KR20170066507A

KR20170066507A - 약화된 렙틴 활성 및 지질 저장 장애 중 하나 이상에 의해 야기되는 장애의 치료용 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트

Info

Publication number: KR20170066507A
Application number: KR1020177011640A
Authority: KR
Inventors: ?린 렌; 린 렌; 진경 김
Original assignee: 버지니아 커먼웰스 유니버시티
Priority date: 2014-10-10
Filing date: 2015-10-13
Publication date: 2017-06-14
Also published as: AU2015329716A1; MX2017004658A; JP2021008506A; AU2021202288A1; US20170252355A1; AU2021200574A1; CN107106576A; JP2017530174A; IL251290A0; US20210161913A1; CA2962500A1; US20200138831A1; EA201790791A1; BR112017007025A2; WO2016058000A1; EP3204013A1; EA034524B1; US20190083509A1

Abstract

방법 및 조성물이 약화된 렙틴 활성 및 지질 저장 장애에 의해 야기되는 지질 축적 장애와 관련이 있는 증상의 예방 및/또는 치료를 위해 제공된다. 방법에는 하나 이상의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 를 장애를 갖는 대상에 투여하는 것이 포함된다. 장애는 후천적 또는 선천적 (유전적) 일 수 있다.

Description

약화된 렙틴 활성 및 지질 저장 장애 중 하나 이상에 의해 야기되는 장애의 치료용 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 {OXYGENATED CHOLESTEROL SULFATES FOR THERAPY OF DISORDERS CAUSED BY AT LEAST ONE OF ATTENUATED LEPTIN ACTIVITY AND A LIPID STORAGE DISORDER}

배경 기술

본 개시는 일반적으로 비정상적 지질 축적과 관련이 있는 질환 및 병태의 치료에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시는 하나 이상의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 를 이용하여 약화된 렙틴 활성 (예를 들어, 렙틴 결핍 및 렙틴 내성) 및 지질 저장 장애를 겪는 개체의 치료 방법을 제공한다.

신체의 중요한 에너지원인 저장된 지방 (지질) 은 신체의 에너지 요구와 이용가능한 음식의 균형을 위해 지속적으로 분해하고 재조합한다. 그러나, 일부 선천적 및 후천적 조건에서 이러한 과정은 잘못되고 해롭고, 원하지 않는 지질 분해를 발생시킨다. 시간이 지남에 따라, 비정상적 지질 축적은 신체의 다수의 장기에 해롭고, 생명 위협적일 수 있다.

호르몬 렙틴은 식욕 및 배고픔, 대사, 및 음식-추구 행동을 포함하는 에너지 섭취 및 소비의 여러 양상을 조절하는 핵심적인 역할을 한다. 렙틴은 시상하부를 포함하는 많은 신체 장기 및 조직에서의 세포 표면에서 발견되는 이의 긴 형태의 수용체 (LEPR-B) 에 결합하고, 이를 활성화시킴으로써 작용한다. 렙틴 활성은 중추 신경계 (CNS) 가 에너지 저장을 감지할 수 있도록 하고, 그 자체로 정상적인 에너지 항상성 유지에 필수적이다. 예를 들어, 건강한 개체에서, 음식 섭취 후 렙틴 활성은 포만감 (만족감) 을 제공하고, 에너지 소비를 증가시키는 일련의 화학 신호를 유발한다. 그러나, 불충분한 렙틴 활성을 갖는 개체에서는 화학 시그널링이 손상된다.

렙틴 활성의 결핍은 여러 상이한 요인에 의해 야기될 수 있다. 예를 들어, 일부 유전자 이상은 개체에 의해 0 또는 낮은 수준의 렙틴, 또는 결함이 있는 렙틴이 생성되는 것을 야기한다 (본원에서 "렙틴 결핍" 또는 "LD" 로 지칭됨). 렙틴 활성의 결핍은 또한 세포가 렙틴에 내성이거나 내성이 되는 것 (소위 "렙틴 내성" (LR)) 에서 야기될 수 있다. LR 은 일반적으로 내인성 또는 외인성 렙틴이 과-영양 또는 비만 상태에서 예상되는 유익한 대사 결과의 촉진 실패로서 정의된다. 렙틴 내성에서, 세포 및/또는 조직은 세포 및/또는 조직과 렙틴의 접촉에 대한 반응으로 렙틴 시그널링을 전파할 수 없다. 따라서, 적절하거나 심지어 상승된 수준의 순환 렙틴이 존재할 수 있지만, LR 개체는 여전히 렙틴 활성의 결핍을 겪는다. LR 은 유전적 소인 (예를 들어, LEPR 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 렙틴 수용체 결핍), 비만, 라이프스타일 등 및 이들의 조합을 포함하는 다수의 요인에 의해 야기된다.

렙틴 활성의 결핍은 간에서의 상승된 수준의 혈청 트리글리세리드 및 지질 축적과 같은 여러 적절치 않은 의학적 병태와 관련이 있고, 이는 모두 높은 수준의 손상 및 사망을 야기할 수 있다.

렙틴 활성의 결핍, 및 이와 관련된 질환의 영향을 예방, 치료 또는 반전하기 위한 개선된 작용제 및 방법에 대한 요구가 존재한다.

지질 저장 장애 (또는 지방증) 은 신체의 세포 및 조직의 일부에서 유해 양의 지질 (지방) 이 축적되는 유전성 대사 장애 군이다. 이러한 장애를 갖는 사람은 지질을 대사하는데 요구되는 효소 중 하나를 충분하지 않게 생성하거나, 올바르게 작동하지 않는 효소를 생성한다. 시간이 지남에 따라, 이러한 과량의 지방 저장은 특히 뇌, 말초 신경계, 간, 비장 및 골수에서 광범위하고 영구적인 세포 및 조직 손상을 야기할 수 있다.

유감스럽게도, 이러한 질환은 치명적일 수 있고, 치료 옵션이 존재하지 않거나, 극히 제한되어 있다. 치료 옵션은 현재 단지 2 개의 지질 저장 장애 (파브리병 (Fabry disease) 및 고셰병 (Gaucher's disease)) 에 대해서만 가능하다. 두 질병은 모두 손실된 효소 또는 결함이 있는 효소 (파브리병에서 알파-갈락토시다아제 A 및 고셰병에서 글루코세레브로시다아제) 에 의해 야기된다. 두 질병은 모두 효소 보충 주입 치료에 의해 치료된다. 유감스럽게도, 상기 치료는 비교적 침습성이고, 생명을 위협하는 극심한 알러지성 (아나필락시성) 반응의 발생이 두 치료 모두에서 보고되었다. 아주 최근, 경구 투여 형태의 글루코세레브로시다아제가 고셰병 치료에 가능해졌다. 그러나, 이러한 치료의 장기간 효능에 관한 풀리지 않은 질문들이 여전히 존재하고, 개선의 여지가 존재한다.

약화된 렙틴 활성 및 지질 저장 질환의 치료에 있어서 정확히 충족되지 않은 요구가 존재한다.

발명의 요약

본 개시는 약화된 렙틴 활성 (예컨대 지질 축적 관련 렙틴-결핍 (LDLA)), 및 지질 축적 관련 렙틴-내성 (LRLA)), 및 지질 저장 장애 (LSD) 를 특징으로 하는 것을 포함하는, 지질 축적 장애와 관련된 병태/질환 및/또는 이의 증상을 예방, 반전 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 대상에 치료학적으로 유효량의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트를 투여하는 것을 포함하고, 상기 양은 지질 축적 장애 (예를 들어, LDLA, LRLA 또는 LSD) 의 하나 이상의 증상을 예방, 반전 또는 치료하기에 충분하다. 상기 증상은 비제한적으로 고지혈증, 지방간 질환, 및 중추 및 말초 신경 조직과 같은 조직 및 세포에서 비정상적 지질 축적을 포함한다.

