 구성 후, 30 mg (1.0 mL 의 구성된 생성물), 48 mg (1.6 mL 의 구성된 생성물) 또는 300 mg (10 mL 의 구성된 생성물) 을, 5% 덱스트로오스 및 0.9% 염화나트륨의 100 mL 주입 백에 첨가하고, 철저하게 혼합하고, 실온 및 2-8℃ 에서 24 시간 동안 보관하였다. Hospira 라벨링된 100 mL 덱스트로오스 및 염화나트륨 주입 백은 과충전되어 있었으며, 평균 충전량은 실제로 107 mL 였다. 주입 백 당 과충전량 및 각각의 백에 구성된 25HC3S 생성물의 첨가에 의해 도입된 부가적인 부피를 고려할 때, 25HC3S 의 예상되는 농도는 주입 백에서 0.28 mg/mL, 0.44 mg/mL, 및 2.56 mg/mL 이었다. 이어서, 2 종류의 주입 세트를 약물 함유 주입 백에 부착시키고, 전체 내용물을 약 50 mL/시간으로 실온에서 주입 세트를 통해 용리하였다. 샘플을 T=0 및 24 시간에서, 25HC3S 제조된 주입 백, 및 주입 세트를 통과한 전체 용리액으로부터 수집하고, HPLC 를 사용하여 25HC3S 농도에 대하여 시험하였다. 용액의 시각적 외관, 삼투압몰농도 (방법 USP<785> 를 사용함), 및 pH (방법 USP<791> 를 사용함) 를 또한 수집된 샘플에 대하여 측정하였다.
5% 덱스트로오스 및 0.9% 염화나트륨, 및 2 종류의 주입 세트와의, 25HC3S 에 대한 상용성 결과는, 각각 표 16 및 표 17 에 제시되어 있다.
표 16. 5% 덱스트로오스 주입 백에서 24 시간 동안 희석 및 보관된 25HC3S 와, 2 종류의 주입 세트를 통해 용리된 25HC3S 의 안정성 (효력)
Figure pct00018
표 17. 0.9% 염화나트륨 주입 백에서 24 시간 동안 희석 및 보관된 25HC3S 와, 2 종류의 주입 세트를 통해 용리된 25HC3S 의 안정성 (효력)
Figure pct00019
실온 및 2-8℃ 에서 24 시간 후, 및 주입 세트를 통한 용리 후의, 5% 덱스트로오스 중 25HC3S 농도는 모두, 초기 T=0 시간 지점의 목표 농도의 1.4% 이내였다. 0.9% 염화나트륨 중에서 유사한 25HC3S 안정성이 관찰되었으며, 실온 및 2-8℃ 에서 24 시간 후, 및 주입 세트를 통한 용리 후, 모든 농도는 초기 T=0 시간 지점의 목표 농도의 2.0% 이내였다.
T=0 및 24 시간에서, 및 2 종류의 주입 세트를 통한 용리 후의, 5% 덱스트로오스 중의 25HC3S 에 대한 삼투압몰농도 및 pH 데이터는, 표 18 에 제시되어 있다. T=0 및 24 시간에서, 및 2 종류의 주입 세트를 통한 용리 후의, 0.9% 염화나트륨 중의 25HC3S 에 대한 삼투압몰농도 및 pH 데이터는, 표 19 에 제시되어 있다. 덱스트로오스 및 염화나트륨 약물 함유 용액 모두에 대한 삼투압몰농도 데이터는, 주입 백 내에서 시간의 경과에 따라 또는 주입 세트를 통한 용리 후, 일정한 경향을 나타내지 않았다. 덱스트로오스 약물 함유 용액의 pH 또한, 시간의 경과에 따라 또는 주입 세트를 통한 용리 후 경향을 나타내지 않았다. 약 0.28 mg/mL 25HC3S 의 염화나트륨 약물 함유 용액의 pH 는, 주입 백 내에서 24 시간에 걸쳐 약 0.5 의 pH 단위의 감소를 나타내었으며, 주입 세트를 통한 용리 후에는 pH 의 약 1/10 만큼 감소하는 것으로 나타났다. 약 0.44 mg/mL 25HC3S 의 염화나트륨 약물 함유 용액의 pH 는, 주입 백 내에서 시간의 경과에 따라 일정한 경향을 나타내지 않았으나, 주입 세트를 통한 용리 후에는 pH 의 수십 분의 1 만큼 감소하는 것으로 나타났다. 약 2.56 mg/mL 25HC3S 의 염화나트륨 약물 함유 용액의 pH 는, 주입 백 내에서 시간의 경과에 따라 pH 의 1/10 만큼 약간 감소하는 것으로 나타났고, 주입 세트를 통한 용리 후에는 pH 의 수십 분의 1 만큼 감소하는 것으로 나타났다.
덱스트로오스 및 염화나트륨 중의 25HC3S 용액은, 3 가지 농도 모두에서, 주입 백 내에서 24 시간 후, 및 주입 세트를 통한 용리 후, 맑은 무색 용액으로 남아있었다.
주입 백 및 주입 세트의 외관 또한 25HC3S 용액의 사용 전후 동일하게 유지되었다.
100 mL 의 덱스트로오스 및 염화나트륨 (혼합물로서), 및 2 종류의 주입 세트와의, 30 mg, 48 mg 및 300 mg 의 25HC3S 의 상용성은, 허용 가능한 25HC3S 농도, pH, 삼투압몰농도 및 물리적 외관 안정성 데이터에 의해 입증되었다.
표 18. 5% 덱스트로오스 주입 백에서 24 시간 동안 희석 및 보관된 25HC3S 와, 2 종류의 주입 세트를 통해 용리된 25HC3S 의 안정성 (삼투압몰농도 및 pH)
Figure pct00020
표 19. 0.9% 염화나트륨 주입 백에서 24 시간 동안 희석 및 보관된 25HC3S 와, 2 종류의 주입 세트를 통해 용리된 25HC3S 의 안정성 (삼투압몰농도 및 pH)
Figure pct00021
실시예 10. 국소 제형
25HC3S 의 국소 제형을 맞춤형 조성물을 사용하여 제조하였다.
제형의 평가
열거된 조성물을 상 분리의 임의의 징후를 모니터링함으로써, 실온에서 질감, 균질성 및 물리적 안정성에 대하여 평가하였다.
맞춤형 조성물
물질:
Carbopol® 971P NF 및 Carbopol® 974P NF 를 Lubrizol 로부터 받았다. Tween® 80 를 CRODA 로부터 받았다. 다른 모든 첨가제는 Spectrum 사에서 구입하였다.
제형의 제조:
모든 제형은 수성 기반의 겔이었다. Carbopol® 을 증점제로서 사용하였다. 올레산, HPbCD 및 프로필렌 글리콜 (PG) 을 피부 침투 증진제로서 사용하였다. Tween® 을 계면활성제로서 사용하였다. 트롤아민을 제형의 pH 를 조정하는데 사용하였다.
25HC3S 를 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 (HPbCD) 의 25% 용액에 용해시킨 후, 나머지 첨가제와 혼합하였다. 약물 혼합물을, 이의 완전한 겔화 전, 증점제 (Carbopol®) 에 첨가하였다.
제형은 표 20 에 열거되어 있다. 표 21 에는, 제형의 외관 및 물리적 안정성이 나타나 있다. 각각의 제형의 물리적 안정성은 제조일 이후에 나타난 것이다.
표 20.
Figure pct00022
표 21. 표 19 에 열거된 조성물의 외관 및 물리적 안정성
Figure pct00023
실시예 11. 다양한 농도의 인산염 및 붕산염 완충제가, 250 mg/mL HPBCD 제형에서, 30 mg/mL 의 25HC3S 의 화학적 및 물리적 안정성에 미치는 영향
배경
10, 20, 50 및 100 mM 인산염 완충제 (pH 7.5 내지 8.1), 및 10 및 50 mM 붕산염 완충제 (pH 9.4) 를 함유하는, 250 mg/mL 의 2-히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 (HPBCD) 중의 30 mg/mL 로의 총 6 가지 25HC3S 제형을, 안정성 연구를 위해 제조하였다. 제형의 화학적 안정성 (25HC3S 의 잔여율 % 로서 측정됨) 및 물리적 안정성 (삼투압몰농도, pH 및 외관) 을, 가속 조건 하에서, 80℃ 에서 최대 7 일, 및 60℃ 에서 최대 29 일 동안 모니터링하였다.