본원에서 제공되는 것은 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료가 요구되는 대상에서의 치료 방법이다. 방법은 소정양의, 하기 식의 5-콜레스텐, 3-, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 와 같은 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에서 상승시키는 것을 포함한다.

또한 제공되는 것은 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료 방법에서 사용하기 위한, 25-히드록시콜레스테롤 (25HC) 과 같은 하나 이상의 OCS, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물질과 같은, 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료 방법에서 사용하기 위한, 5-콜레스텐, 3-, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 와 같은 하나 이상의 OCS, 또는 예컨대 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물질이다.

또한 제공되는 것은, 대상에서, 예를 들어 간과 같은 장기 또는 신경계 조직에서의 약화된 렙틴 활성 또는 지질 저장 장애와 관련이 있는 지질 축적 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 물질이다. 물질은 하기 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다: i) 대상에서 25HC3S 와 같은 하나 이상의 내인성 OCS 의 생성을 촉진할 수 있는 효소를 대상에서 인코딩하고, 생성할 수 있는 핵산; 및 ii) 대상에서 25HC3S 와 같은 하나 이상의 내인성 OCS 의 생성을 촉진할 수 있는 효소.

추가로 제공되는 것은 대상의 약화된 렙틴 활성 또는 지질 저장 장애와 관련이 있는 지질 축적 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 5-콜레스텐, 3-, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 와 같은 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.

또한 제공되는 것은 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적, 예를 들어 대상의 간에서의 지질 축적의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 25-히드록시콜레스테롤 (25HC) 과 같은 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.

추가로 제공되는 것은 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적, 예를 들어 대상의 간에서의 지질 축적의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 하기 중 하나 또는 둘 모두이다: i) 대상에서 25HC3S 와 같은 하나 이상의 내인성 OCS 의 생성을 촉진할 수 있는 효소를 인코딩하고, 생성할 수 있는 핵산; 및 ii) 대상에서 25HC3S 와 같은 하나 이상의 내인성 OCS 의 생성을 촉진할 수 있는 효소.

본 발명의 추가 양상은 하기를 포함한다:

1. i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료가 요구되는 대상에서의 치료 방법:

방법은 소정양의 하나 이상의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에서 상승시키는 것을 포함하고, 이때 상승은 약화된 렙틴 활성 및 지질 저장 장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키기에 충분함.

2. 1 에 있어서, 하나 이상의 OCS 가 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S); 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3, 27-디술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3,7-디술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3, 24-디술페이트); 및 (5-콜레스텐, 3-올, 24, 25-에폭시 3-술페이트) 로부터 선택되는 방법.

3. 1 에 있어서, 상승시키는 것이 대상에서 대상의 순환계, 혈액 또는 내장 중 하나 이상에서의 지질 및/또는 지질 침전물의 감소를 유도하는 방법.

4. 1 에 있어서, 상승시키는 것이 대상의 간에서의 지질 및/또는 지질 침전물의 감소를 유도하는 방법.

5. 1 에 있어서, 상승시키는 것이 대상에 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

6. 5 에 있어서, 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 방법.

7. 6 에 있어서, 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 체중을 기준으로 10 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 방법.

8. 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 투여하는 것이 경구 투여, 장내 투여, 설하 투여, 피부경유 투여, 정맥내 투여, 복막 투여, 비경구 투여, 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사에 의한 투여 중 하나 이상을 포함하는 방법.

9. 1 에 있어서, 상승시키는 것이 대상에서 하나 이상의 OCS 의 내인성 생성을 촉진하는 것을 포함하는 방법.

10. 대상에서 효소를 생성할 수 있고 인코딩하는 방법으로서, 효소는 대상에서 하나 이상의 OCS 의 내인성 생성을 촉진할 수 있고; 및

효소는 대상에서 하나 이상의 OCS 의 내인성 생성을 촉진할 수 있는 방법.

11. 10 에 있어서, 하나 이상의 OCS 가 25HC3S 이고, 효소가 SULT2B1b 인 방법.

12. 10 또는 11 에 있어서, 추가로 대상에서 하나 이상의 OCS 의 내인성 생성이 가능한, 효소의 기질을 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.

13. 12 에 있어서, 기질이 25-히드록시콜레스테롤 (25HC) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.

14. 상기 중 어느 하나에 있어서, 약화된 렙틴 활성에 의해 야기되는 하나 이상의 지질 축적 증상을 치료하는 것을 포함하는 방법.

15. 14 에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성이거나, 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성에 의해 야기되는 방법.

16. 상기 중 어느 하나에 있어서, 대상의 혈청 트리글리세리드 및 간의 중성 지질 중 하나 또는 둘 모두를 감소시키는 것을 포함하는 방법.

17. 16 에 있어서, 혈청 트리글리세리드가 20% 이상 낮춰지는 방법.

18. 16 또는 17 에 있어서, 간의 중성 지질이 20% 이상 낮춰지는 방법.

19. 상기 중 어느 하나에 있어서, 약화된 렙틴 활성에 의해 야기되는 지질 축적이 비만 또는 유전적 소인의 결과인 방법.

20. 상기 중 어느 하나에 있어서, 약화된 렙틴 활성에 의해 야기되는 지질 축적이 대상의 렙틴 수용체를 인코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 렙틴 내성인 방법.

21. 20 에 있어서, 대상이 돌연변이로 인해 렙틴 수용체에 대한 렙틴의 손상된 결합을 갖는 방법.

22. 상기 중 어느 하나에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 방법:

상승 전, 대상에서 약화된 렙틴 활성의 하나 이상의 표지 값을 측정함;

약화된 렙틴 활성을 갖지 않는 개체의 대조 집단으로부터의 하나 이상의 표지에 대한 하나 이상의 음성 대조 값 또는 음성 대조 범위와 값을 비교함; 및

값이 음성 대조 값과 상이하거나, 음성 대조 범위 외부에 있는 경우,

대상이 약화된 렙틴 활성을 갖는다고 결론을 내림.

23. 상기 중 어느 하나에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 방법:

약화된 렙틴 활성을 갖는 개체의 대조 집단으로부터의 하나 이상의 표지에 대한 하나 이상의 양성 대조 값 또는 양성 대조 범위와 값을 비교함; 및

값이 양성 대조 값과 동일하거나, 양성 대조 범위 내에 있는 경우,

대상이 약화된 렙틴 활성을 갖는다고 결론을 내림.

24. 22 또는 23 에 있어서, 약화된 렙틴 활성의 하나 이상의 표지가 혈청 렙틴 수준, 체중 지수, 및 혈청 트리글리세리드 수준으로부터 선택되는 방법.

25. 22 또는 23 에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 방법:

상승 후, 대상에서 약화된 렙틴 활성의 하나 이상의 증상을 모니터링함.

26. i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 하나 이상의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물질.

27. 26 에 있어서, 하나 이상의 OCS 가 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S); 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3, 27-디술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3,7-디술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3, 24-디술페이트); 및 (5-콜레스텐, 3-올, 24, 25-에폭시 3-술페이트) 로부터 선택되는 물질.

28. 26 에 있어서, 방법이 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 대상의 체중을 기준으로 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 양으로 대상에 투여하는 것을 포함하는 사용 물질.

29. 28 에 있어서, 방법이 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 대상의 체중을 기준으로 10 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위의 양으로 대상에 투여하는 것을 포함하는 사용 물질.

30. 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 방법이 경구 투여, 장내 투여, 설하 투여, 피부경유 투여, 정맥내 투여, 복막 투여, 비경구 투여, 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사에 의한 투여 중 하나 이상을 포함하는 사용 물질.

31. 26 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 렙틴 결핍 또는 렙틴-내성이거나, 렙틴 결핍 또는 렙틴-내성에 의해 야기되는 물질.

32. i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한, 25-히드록시콜레스테롤 (25HC) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물질.

33. 32 에 있어서, 방법이 대상의 신체에서, 25-히드록시콜레스테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 사용 물질.

34. 32 또는 33 에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 렙틴 결핍 또는 렙틴-내성이거나, 렙틴 결핍 또는 렙틴-내성에 의해 야기되는 물질.

35. 대상의 i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 물질로서, 하기 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 물질:

- 대상에서 하나 이상의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 의 내인성 생성을 촉진할 수 있는 효소를 대상에서 인코딩하고, 생성할 수 있는 핵산; 및

- 대상에서 하나 이상의 OCS 의 내인성 생성을 촉진할 수 있는 효소.

36. 35 에 있어서, 하나 이상의 OCS 가 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S); 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3, 27-디술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3,7-디술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3, 24-디술페이트); 및 (5-콜레스텐, 3-올, 24, 25-에폭시 3-술페이트) 로부터 선택되는 물질.

37. 36 에 있어서, OCS 가 25HC3S 이고, 효소가 SULT2B1b 인 사용 물질.

38. 26 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 방법이 지질 축적의 하나 이상의 증상을 치료하는 것을 포함하는 사용 물질.

39. 26 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 방법이 대상의 혈청 트리글리세리드 및 간의 중성 지질 중 하나 또는 둘 모두를 감소시키는 것을 포함하는 사용 물질.

40. 39 에 있어서, 혈청 트리글리세리드가 20% 이상 낮춰지는 사용 물질.

41. 39 또는 40 에 있어서, 간의 중성 지질이 35% 이상 낮춰지는 사용 물질.

42. 27 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 비만 또는 유전적 소인으로 인해 야기되는 사용 물질.

43. 26 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 대상의 렙틴 수용체를 인코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 야기되는 사용 물질. 44. 43 에 있어서, 대상이 돌연변이로 인해 렙틴 수용체에 대한 렙틴의 손상된 결합을 갖는 사용 물질.

45. 대상의 i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

46. 45 에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성이거나, 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성에 의해 야기되는 용도.

47. 대상의 i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 25-히드록시콜레스테롤 (25HC) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

48. 47 에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성이거나, 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성에 의해 야기되는 용도.

49. 대상의 i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료 방법에서 사용되는 약제의 제조에서의, 하기 중 하나 또는 둘 모두의 용도:

- 대상에서 하나 이상의 OCS 의 내인성 생성을 촉진할 수 있는 효소를 대상에서 인코딩하고, 생성할 수 있는 핵산; 및

50. 49 에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성이거나, 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성에 의해 야기되는 용도.

51. 1 에 있어서, 상기 지질 저장 장애가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 고셰병, 니만-피크병 (Niemann-Pick disease), 파브리병, 파버병 (Farber's disease), GM1 갱글리오시드축적증, GM2 갱글리오시드축적증, 크랩병 (Krabb's disease), 이염 백색질장애 (metachromatic leukodystrophy, (MLD)), 및 산성 리파아제 결핍 장애.

52. 51 에 있어서, 상기 GM2 갱글리오시드축적증이 테이-삭스병 (Tay-Sachs disease) 또는 샌드호프병 (Sandhoff disease) 인 방법.

53. 51 에 있어서, 상기 MLD 가 후기 영아 MLD, 청소년 MLD 또는 성인 MLD 인 방법.

54. 51 에 있어서, 상기 산성 리파아제 결핍 장애가 울만병 (Wolman's disease) 또는 콜레스테릴 에스테르 저장 장애인 방법.

55. 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료가 요구되는 대상에서의 치료 방법:

방법은 상기 대상에서 하기 식의 5-콜레스텐, 3-, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S)

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 상승시키는 것을 포함함.

56. 55 에 있어서, 상기 대상에서 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 상승시키는 것이 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.

57. 56 에 있어서, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 방법.

58. 57 에 있어서, 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상의 체중을 기준으로 10 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 방법.

59. 56 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 투여가 경구 투여, 장내 투여, 설하 투여, 피부경유 투여, 정맥내 투여, 복막 투여, 비경구 투여, 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사에 의한 투여 중 하나 이상을 포함하는 방법.

60. 55 에 있어서, 상기 대상에서 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 상승시키는 것이 25-히드록시콜레스테롤 (25HC) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.

61. 60 에 있어서, 25-히드록시콜레스테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 방법.

62. 61 에 있어서, 25-히드록시콜레스테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상의 체중을 기준으로 10 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 방법.

63. 60 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 투여가 경구 투여, 장내 투여, 설하 투여, 피부경유 투여, 정맥내 투여, 복막 투여, 비경구 투여, 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사에 의한 투여 중 하나 이상을 포함하는 방법.

64. 55 에 있어서, 상기 대상에서 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상승시키는 것이 상기 대상에서의 내인성 25HC3S 생성을 촉진하는 것을 포함하는 방법.

65. 64 에 있어서, 상기 대상에 하기 중 하나 또는 둘 모두를 투여하는 것을 포함하는 방법:

- 대상에서 내인성 25HC3S 의 생성을 촉진할 수 있는 효소를 상기 대상에서 인코딩하고, 생성할 수 있는 핵산; 및

- 상기 대상에서 내인성 25HC3S 의 생성을 촉진할 수 있는 효소.

66. 64 에 있어서, 효소가 SULT2B1b 인 방법.

67. 65 또는 66 에 있어서, 상기 대상에서 내인성 25HC3S 를 생성할 수 있는, 효소의 기질을 상기 대상에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

68. 67 에 있어서, 기질이 25-히드록시콜레스테롤 (25HC) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.

69. 상기 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 증상을 치료하는 것을 포함하는 방법.

70. 상기 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상의 혈청 트리글리세리드 및 간의 중성 지질 중 하나 또는 둘 모두를 감소시키는 것을 포함하는 방법.

71. 70 에 있어서, 상기 혈청 트리글리세리드가 20% 이상 낮춰지는 방법.

72. 70 또는 71 에 있어서, 상기 간의 중성 지질이 20% 이상 낮춰지는 방법.

73. 상기 중 어느 하나에 있어서, 상기 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 비만 또는 렙틴 결핍에 대한 유전적 소인으로 인해 야기되는 방법.

74. 상기 중 어느 하나에 있어서, 상기 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 상기 대상의 렙틴 수용체를 인코딩하는 유전자 돌연변이로 인해 야기되는 방법.

75. 74 에 있어서, 대상이 상기 돌연변이로 인해 렙틴 수용체에 대한 렙틴의 손상된 결합을 갖는 방법.

76. 상기 중 어느 하나에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 방법:

상기 상승 전, 상기 대상에서 렙틴 결핍의 하나 이상의 표지 값을 측정함;

렙틴 결핍이 아닌 개체의 대조 집단으로부터의 상기 하나 이상의 표지에 대한 하나 이상의 음성 대조 값 또는 음성 대조 범위와 상기 값을 비교함; 및

상기 값이 상기 음성 대조 값과 상이하거나, 음성 대조 범위 외부에 있는 경우,

상기 대상이 렙틴 결핍이라고 결론을 내림.