물질
25HC3S 를 40 메쉬 스크린을 통해 체질하고, 제형 제조 및 HPLC 분석용 보정 표준 제조에 사용하였다. Kleptose® HPB (HPBCD), 히드록시프로필 베타덱스 (비경구 등급, EP-USP/NF 등급) 은, Roquette America, Inc 사에서 입수하였다. 인산이수소나트륨 1염기성 1수화물 (NaH2PO4.H2O) (USP, BP 등급) 은, Spectrum Chemiclas 사에서 입수하였다. 인산나트륨 2염기성, 무수 (Na2HPO4) (USP, FCC 등급), 및 사붕산나트륨 10수화물 (Na2B4O7.10H2O) (ACS 시약 등급) 은, J.T Baker 사에서 입수하였다. 주사용 멸균수 (USP) 는, APP Chemiclas 사에서 입수하였다. 컨테이너 폐쇄 시스템은 2 mL 유리 바이알 (Afton Scientific), Flurotec 코팅된 마개 (West Chemiclass) 및 알루미늄 씰로 이루어져 있었다.
실험
(1) 제형 제조 및 안정성 샘플 셋업
100 및 200 mM 의 인산염 완충제 (각각, pH 7.4 및 7.3), 및 100 mM 의 붕산염 완충제 (pH 9.3) 의 2 종의 스톡 용액을 제조하고 (표 22A 및 22B), 250 mg/mL HPBCD 비히클 제조에 사용하였다 (표 23).
각각의 25HC3S 약 1200 mg 을 40 mL 메스 플라스크 (volumetric flask) 에 칭량하고, 각각 10-100 mM 인산염 완충제, 또는 10 및 50 mM 붕산염 완충제를 함유하는 6 가지의 HPBCD 비히클을 이용하여 부피에 대하여 희석시켰다 (표 24). 25HC3S 의 최종 농도는 30 mg/mL (중량/부피, API 순도에 대한 보정 없이) 이었다. HPBCD 제형의 안정성에 대한 다양한 완충제 농도에서의 인산염 완충제 (pH 7.5-8.1) 및 붕산염 완충제 (pH 9.4) 의 영향을 연구하기 위해, 각각의 제형 2 mL 의 분취액을 2 mL 유리 바이알에 채우고, 60℃ 및 80℃ 에서 안정성 샘플 셋업을 위해 마개를 닫고 밀봉하였다 (표 25).
표 22A. 100 및 200 mM 의 인산염 완충제 스톡 용액의 제조
Figure pct00024
표 22B. 100 mM 의 붕산염 완충제 스톡 용액의 제조
Figure pct00025
표 23. 10, 20, 50 및 100 mM 인산염 완충제, 또는 10 및 50 mM 붕산염 완충제를 함유하는 250 mg/mL HPBCD 를 이용한 6 가지 비히클의 제조
Figure pct00026
표 24. 10, 20, 50 및 100 mM 인산염 완충제 (pH 약 7.4 또는 10), 및 50 mM 붕산염 완충제 (pH 약 9.3) 를 함유하는 250 mg/mL 의 HPBCD 중에서의, 30 mg/mL 로의 6 가지 25HC3S 제형의 제조
Figure pct00027
표 25. 6 가지 제형에 대한 안정성 샘플 셋업
Figure pct00028
(2) 분석적 시험 방법
0.5 mL 의 샘플 용액을 25 mL 메스 플라스크에 옮기고, HPLC 에 의한 25HC3S 농도 결정을 위해 메탄올/물=95/5 로 QS 하였다. 25HC3S 의 잔여율 % 를 하기와 같이 계산하였다:
잔여율 % = 지정된 시간 지점에서의 [25HC3S 농도] x 100
시간 0 에서의 [25HC3S 농도]
결과 및 논의
(1) 80℃ 에서 최대 7 일 동안 또는 60℃ 에서 29 일 동안 스트레스가 가해진, 제형의 안정성에 대한 완충제 농도의 영향
10, 20, 50 및 100 mM 의 인산염 완충제, 또는 10 또는 50 mM 의 붕산염 완충제를 함유하는 250 mg/mL HPBCD 중의, 30 mg/mL 의 25HC3S 에 대한 화학적 안정성에 있어서, 완충제 농도의 유의한 영향은 없었다.
80℃ 에서 7 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 25HC3S 의 잔여율 % 는, 10, 20, 50 및 100 mM 의 인산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 72.3, 73.3, 72.8 및 73.7% 였다 (표 26). 80℃ 에서 7 일 후 25HC3S 의 잔여율 % 는, 10 및 50 mM 의 붕산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 71.9 및 70.9% 였다 (표 26). 도 15 는 약물 분해에 대하여 1차 곡선으로 핏팅된, 각각의 제형에 대한 25HC3S 의 잔여율 % 를 나타낸다. 표 27 은, 80℃ 에서 90% 의 25HC3S 가 제형에 남아있는, 계산된 시간 (t90) 을 나타낸다. t90 값은, 10 내지 100 mM 의 인산염 완충제 농도가 25HC3S 안정성에 큰 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다. 또한, 10 및 50 mM 의 붕산염 완충제는 25HC3S 안정성에 큰 영향을 미치지 않는다.