77. 상기 중 어느 하나에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 방법:

렙틴 결핍이 아닌 개체의 대조 집단으로부터의 상기 하나 이상의 표지에 대한 하나 이상의 양성 대조 값 또는 양성 대조 범위와 상기 값을 비교함; 및

상기 값이 상기 양성 대조 값과 동일하거나, 양성 대조 범위 내에 있는 경우,

상기 대상이 렙틴 결핍이라고 결론을 내림.

78. 76 또는 77 에 있어서, 렙틴 결핍의 상기 하나 이상의 표지가 혈청 렙틴 수준, 체중 지수, 및 혈청 트리글리세리드 수준으로부터 선택되는 방법.

79. 69 또는 70 에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 방법:

상기 상승 후, 상기 대상에서 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 상기 하나 이상의 증상을 모니터링함.

80. 55 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 렙틴-내성 관련 지질 축적을 포함하는 방법.

81. 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료 방법에서 사용하기 위한, 하기 식의 5-콜레스텐, 3-, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S)

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물질.

82. 81 에 있어서, 방법이 상기 대상에 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상의 체중을 기준으로 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 것을 포함하는 사용 물질.

83. 82 에 있어서, 방법이 상기 대상에 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상의 체중을 기준으로 10 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 것을 포함하는 사용 물질.

84. 80 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 방법이 경구 투여, 장내 투여, 설하 투여, 피부경유 투여, 정맥내 투여, 복막 투여, 비경구 투여, 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사에 의한 투여 중 하나 이상을 포함하는 사용 물질.

85. 81 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 렙틴-내성 관련 지질 축적을 포함하는 물질.

86. 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료 방법에서 사용하기 위한, 25-히드록시콜레스테롤 (25HC), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물질.

87. 86 에 있어서, 방법이 대상의 신체에서, 상기 25-히드록시콜레스테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 25HC3S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 사용 물질.

88. 86 또는 87 에 있어서, 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 렙틴-내성 관련 지질 축적을 포함하는 물질.

89. 하기 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는, 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료 방법에서의 사용 물질:

90. 89 에 있어서, 효소가 SULT2B1b 인 사용 물질.

91. 81 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 방법이 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 하나 이상의 증상을 치료하는 것을 포함하는 사용 물질.

92. 81 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 방법이 상기 대상의 혈청 트리글리세리드 및 간의 중성 지질 중 하나 또는 둘 모두를 감소시키는 것을 포함하는 사용 물질.

93. 92 에 있어서, 상기 혈청 트리글리세리드 20% 이상 낮춰지는 사용 물질.

94. 92 또는 93 에 있어서, 상기 간의 중성 지질이 35% 이상 낮춰지는 사용 물질.

95. 81 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 비만 또는 렙틴 결핍에 대한 유전적 소인으로 인한 것인 사용 물질.

96. 81 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 상기 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 상기 대상의 렙틴 수용체를 인코딩하는 유전자의 돌연변이로 인한 것인 사용 물질.

97. 96 에 있어서, 대상이 상기 돌연변이로 인해 렙틴 수용체에 대한 렙틴의 손상된 결합을 갖는 사용 물질.

98. 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 하기 식의 5-콜레스텐, 3-, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S)

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

99. 98 에 있어서, 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 렙틴-내성 관련 지질 축적을 포함하는 용도.

100. 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 25-히드록시콜레스테롤 (25HC), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

101. 100 에 있어서, 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 렙틴-내성 관련 지질 축적을 포함하는 용도.

102. 대상의 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 하기 중 하나 또는 둘 모두의 용도:

103. 102 에 있어서, 렙틴-결핍 관련 지질 축적이 렙틴-내성 관련 지질 축적을 포함하는 용도.

본 발명의 기타 특징 및 이점이 하기 본 발명의 상세한 설명에서 설명될 것이고, 부분적으로는 상세한 설명으로부터 명백해지거나, 본 발명의 구현에 의해 습득될 수 있다. 본 발명은 특히 기재된 상세한 설명 및 이의 청구범위에 제시된 조성 및 방법에 의해 실현되고 달성될 것이다.

본 발명은 언급된 다수의 비제한적 도면을 참조로, 하기 본 발명의 상세한 설명에 추가 기재된다.
도 1A-D. 제시된 수준에서의 25HC3S 로의 처리 21 일 후, 수컷 Zucker 렙틴-결핍 (비만 fa/fa) 동물의 혈청 지질 수준. A, HDL 콜레스테롤; B, LDL 콜레스테롤; C, 총 혈청 콜레스테롤; D, 트리글리세리드. 모든 값은 평균 +/- SD 로 표현된다. 비히클-처리 동물에 비해 * p<0.05 및 ** p<0.01.
도 2A-D. 제시된 수준에서의 25HC3S 로의 처리 21 일 후, 수컷 Zucker 렙틴-결핍 (비만 fa/fa) 동물의 간의 지질 수준. A, 트리글리세리드; B, 총 콜레스테롤; C, 유리 지방산; D, 유리 콜레스테롤. 각 개체는 간 중량에 의해 표준화되었다. 모든 값은 평균 +/- SD 로 표현된다. 비히클-처리 동물에 비해 * p<0.05 및 ** p<0.01.
도 3A-E. 간 모폴로지 연구. A, 비히클; B, 10 mg/kg/일 25HC3S PO; C, 30 mg/kg/일 25HC3S PO; D, 100 mg/kg PO; E, 50 mg/kg IP 로 처리된 동물로부터의, 헤마톡실린 및 에오신 (HE) 염색된 간 섹션.
도 4A-E. 간 모폴로지 연구. A, 비히클; B, 10 mg/kg/일 25HC3S PO; C, 30 mg/kg/일 25HC3S PO; D, 100 mg/kg PO; E, 50 mg/kg IP 로 처리된 동물로부터의, Oil Red O 염색된 간 섹션.

본 개시는 비정상적 지질 축적 (LA) 을 특징으로 하는 장애의 치료 방법을 제공한다. 방법은 기존의 비정상, 유해 지질 침전물 (예를 들어, 침전이 부적절한 간 또는 기타 장기 또는 조직에서의 지질 소구체 (globule)) 을 갖는 포유류에 대한 OCS 투여가, 지질 침전물의 감소 또는 제거, 부가적인 지질 축적의 방지를 유도한다는 놀라운 발견을 근거로 한다. 따라서, OCS 투여는 비정상적 지질 침전을 방지하고, 치료 시작시 잔존하는 지질 침전 (축적) 을 반전시킨다. 본원에서 이렇게-치료되는 장애를 "지질 축적 장애", "지질 침전 장애" 등과 같은 어구로 지칭하고, 비제한적으로 하기를 포함한다:

I. 예를 들어, 하기로 인한 렙틴 활성의 부족 또는 약화로부터 야기되는 장애,

i) 렙틴 결핍 (LD) 에서 발생하는 것과 같은 낮은 수준의 렙틴 생성, 비(非)- 또는 저 기능성 렙틴 분자의 생성을 야기하는 유전적 돌연변이; 또는

ii) 예를 들어, 렙틴 수용체의 유전적 돌연변이, 또는 렙틴 내성 (LR) 에서 발생하는 것과 같은 렙틴 결합에 대한 수용체의 후천적 민감성 손실로 인해, 예를 들어 렙틴 수용체의 기능의 선천적 또는 후천적 이상 또는 결핍에 의해 야기되는 렙틴 시그널링 결함; 및

II. 지질 저장 장애 (일반적으로 선천적임).

본원에 사용된 용어 "약화된 렙틴 활성" 은 이에 따라 상기 i) 및 ii) 에 특징화된 렙틴 결핍 (LD) 및 렙틴 내성 (LR) 을 포괄한다. 유사하게, 본원에 사용된 용어 "렙틴-결핍 관련 지질 축적" 은 상기 i) 및 ii) 에 특징화된 렙틴 결핍 (LD) 및 렙틴 내성 (LR) 과 관련이 있는 지질 축적을 포괄한다.