표 26. 80℃ 에서 스트레스가 가해진, 10, 20, 50 및 100 mM 인산염, 또는 10 및 50 mM 붕산염 완충제를 함유하는 250 mg/mL HPBCD 중의, 30 mg/mL 의 25HC3S 의 안정성
Figure pct00029
Figure pct00030
표 27. 80℃ 에서 25HC3S 에 대하여 계산된 t90 값 (일)
Figure pct00031
80℃ 에서 스트레스가 가해진 제형에 대한 불순물 프로파일은, 표 28 에 제시되어 있다. 주요 분해물은 가수분해 생성물인, 25-히드록시 콜레스테롤이었으며, 이는 모든 조건에서 시간의 경과에 따라 꾸준히 증가하였다. 상대 보유 시간 (RRT) 2.64 에서 관찰된 다른 분해물은, 전형적으로 안정성 시험 시 증가하지 않았다.
표 28. 80℃ 에서 스트레스가 가해진, 10, 20, 50 및 100 mM 인산염, 또는 10 및 50 mM 붕산염 완충제를 함유하는 250 mg/mL HPBCD 중의, 30 mg/mL 의 25HC3S 에 대한 불순물 프로파일
Figure pct00032
60℃ 에서 29 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 25HC3S 의 잔여율 % 는, 10, 20, 50 및 100 mM 의 인산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 93.7, 93.5, 93.4 및 93.2% 였다 (표 29). 25HC3S 의 잔여율 % 는, 10 및 50 mM 의 붕산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 92.9 및 94.8% 였다 (표 29).
표 29. 60℃ 에서 스트레스가 가해진, 10, 20, 50 및 100 mM 인산염, 또는 10 및 50 mM 붕산염 완충제를 함유하는 250 mg/mL HPBCD 중의, 30 mg/mL 의 25HC3S 의 안정성
Figure pct00033
60℃ 에서 스트레스가 가해진 제형에 대한 불순물 프로파일은, 표 30 에 제시되어 있다. 80℃ 에서와 같이, 25-히드록시 콜레스테롤은 제형의 안정성 시험 시 증가하였지만, RRT 2.64 에서의 불순물은 전형적으로 일정하게 유지되었다.
표 30. 60℃ 에서 스트레스가 가해진, 10, 20, 50 및 100 mM 인산염, 또는 10 및 50 mM 붕산염 완충제를 함유하는 250 mg/mL HPBCD 중의, 30 mg/mL 의 25HC3S 에 대한 불순물 프로파일
Figure pct00034
(2) 80℃ 에서 최대 7 일 동안 및 60℃ 에서 29 일 동안 스트레스가 가해진, 제형의 삼투압몰농도에 대한 완충제 농도의 영향
스트레스가 가해진 제형에 있어서 삼투압몰농도에 대한 완충제 농도의 유의한 영향은 없었다.
80℃ 에서 7 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 25HC3S 제형의 삼투압몰농도는, 10, 20, 50 및 100 mM 의 인산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 273, 311, 415, 573 밀리몰/kg (시간 0) 에서 300, 354, 453 및 616 밀리몰/kg 로 약간 증가하였다 (표 26). 25HC3S 제형의 삼투압몰농도는, 10 및 50 mM 의 붕산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 316 및 524 밀리몰/kg (시간 0) 에서 352 및 569 밀리몰/kg 로 약간 증가하였다 (표 26).
도 16 은, 80℃ 에서 인산염 완충제에 대한 T=0 로부터의 삼투압몰농도의 변화를 나타낸다. 도 17 는, 80℃ 에서 붕산염 완충제에 대한 T=0 로부터의 삼투압몰농도의 변화를 나타낸다.
60℃ 에서 29 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 삼투압몰농도는 10, 20, 50 및 100 mM 의 인산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 273, 311, 415 및 573 밀리몰/kg (시간 0) 에서 281, 322, 430 및 592 밀리몰/kg 로 증가하였다 (표 29). 삼투압몰농도는 10 및 50 mM 의 붕산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각 316 및 524 밀리몰/kg (시간 0) 에서 326 및 541 밀리몰/kg 로 증가하였다 (표 29).
모든 제형의 경우 삼투압몰농도의 약간의 증가 (약 25 내지 45 밀리몰/kg 범위) 는, 가능하게는 25-히드록시 콜레스테롤 및 아황산수소나트륨을 형성하는 25HC3S 의 가수분해 (표 26 및 29) 또는 HPBCD 의 가수분해로 인한 것이었다.
(3) 80℃ 에서 최대 7 일 동안 및 60℃ 에서 29 일 동안 스트레스가 가해진, 제형의 pH 값에 대한 완충제 농도의 영향
스트레스 조건 하에서, 제형의 산성도는 증가하였다. 보다 고 농도의 완충제 (인산염 또는 붕산염) 를 갖는 제형은, 제형에 대하여 보다 적은 pH 값의 변화를 초래하도록, 보다 큰 완충 용량을 나타내었다.
80℃ 에서 7 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 25HC3S 제형의 pH 값은, 10, 20, 50 및 100 mM 의 인산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 8.09, 7.81, 7.63, 7.53 (0 시간에서의 pH) 에서 2.67, 5.75, 6.73 및 6.93 로 감소하였다 (표 26). 25HC3S 제형의 pH 값은, 10 및 50 mM 의 붕산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 9.36 및 9.40 (0 시간에서의 pH) 에서 7.06 및 8.92 로 감소하였다 (표 26). 도 18 은, 80℃ 에서의 제형의 pH 를 나타낸다. 도 19 및 20 은, 각각 인산염 및 붕산염 완충제 제형에 대한, T=0 로부터의 pH 의 변화를 나타낸다.
60℃ 에서 29 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 25HC3S 제형의 pH 값은, 10, 20, 50 및 100 mM 의 인산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 7.04, 7.17, 7.28 및 7.28 로 감소하였다 (표 29). 25HC3S 제형의 pH 값은, 10 및 50 mM 의 붕산염 완충제를 함유하는 제형의 경우, 각각, 8.90 및 9.19 로 감소하였다 (표 29).
(4) 80℃ 에서 최대 7 일 동안 및 60℃ 에서 최대 29 일 동안 스트레스가 가해진, 제형의 물리적 외관에 대한 완충제 농도의 영향
일부 경우에, 완충제 유형 및 완충제 농도는 모두 25HC3S 제형의 외관에 유의한 영향을 미치는 것으로 나타났다.
80℃ 에서 최대 7 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 10, 20 및 50 mM 의 인산염 완충제를 함유하는 제형은, 무색의 맑은 용액으로 변하지 않고 유지되었다. 100 mM 의 인산염을 함유하는 제형은 갈색의 맑은 용액으로 변했다. 80℃ 에서 최대 7 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 10 또는 50 mM 의 붕산염 완충제를 함유하는 제형은, 각각 연갈색 및 갈색의 맑은 용액을 형성하였다. 이러한 2 개의 붕산염 제형을 80℃ 오븐에서 제거하여 실온까지 냉각시키면, 백색 침전이 관찰되었다 (표 26).
60℃ 에서 29 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 6 가지 제형 모두 맑은 무색의 용액을 나타냈다 (표 29). 아마도, 스트레스 지속기간이 완충제 유형 및 농도의 영향을 나타내기에 충분히 길지 않았을 수 있다.
결론
완충제 농도는, 80℃ 에서 7 일 동안 또는 60℃ 에서 29 일 동안 가속화된 온도 하에서의 6 가지 제형 모두에 있어서, 화학적 안정성 및 삼투압몰농도에 대한 영향을 나타내지 않았다. 100 mM 의 인산염을 함유하는 제형은, 80℃ 에서 7 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 최저 pH 변화를 갖는 최상의 완충 용량을 나타내었지만, 갈색으로 변했다. 10 및 50 mM 의 붕산염 완충제를 함유하는 제형 또한 갈색으로 변했고, 실온까지 냉각 시 침전이 관찰되었다.
50 mM 의 인산염 완충제 (pH 7.63) 를 함유하는 250 mg/mL 의 HPBCD 중의 30 mg/mL 의 25HC3S 는, 6 가지 제형 중에서 최상의 안정성을 나타냈다. 80℃ 에서 7 일 동안 또는 60℃ 에서 29 일 동안 스트레스가 가해진 경우, 제형은 무색의 맑은 용액으로 변하지 않고 유지되었으며, 80℃ 오븐에서 제거하여 주변 실온까지 냉각 시에도 침전은 관찰되지 않았다.