방법은 치료학적으로 유효량의 하나 이상의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 를 대상에 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 적절한 지질 항상성이 유지되거나, 회복되고, 질환 (예를 들어, 지질 축적, LA) 의 영향이 예방, 반전, 약화 또는 소멸된다. 본원에서 사용된 바, "치료" 또는 "치료하기" 는 기존의 질환의 치료학적 치료, 질환 관리뿐 아니라, 질환의 재발을 예방 또는 방지하기 위한 예방학적 투여를 포함한다.

LDLA, LRLA 와 같은 지질 축적 장애, 및 지질 저장 장애의 영향을 치료하는 방법 및 개선된 작용제에 대한 요구가 남아있는 것을 고려하면, 본 개시의 결과는 놀랍다.

본원에 기재된 방법 및 조성물에서 사용되는 OCS 의 예는, 비제한적으로, 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S); 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3, 27-디술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3,7-디술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3, 24-디술페이트); 및 (5-콜레스텐, 3-올, 24, 25-에폭시 3-술페이트) 를 포함한다. 25HC3S 의 개시가, 예를 들어 U.S. 특허 No. 8,399,441 (이의 전체가 본원에 참조로서 인용됨) 에서 확인된다. 25HCDS 의 개시가, 예를 들어 WO 2013/154752 (이의 전체가 본원에 참조로서 인용됨) 에서 확인된다. 특정 양상에서, OCS 는 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 및 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS) (단독 또는 조합으로) 로부터 선택된다. 추가의 양상에서, OCS 는 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 이다.

"25-히드록시콜레스테롤-3-술페이트 (25HC3S)" 는 하기 구조의 화합물을 의미한다:

25HC3S 는 예를 들어 공개된 미국 특허 출원 US-2010-0273761 (Ren et al.) 에 기재되어 있고, 이의 완전한 내용이 전체가 참조로서 본원에 인용된다. 그러나, US-2010-0273761 은 25HC3S 가 환자의 지질 저장 장애 또는 렙틴 활성의 결핍 또는 약화로부터 야기되는 장애의 치료, 예방, 또는 관리에 효과적일 수 있다는 것을 교시하지 않는다.

"5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS)" 는 하기 구조의 화합물을 의미한다:

25HCDS 는 예를 들어 공개된 미국 특허 출원 US-20150072962 (Ren et al.) 에 기재되어 있고, 이의 완전한 내용이 전체가 참조로서 본원에 인용된다. 그러나, US-20150072962 는 25HC3S 가 환자의 지질 저장 장애 또는 렙틴 활성의 결핍 또는 약화로부터 야기되는 장애의 치료, 예방, 또는 관리에 효과적일 수 있다는 것을 교시하지 않는다.

OCS (예를 들어, 25HC3S 또는 25HCDS) 는 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 모체 OCS 분자의 술페이트 기 상의 수소 원자의 손실에 의해 형성되는 염일 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예를 들어, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염) 또는 암모늄 염일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 리튬 또는 암모늄 염일 수 있다.

이러한 염의 한 예는 25HC3S 의 나트륨 염, 예를 들어 25HC3S 의 일-부가 나트륨 염, 예컨대 25HC3S, 즉 하기 식을 갖는 화합물의 술페이트 기 상의 수소 원자의 손실에 의해 형성된 일-부가 염이다:

이러한 염의 또 다른 예는 25HCDS 의 나트륨 염, 예를 들어 이-부가 염 또는 일-부가 염이다. 이-부가 염은 25HCDS 분자의 각각의 두 술페이트 기 상의 수소 원자의 손실에 의해 형성된다. 일-부가 염은 25HCDS 분자, 즉 하기 식을 갖는 화합물의 두 술페이트 기 (분자의 3β 또는 25-위치에서) 중 단지 하나 상의 수소 원자의 손실에 의해 형성된다:

의심을 피하기 위해, 본 명세서 전체에 걸친 언급 대상 "25HC3S" 또는 "25HCDS" 또는 기타 OCS 는 달리 명백히 제시되지 않는 한 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다고 강조된다.

본원에 사용된 바, 어구 특정 화합물 "을 포함하는 물질" 은 이의 범위 내에화합물 자체 (즉, 물질"이" 특정 화합물임) 및 특정 화합물과 기타 화합물을 함께 포함하는 조성물 모두를 포함한다. 예를 들어, OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물질은: (a) OCS, 예컨대 25HC3S 또는 25HCDS, (b) OCS, 예컨대 25HC3S 또는 25HCDS 의 약학적으로 허용가능한 염, (c) OCS, 예컨대 25HC3S 또는 25HCDS 를 포함하는 조성물, 및 (d) OCS, 예컨대 25HC3S 또는 25HCDS 의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물일 수 있다.

투여될 하나 이상의 OCS 의 양은 투여될 대상 (예를 들어, 종, 성별, 연령, 유전자 구성, 일반 건강 등) 의 특징에 따라 가변적일 수 있다. 그러나, 임상적으로 관련량 (치료학적으로 유효 투여량) 은 일반적으로 대상의 체중을 기준으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위일 것이다. 예를 들어, 투여량은 약 0.5 내지 약 40, 약 1 내지 약 10 mg/kg, 약 10 내지 약 30 mg/kg 등의 범위를 포함하여, 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 내지 30 mg/kg, 또는 약 3 내지 20 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 25.0, 25.5, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 28.0, 28.5, 29.0, 29.5 또는 30.0 mg/kg (예를 들어 0.01 mg/kg 간격의 각 값 사이의 모든 소수점을 포함함), 또는 그 이상 예를 들어 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mg/kg (예를 들어 0.01 mg/kg 간격의 각 값 사이의 모든 소수점을 포함함) 일 수 있다.

투여 시기 또는 빈도는 예를 들어 치료되는 질환 또는 장애, 질환/장애의 중증도, 치료되는 개체 (예를 들어, 연령, 성별, 전반적인 건강, 기타 질환 병태의 존재 또는 부재 및/또는 기타 치료가 부수적으로 추구되고 있는지, 등) 에 따라 가변적이다. 예를 들어, 투여는 1 일에 약 1-4 번 (예를 들어, 1 일 당 1, 2, 3, 4 번 이상) 로 흔히 수행될 수 있거나, 격일에 단 한 번, 또는 3-6 일에 한 번, 또는 1 주 또는 10 일에 한 번, 또는 2 또는 3 주에 한 번, 또는 1 개월에 한 번, 또는 보다 덜 흔하게, 예를 들어 2, 3, 4, 또는 5 개월에 한 번, 또는 예를 들어 1 년에 한 번 또는 두 번 수행될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로 투약은 예를 들어 IV 투여를 통해 연속적일 수 있다.