실시예 12. 국소 제형 물리적 안정성 시험
방법
제형은 하기 표 31 에 제시되어 있다. 제형을 하기 단계에 따라 제조하였다:
1) 약물을 물 중의 HPbCD 의 용액에 용해시켰다.
2) 이소프로필 팔미테이트 및 Tween 60 를, 60℃ 에서 용융된 세틸 알코올과 혼합하였다.
3) 약물 용액을 세틸 알코올/IPM 및 Tween 60 의 혼합물에 첨가하고, 균일한 크림이 형성될 때까지 혼합하였다.
결과
수득된 제형의 외관은 하기 표 31 에 제시되어 있다. 제형을 실온에서 2 개월 동안 두었다. 이의 물리적 안정성은 하기 표 31 에 제시된 바와 같이 기록되었다.
표 31. 물리적 안정성 연구를 위한 제형
Figure pct00035
실시예 13. 주사 가능한 제형
제형을 표 32 에 제시된 바와 같이 제조하였다.
표 32
Figure pct00036
달리 언급되지 않는 한, 화합물 또는 성분에 대한 언급은, 화합물 또는 성분 자체 뿐 아니라, 다른 화합물 또는 성분과의 조합, 예컨대 화합물들의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 바, 단수 형태의 표현은, 문맥에서 달리 명백하게 지시되는 않는 한, 복수의 언급을 포함한다.
본원에 제공된 모든 수치 범위에 있어서, 범위는, 범위의 최고와 최저 값 사이의 모든 정수 뿐 아니라, 예를 들어 0.1 의 증분으로의, 이들 값 사이에 있는 모든 소수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 제공된 모든 수치 값에 있어서, 값은 수치 값 주변의 모든 통계적으로 유의한 값을 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시가 이의 바람직한 구현예의 측면에서 기재되었지만, 당업자는, 본 개시를 첨부된 양태 및 청구범위의 사상 및 범위 내에서 변형하여 실시할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 개시는 상기 기재된 구현예에 제한되어서는 않되며, 본원에 제공된 설명의 사상 및 범위 내에서 이의 모든 변형 및 등가물을 포함해야 한다.

Claims (24)

  1. 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    적어도 하나의 시클릭 올리고당
    을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 시클릭 올리고당이 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가, 시클로덱스트린, 알킬 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 히드록시알킬 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 술포알킬 에테르 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함), 및 알킬 에테르 치환된 시클로덱스트린 (여기서 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 포함함) 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린, α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클릭 올리고당이 약 0.1% (w/w) 내지 약 99% (w/w) 범위의 농도로 조성물 중에 존재하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클릭 올리고당이 약 0.1% (w/w) 내지 약 90% (w/w) 범위의 농도로 조성물 중에 존재하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 알코올을 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 적어도 하나의 알코올이 적어도 하나의 디올을 포함하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 적어도 하나의 디올이 α-프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 담체가 적어도 하나의 완충제를 포함하는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물.
  13. 고지혈증, 또는 고지혈증에 의해 유발되는 질환 또는 병태; 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전; 지질 대사 장애; 대사성 장애; 죽상동맥경화증; 허혈에 의해 유발되는 손상; 원치 않는 세포사; 패혈증; 급성 방사선 증후군; 간 장애; 지질 축적 장애; 및 염증성 피부 질환 또는 피부 병변 중 적어도 하나를, 이의 치료를 필요로 하는 대상에서, 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 신장, 간, 췌장, 심장, 폐 및 뇌로부터 선택되는 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전을 치료하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 아세트아미노펜에 의해 유발되는 간의 기능장애 또는 부전을 치료하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 허혈에 의해 유발되는 손상을 치료하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제 13 항에 있어서, 허혈/재관류 손상에 의해 유발된 허혈에 의해 유발되는 손상을 치료하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제 13 항에 있어서, 간 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제 13 항에 있어서, 비(非)알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염 (NASH) 인 간 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제 13 항에 있어서, 염증성 피부 질환 또는 피부 병변을 치료하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제 13 항에 있어서, 아토피 피부염 또는 건선인 염증성 피부 질환을 치료하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 고지혈증, 또는 고지혈증에 의해 유발되는 질환 또는 병태; 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전; 지질 대사 장애; 대사성 장애; 죽상동맥경화증; 허혈에 의해 유발되는 손상; 원치 않는 세포사; 패혈증; 급성 방사선 증후군; 간 장애; 지질 축적 장애; 및 염증성 피부 질환 또는 피부 병변으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  24. 고지혈증, 또는 고지혈증에 의해 유발되는 질환 또는 병태; 적어도 하나의 기관의 기능장애 또는 부전; 지질 대사 장애; 대사성 장애; 죽상동맥경화증; 허혈에 의해 유발되는 손상; 원치 않는 세포사; 패혈증; 급성 방사선 증후군; 간 장애; 지질 축적 장애; 및 염증성 피부 질환 또는 피부 병변으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물의 용도.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
MX2016008459A (es) 2013-12-24 2016-10-14 Univ Virginia Commonwealth Usos de sulfatos de colesterol oxigenados (soc).
AU2020357818A1 (en) * 2019-09-30 2022-04-14 Durect Corporation Treatment of alcoholic hepatitis
EP4103195A4 (en) * 2020-02-11 2024-04-17 Durect Corp TREATMENT OF INFECTIOUS DISEASES
WO2021202608A1 (en) * 2020-03-31 2021-10-07 The Regents Of The University Of Michigan Serum metabolites as biomarkers for carnitine treatment of sepsis
MX2022014575A (es) * 2020-05-22 2022-12-15 Durect Corp Tratamiento para la esteatohepatitis no alcoholica (nash).
TW202216161A (zh) * 2020-06-26 2022-05-01 美商杜瑞克公司 氧合膽固醇硫酸酯於治療與人類疱疹病毒第四型（ｅｂ病毒）相關之癌和非癌的轉化之用途
CN112967234B (zh) * 2021-02-09 2022-12-09 复旦大学附属中山医院 冠状动脉功能生理学病变模式定量评价方法
CN113750039B (zh) * 2021-10-26 2023-08-18 浙江中医药大学 一种黄芩苷-海藻酸钙温敏纳米凝胶、制备方法及其应用
WO2023196412A1 (en) * 2022-04-06 2023-10-12 Nobias Therapeutics, Inc. Liquid formulations comprising mitogen-activated protein kinase kinase (mek) inhibitors and methods using same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015165A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 New York University Medical Center Administration of a 27-hydroxycholesterol or related compound or sterol-27-hydroxylase stimulant to prevent restenosis following vascular endothelial injuri
US6923988B2 (en) * 1999-11-23 2005-08-02 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP2842547A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Improved fenofibrate compositions
WO2015100312A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Virginia Commonwealth University Uses of oxygenated cholesterol sulfates (ocs)

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
BE794362A (fr) 1972-01-22 1973-07-23 Merck Patent Gmbh Sulfates hydrosolubles de sterine
US3928397A (en) 1973-03-02 1975-12-23 Eisai Co Ltd New 5-cholestene derivatives and preparation thereof
US3822254A (en) 1973-05-21 1974-07-02 Hoffmann La Roche Synthesis of 25-hydroxycholesterol
US4264512A (en) 1975-09-29 1981-04-28 The Regents Of The University Of California 3-Deoxy-1α-hydroxy- and 3-deoxy-1α,25-dihydroxycholecalciferol and processes for the preparation thereof
US4202891A (en) 1977-05-16 1980-05-13 Kandutsch Andrew A 15-Oxygenated sterol compounds and the use of such compounds to inhibit the biosynthesis of sterols
GB1595020A (en) 1977-06-24 1981-08-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 3a-hydroxy steroid derivatives of the cholestane series
US4427668A (en) 1982-04-01 1984-01-24 New York University 26-Hydroxycholesterol and derivatives and analogs thereof in regulation of cholesterol accumulation in body tissue
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4743597A (en) * 1986-01-27 1988-05-10 Javitt Norman B Composition comprising an oxygenated cholesterol and use thereof for topical treatment of diseases
US5510340A (en) 1992-06-12 1996-04-23 Sri International Antihypercholesterolemic compounds and related pharmaceutical compositions and methods of use
US5371077A (en) 1992-08-03 1994-12-06 William Marsh Rice University Side chain derivatized 15-oxygenated sterols, methods of using them and a process for preparing them
US5599659A (en) 1993-03-11 1997-02-04 Breonics, Inc. Preservation solution for ex vivo, warm preservation of tissues, explants,organs and vascular endothelial cells comprising retinal-derived fibroblast growth factor, cyclodextrin and chondroitin sulfate
AU718246B2 (en) 1995-06-23 2000-04-13 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US20030153541A1 (en) 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
US7012069B2 (en) 2001-05-03 2006-03-14 Arch Development Corporation Liver X receptor agonists
CA2331962A1 (en) 1998-05-13 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
IL139241A0 (en) 1998-05-13 2001-11-25 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
IL146223A0 (en) 1999-04-30 2002-07-25 Arch Dev Corp Steroid derivatives
US20060025393A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Shutsung Liao Steroid derivatives
AU1291901A (en) 1999-09-01 2001-03-26 University Of British Columbia, The Compositions and methods for modulating hdl cholesterol and triglyceride levels