일반적으로, 보다 빈번한 또는 연속 투약 (및 가능하게는 보다 많은 양의 OCS) 은 중증 또는 급성 증상이 있는 경우, 및/또는 OCS 와 시스템을 "로드(load)" 하기 위한 진단 직후 사용된다. 반면, 증상이 목적하는 수준으로 진정되면, 대상은 덜 자주 투약될 수 있고/있거나 OCS 의 양은 예를 들어 유지량으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 로딩 투여량은 1 내지 10 일의 기간 동안, 1 일 당 3 내지 20 mg/kg, 이후 1 일 당 0.1 내지 10 mg/kg 의 유지량 범위일 수 있다.

따라서, 투여는 일반적으로 진단이 확인되자마자 시작되고, 목적하는 부가 효과, 예를 들어 지방 침전물의 소멸이 관찰될 때까지 지속된다. 일부 양상에서, 투여는 질환의 재발을 예방하기 위해 계속적으로 지속되거나, 질환이 기타 수단에 의해 통제된다고 고려되는 경우에 중단되는데, 예를 들어 일부 경우에 LR 의 재발은 식이 변화 (보다 낮은 칼로리 섭취, 식이 중 지방의 양 및 유형 변화 등) 및 라이프스타일 (예를 들어, 운동 증가) 에 의해 예방된다. 그러나, 특히 유전적 돌연변이로 인한 선천적 병태에 있어서, 치료는 통상적으로 개체의 일생에 걸쳐 계속된다. 추가로, 상기 개체는 보다 빈번한 투약 및/또는 보다 많은 투여량 및/또는 OCS 투여가 비교적 일정하도록 시간을 맞추거나 느린 방출 방식으로 수행되는 투약으로부터 이득을 얻는다.

일부 양상에서, 치료학적 유효 투여량의 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 대상에 직접 투여되고, 예를 들어 작용제(들)을 함유하는 제제 또는 조성물은 대상에 직접 투여되어 LD, LR, LDLA, LRLA 및/또는 대상의 신체의 관련 부분 (예를 들어, 순환계, 혈액, 내장, 간, 중추 및 말초 신경계의 세포 등) 에서의 지질 저장 장애의 영향을 처리한다. 한 양상에서, 조성물은 하나 이상의 실질적으로 정제된 OCS, 및 약물학적으로 적합한 (생리학적으로 상용가능한) 담체를 포함한다. 투여에 적합한 조성물의 제조는 당업자에게 공지되어 있다. 통상적으로, 상기 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조되지만, 정제, 알약, 분말 등과 같은 고체 형태가 또한 고려된다. 투여 전 액체 중의 용액, 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 에멀젼화될 수 있다. 활성 성분은 약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 상용가능한 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 또는 이의 조합이다. 또한, 조성물은 미량의 보조 성분, 예컨대 습윤화제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 등을 함유할 수 있다. 경구 전달을 위해 다양한 증점제, 풍미제, 희석제, 에멀젼화제, 분산 보조제, 또는 결합제 등이 조성물에 포함될 수 있다. 본 개시의 조성물은 임의의 상기 부가적인 성분을 함유하여 투여에 적합한 형태로 조성물을 제공할 수 있다. 제형 중 활성제의 최종 양은 가변적일 수 있다. 그러나, 일반적으로 제형의 양은 약 1-99% 일 것이다. 25HC3S 는 예를 들어 공개된 미국 특허 출원 20070275939 및 20100273761 (Ren et al.) 에 기재된 바 (이 둘의 완전한 내용은 전체가 참조로서 본원에 인용됨) 와 같이 합성될 수 있다.

대안적으로, 또는 추가로 OCS, 예컨대 25HC3S 의 전구체가 대상에 투여되고, 전구체는 신체에 의해, 예를 들어 25HC3S 로 전환된다. 예시적 25HC3S 전구체는 비제한적으로 25-히드록시콜레스테롤 (25HC) 을 포함한다. 모든 양상에서, 생물학적으로 이용가능한 OCS 의 수준이 전구체의 전환의 결과로 신체 내, 또는 신체의 관련 부분 (순환계, 혈액, 내장, 간, 등) 내에서 증가하고 (상승함, 늘어남, 등), OCS 의 상승 수준의 유익한 효과가 나타난다.

본 발명의 기타 양상은 OCS, 예컨대 25HC3S 또는 25HCDS 를 생성하거나, 생물학적으로 이용가능한 OCS 의 수준을 증가시키기 위해 OCS, 예컨대 25HC3S 또는 25HCDS 를 생성하는 생물학적 합성 경로에서 활성인 효소를 인코딩하는 핵산을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방식으로 이를 요구하는 대상에서 과발현될 수 있는 예시적 효소는 비제한적으로 히드록시스테롤 술포트랜스페라아제 효소 SULT2B1b 를 포함한다. 과발현 SULT2B1b 는 대상 내의 자연 발생 내인성 기질 25HC 를 25HC3S 로 전환하는 황산화를 촉진하여 대상에서 25HC3S 의 농도를 증가시킨다. 예를 들어 적합한 벡터로 핵산의 투여는 당업계에 공지된 적합한 방법론을 사용하여 수행된다. 본 개시의 이러한 양상은 또한 임의로 OCS, 예컨대 25HC3S (예를 들어, 25HC) 의 외인성 전구체의 핵산과의 공동-투여를 포함한다. 본 개시는 또한 OCS, 예컨대 25HC3S 및 관련 효소, 예컨대 SULT2B1b 를 인코딩하는 핵산 또는 이의 효소적으로 활성 형태 (25HC 와 같은 기질 포함 또는 미포함) 모두가 투여되는 치료 방법을 포함한다. 상기 유전자 치료용 기법 및 가이드라인이, 예를 들어 "Present and future of adeno associated virus based gene therapy approaches." Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2012 Jan; 6(1), 47-66. "Gene Delivery System: A Developing Arena of Study for the New Era of Medicine" Recent Pat DNA Gene Seq. 2010 Jan 2 [Epub ahead of print]. "Nanoparticles in Gene Therapy Principles, Prospects, and Challenges". Prog Mol Biol Transl Sci. 2011;104:509-62 에 기재되어 있다.

25HC3S 조성물 (제제) 은 비제한적으로 주사 (예를 들어, 전신적으로 또는 표적 주사를 통해, 예를 들어 간 내 또는 부근 내로) 에 의해, 정맥내, 흡입, 경구, 질내, 비강내, 활성제를 함유하는 식품 섭취에 의해, 국소, 간 조직으로의 직접 적용 등을 포함하여 당업자에게 공지된 많은 적합한 수단 중 임의의 것에 의해 투여될 수 있다. 일부 양상에서, 투여 방식은 주사 또는 정맥내 투여이다. 또한, 조성물은 혈청 지질을 낮춰주는 물질, 인슐린에 대한 민감성을 촉진하는 작용제, 등과 같은 기타 치료 형태와 함께 투여될 수 있다.

본 개시의 조성물이 투여되는 대상은 일반적으로 포유류이고, 인간일 수 있다. 그러나, 대상은 또한 인간이 아닌 포유류, 예를 들어 반려 애완동물, 또는 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 기타 인간이 아닌 동물일 수 있다.

또한 하기를 포함하는, 렙틴-결핍 관련 지질 축적의 치료가 요구되는 대상에서의 치료 방법이 제공된다:

렙틴-결핍 관련 지질 축적을 갖는 대상을 선택함; 및

유효량의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 대상을 치료함.

일부 구현예에서, 렙틴-결핍 관련 지질 축적을 갖는 대상은 하기를 포함하는 방법에 의해 선택된다: 대상에서 렙틴 결핍의 하나 이상의 표지 값을 측정하고; 렙틴 결핍이 아닌 개체의 대조 집단으로부터의 하나 이상의 표지에 대한 하나 이상의 음성 대조 값 또는 음성 대조 범위와 값을 비교하고; 값이 음성 대조 값과 상이하거나, 음성 대조 범위 외부에 있는 경우, 대상이 렙틴 결핍 관련 지질 축적을 갖는다고 결론을 내림.