JP4018312B2 (ja) 2000-02-21 2007-12-05 株式会社ルネサステクノロジ 無線通信装置
CN1498222A (zh) * 2001-02-08 2004-05-19 芝加哥大学 类固醇衍生物
US20020164310A1 (en) 2001-03-02 2002-11-07 Mgvs Ltd. Nucleic acid constructs, cells transformed therewith and methods utilizing same for inducing liver regeneration and alleviation of portal hypertension
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
CA2466033A1 (en) 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
SI1542668T1 (sl) * 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
EP1771422B1 (en) 2004-06-30 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica NV Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
US8399441B2 (en) * 2004-10-25 2013-03-19 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of lipid homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hypertriglycerides, fatty liver diseases, and atherosclerosis
US8044243B2 (en) 2006-02-13 2011-10-25 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
DE102006021181B3 (de) 2006-05-06 2007-05-03 Laux, Thomas, Dr. Zahnprothesen-Trägerimplantat
GB0625965D0 (en) 2006-12-23 2007-02-07 Renovo Ltd Medicaments for wound healing
WO2009002873A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Cvi Pharmaceuticals Limited Compounds, compositions and methods for reducing lipid levels
US8831674B2 (en) 2007-09-27 2014-09-09 Multi-Tech Systems, Inc. Message server
CN101952281B (zh) 2008-01-04 2014-04-02 株式会社Lg生命科学 具有细胞、组织及器官保存效果的吲哚及吲唑衍生物
WO2011077245A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor Compositions
WO2012017290A1 (en) * 2010-08-04 2012-02-09 Carlo Ghisalberti Inclusion complexes of cyclodextrins with spermidine, and proliferative/reparative compositions comprising thereof
KR101739816B1 (ko) * 2010-12-01 2017-05-25 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말
US9034859B2 (en) 2011-04-06 2015-05-19 Virginia Commonwealth University Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation
US20150158903A1 (en) 2011-09-08 2015-06-11 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HUE035073T2 (en) 2012-04-12 2018-05-02 Univ Virginia Commonwealth Novel cholesterol metabolite, 5-cholesten-3-beta-25-diol disulfate (25HCDS) for the treatment of metabolic diseases, hyperlipidemia, diabetes, fatty liver disease and atherosclerosis
CA2878946A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Regents Of The University Of Michigan Non-surgical method of treatment for cataract
WO2014121235A2 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Zoneone Pharma, Inc. Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes
US20170304321A1 (en) * 2014-10-07 2017-10-26 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive compounds and methods of use thereof
KR20170066507A (ko) 2014-10-10 2017-06-14 버지니아 커먼웰스 유니버시티 약화된 렙틴 활성 및 지질 저장 장애 중 하나 이상에 의해 야기되는 장애의 치료용 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트
JP2018522070A (ja) 2015-07-27 2018-08-09 キャタコア・インコーポレイテッドＣａｔａｃｏｒｅ， Ｉｎｃ． 白内障の処置用組成物
KR102462275B1 (ko) 2016-08-02 2022-11-01 듀렉트 코퍼레이션 산소화 콜레스테롤 술페이트, 및 폴리알킬렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리옥실글리세리드 중 적어도 하나를 포함하는 조성물
KR102568036B1 (ko) 2016-08-02 2023-08-17 버지니아 커먼웰스 유니버시티 염증성 피부 질환 및 피부 병변을 치료하기 위한 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (ocs) 의 용도

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015165A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 New York University Medical Center Administration of a 27-hydroxycholesterol or related compound or sterol-27-hydroxylase stimulant to prevent restenosis following vascular endothelial injuri
US6923988B2 (en) * 1999-11-23 2005-08-02 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP2842547A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Improved fenofibrate compositions
WO2015100312A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Virginia Commonwealth University Uses of oxygenated cholesterol sulfates (ocs)

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JP2022169550A (ja) 2022-11-09
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