일부 양상에서, 본 개시의 방법은 본원에 기재된 치료가 요구되는 대상, 예를 들어 렙틴 결핍 (LD), 렙틴 내성 (LR), 또는 지질 저장 질환 (LSD) 을 갖고, 이에 따라 렙틴-결핍 관련 지질 축적 (LDLA), 렙틴-내성 관련 지질 축적 (LRLA), 지질 저장 질환 관련 지질 축적 (LSDLA) 발병이 용이할 수 있거나, LD, LR, LDLA, LRLA, 또는 LSD 와 관련된 하나 이상의 표지 또는 징후를 갖거나 나타내거나, LD, LR, LDLA, LRLA 또는 LSD 가 발병할 위험이 있거나, LD, LR, LDLA, LRLA 또는 LSD 와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환 또는 병태를 갖는 대상을 확인하는 것을 포함한다. 이러한 대상은, 예를 들어 혈청 렙틴의 양과 같은 표지를 측정하고, 건강한 대조 대상 및/또는 LD, LR 및/또는 LDLA, LRLA, 또는 지질 저장 장애를 갖는 것으로 공지된 대조 대상, 및/또는 이러한 표지 중 하나에 대해 치료된 대조 대상의 적합한 집단에서 측정된 사전측정 수준 (범위), 및/또는 대상에서 미리 측정된 하나 이상의 대조 수준과 수준을 비교함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 여전히 렙틴 수준의 결핍을 보이는 환자에서 일반적으로 약 10 ng/ml 의 혈청 초과, 통상적으로 약 20 ng/ml 초과, 보다 통상적으로 약 25 ng/ml 초과의 렙틴 수준은 렙틴 결핍과 일치하거나, 이를 나타내거나 이의 진단으로 해석된다. 공복시 혈당 검사, AC1 검사 (3 개월 동안 측정된 평균 혈당 수준), PAI-1 (플라스미노겐 활성제 저해제-1), CRP 검사 (C-반응성 단백질), 소변 검사, TSH (갑상선 호르몬) 검사, 콜레스테롤 수준, 안드로겐 수준 측정, 지방 침전에 대한 간의 초음파 검사, 등에서의 비정상 값은 렙틴 내성을 진단하는데 사용될 수 있다. 지방 소구체 (예를 들어, 지방세포 이외의 세포 유형 내부의 세포내 지방 침전물, 예컨대 트리글리세리드 또는 일부 기타 지질 액적 또는 액포) 의 검출이 또한 질병의 지표이다. 지질 저장 장애의 진단에는 일반적으로 말초혈 백혈구 또는 배양된 섬유아세포에서의 특정 효소 결핍의 입증이 포함되고, 유전 분석이 또한 사용될 수 있다. 또한, 근육 통제 곤란, 등과 같은 관찰가능한 증상은 질병의 초기 지표일 수 있다.

기타 양상에서, 본 개시의 방법은 예를 들어 부적절한 렙틴 활성 (LD, LR, 등) 또는 지질 저장 장애로 인해 본원에 기재된 치료가 요구되는 대상 (예를 들어 비정상적 지질 축적을 갖는 대상) 을 확인하는 것을 포함한다.

진단은 임상 검사, 생검(biopsy), 유전자 검사 (장애 예측 돌연변이), 세포 또는 조직의 분자 분석, 효소 검정 (효소 결핍에 대한 여러 세포 또는 체액 검사) 을 통해 이루어질 수 있다. 약화된 렙틴 활성 또는 지질 저장 장애를 겪는 대상은 추가로 존재하는 증상을 근거로 선택될 수 있다. 예를 들어, 고셰병을 겪는 것으로 진단된 대상은 비대 비장 및 간의 존재, 간 기능장애, 통증 및 골절을 야기할 수 있는 골격 장애 및 골병변, 중증 신경 합병증, 림프절 및 (가끔) 인접 관절의 부종, 복부 팽창, 갈색조 피부, 빈혈, 저 혈소판, 눈의 황반 존재, 및/또는 효소 글루코세레브로시다아제 결핍의 존재에 근거할 수 있다.

지질 저장 질환에 대한 생검은 대상으로부터 간 또는 기타 조직의 작은 샘플을 제거하고, 현미경으로 연구하는 것, 또는 조직 샘플을 정량/정성 검정하는 것을 포함한다. 이러한 절차에서, 의사는 국소 마취제를 투여한 다음 외과적으로 또는 니들 생검 (조직의 작은 조각을 피부를 통해 얇고, 속이 빈 니들을 삽입하여 제거) 으로 조직의 작은 조각을 제거한다. 조직 샘플은 예를 들어 지질 침전, 또는 효소 활성에 대해 분석된다. 또한, 또는 임의로, 지질/글리코겐 저장 질환에 대한 대상의 유전자 검사가 대상이 장애를 야기하는 돌연변이 유전자를 갖는 경우에 측정될 수 있다.

본원에 기재된 활성제의 투여에 의해 나타난 유익한 영향에는 LD, LR, LDLA, LRLA 또는 지질 저장 장애의 하나 이상의 증상의 감소가 포함되고, 감소는 OCS 투여가 없는 경우 발생할 수 있는 것보다 빠른 속도 또는 보다 큰 정도로 발생한다. 예시적인 유익한 영향에는, 비제한적으로, 예를 들어 대상의 혈청, 세포 (예컨대, 간 세포), 등에서의 지질 수준의 감소 및/또는 간의 지방 감소, 예를 들어 적합한 대조군, 예를 들어 상응하는 대조 대상 또는 본원에 기재된 활성제가 투여되지 않은 대상에 비해 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 이상 또는 심지어 100% 감소가 포함된다. 체중 감소 및/또는 체중 안정화가 또한 발생할 수 있다.

일부 양상에서, 방법은 또한 대상에서 OCS 투여의 영향을 모니터링하는 것을 포함한다. 따라서, OCS 투여 처방을 시작한 후, 본원에서 논의된 질환/장애의 하나 이상의 증상은 관찰, 추적, 측정 또는 모니터링될 수 있고, 증상의 정도 수준, 증상의 존재 또는 발병은 주목되고, 이전 (사전-치료, 또는 치료 초기) 와 비교된다. 또한, LD, 또는 LR, 또는 지질 저장 장애의 하나 이상의 표지는 이러한 방식으로 모니터링된다. 예를 들어, 일부 경우에, OCS 의 투여는 세포, 조직, 또는 장기, 예를 들어 간의 지질 축적을 감소시키고, 이로 인해 치료 전 존재했던 지질 침전물의 크기 및/또는 수를 감소시키고; 및/또는 지질 침전물의 크기 및/또는 수의 증가를 추가로 방지하고; 혈청 콜레스테롤을 감소시키고; 혈장 트리글리세리드를 감소시키고; 및/또는 유리 지방산을 감소시킨다. 결과 평가시, 전문 의료인은 치료의 진전을 평가할 수 있고, 이에 따라 예를 들어 OCS 의 투여량을 조정할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 일반적으로 증상이 효과적으로 치료되지 않는 경우 증가하고, 증상이 사전측정된 목적 또는 표적 수준, 등으로 사라지거나, 약화된 경우 감소 (또는 중단) 된다. 목적하지 않은, 비정상적 및 유해한 지질 축적이 수반되는 질환에 대한 유전적 소인을 갖는 환자에 있어서, 치료는 이들의 일생에 걸쳐 계속될 수 있다.

OCS, 예컨대 25HC3S 의 투여로부터 이득을 얻을 대상은 LD, LR, 또는 지질 저장 질환과 관련이 있는 증상 또는 병태를 경험하거나, 경험할 수 있는 집단이다. "관련이 있는" 은 예를 들어 통상적으로 LD, LR, LDLA, LRLA 또는 지질 저장 장애로 진단된 개체에서 발생하는 목적하지 않는 건강-손상 증상을 의미한다. 일부 양상에서, 증상은 렙틴 활성의 결함 또는 지질 저장 장애에 의해 야기되고, 렙틴 활성의 결함 또는 지질 저장 장애와 함께 발생할 수 있거나, 심지어 렙틴 활성의 결함 또는 지질 저장 장애를 야기할 수 있다. 일부 양상에서, 관련 병태는 LD- 또는 LR-관련 고지혈증이다. "LD- 또는 LR 관련 고지혈증" 은 LD 또는 LR 을 갖는 대상의 혈액 중 임의의 또는 전체 지질 및/또는 지질단백질의 비정상적으로 상승된 수준의 병태를 의미한다. 기타 양상에서, 관련 병태는 예를 들어 중추 또는 말초 신경 조직에서의 지질 저장 질환 (LSD)-관련 비정상적 지질 침전이다. 대상에서 상승할 수 있고, 본원에 기재된 치료에 의해 낮아질 수 있는 지질 및 지질 복합체는 비제한적으로 킬로미크론 (chylomicron), 초저밀도 지질단백질, 중밀도 지질단백질, 저밀도 지질단백질 (LDL), 고밀도 지질단백질 (HDL) 및 스핑고지질뿐 아니라 이들의 침전물 또는 소구체를 포함한다. 특히, 상승된 콜레스테롤 (고콜레스테롤혈증, hypercholesterolemia) 및 트리글리세리드 (고중성지방혈증, hypertriglyceridemia) 는 죽상동맥경화증 (atherosclerosis) 에 대한 이의 영향으로 인해 혈관 및 심혈관 질환에 대한 위험 요소로 공지되어 있다. 지질 상승은 또한 급성 췌장염과 같은 기타 병태에 대상이 쉽게 걸리도록 할 수 있다. 따라서, 본 개시의 방법은 또한 상승 지질 병태 또는 예를 들어 비제한적으로 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 지방간 (간 지방증), 및 대사 증후군, 심혈관 질환, 관상동맥질환, 죽상동맥경화증, 급성 췌장염, 각종 대사성 장애, 예컨대 인슐린 내성 증후군, 당뇨, 다낭 난소 증후군, 지방간 질환, 악액질, 비만, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 뇌졸중, 담석증, 염증성 장 증후군, 등을 포함하는, 상승 지질과 관련이 있는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 고지혈증과 관련이 있는 다양한 병태는 발행 US 특허 8,003,795 (Liu, et al) 및 8,044,243 (Sharma, et al) (이 둘의 완전한 내용은 전체가 참조로서 본원에 인용됨) 에 기재되어 있는 것을 포함한다.

일반적으로, "예방학적" 또는 "예방" 은 LD, 예컨대 LDLA 와 관련이 있거나, LR, 예컨대 LRLA 와 관련이 있거나, 지질 저장 장애와 관련이 있는 장애 또는 증상을 발달시킬 환자의 가망성의 감소에 관한 것이다. 예를 들어, 방법은 환자의 건강을 보존하고, 질환 확산 또는 성숙을 방지하도록 고안된 수단으로서 예방적으로 사용될 수 있다. 또한, 질환의 치료 또는 예방의 다양한 방식은, 총 치료 또는 예방뿐 아니라 총 치료 또는 예방보다 적게 포함하고, 일부 생물학적 또는 의학적으로 관련이 있는 결과가 달성되는 "실질적인" 치료 또는 예방, 예를 들어 질환 증상의 개선 및/또는 관리, 삶의 질 개선 등을 의미할 수 있다는 것이 인식된다. 추가로, 치료 또는 치료하는 것 뿐 아니라 완화시키는 것은 질환 상태, 병태 또는 질병의 진전을 예방하거나, 늦추기 (감소시키기) 가 목적인 치료적 치료 및 예방학적 또는 예방적 수단을 의미할 수 있다. 예를 들어, 유효량 또는 치료양의 25HC3S 의 투여 후 치료가 성공적인 경우, 치료된 대상은 LD-관련 질환 또는 병태, LR-관련 질환 또는 병태, 또는 지질 저장 장애 중 하나 이상의 징후 및 증상의 부재 또는 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소, 및/또는 감소된 이병률 및 사망률, 및/또는 삶의 질 개선을 보인다.

한 양상에서, 치료된 대상은 하나 이상의 유전자 이상으로 인한 렙틴 활성의 결핍을 갖는 개체이다. 예를 들어, 렙틴 수용체를 인코딩하는 Ob(lep) 유전자의 하나 이상의 돌연변이, 또는 렙틴을 인코딩하는 LEP 유전자의 돌연변이를 갖는 개체는 본원에 기재된 방법으로 치료될 수 있다. 렙틴 수용체는 시상하부에 존재하고, 특히 돌연변이에 대해 동형접합체인 수용체 돌연변이를 갖는 개체는 일반적으로 비만 및 생애 극초기부터 개시되는 기타 중증 생명-손상 및 생명-위협 이상을 겪는다. 관련 증상에는 만성적 과식 (과식증); 비만; 비정상적 식사 행위 (예를 들어, 다른 아이와 음식으로 다툼, 음식을 비축함, 몰래 식사함, 등); 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증 (hypogonadotropic hypogonadism) (사춘기를 지연시키거나 막을 수 있고, 불임을 야기할 수 있는 성적 발달을 유도하는 호르몬 생성 감소); 이질 아메바 (Entamoeba histolytica) 감염에 대한 증가된 민감성; 등이 포함된다. LEP 유전자 돌연변이를 갖는 개체는 유사한 증상을 보일 수 있다.

한 양상에서, 이러한 증상을 치료, 예방 또는 반전시키기 위해, 본원에 기재된 방법을 사용하여 치료되는 대상은 렙틴 또는 렙틴 수용체를 인코딩하는 유전자 돌연변이에 대해 양성 반응을 보이고/보이거나 렙틴 활성의 결핍의 하나 이상의 부가적인 증상을 보이는 어린이 (심지어 신생아 또는 영아와 같은 매우 어린아이) 다. 렙틴 수용체 돌연변이에 대한 검사는 출생시 또는 이전에, 예를 들어 자궁에서 양수검사 또는 기타 적합한 기법을 통해 또는 공지된 유전자 검사법을 사용하여 출산-후 수행될 수 있다. 대안적으로, 태아/영아가 렙틴 또는 렙틴 수용체 돌연변이를 가질 확률이 높은 것을 보여주는 부모 중 한 명 또는 둘 모두의 유전자 검사 (영아/태아 자체의 검사 포함 또는 미포함) 는 또한 OCS, 예컨대 25HC3S 투여의 타당성을 제시할 수 있다. OCS 의 투여는 예를 들어 출생 직후, 또는 심지어 출생 전에 시작될 수 있다. 예를 들어, OCS 는 렙틴 수용체 돌연변이를 갖는다고 진단된 태아를 임신한 여성에게 투여되어, 임신 중 태아를 작용제에 노출시키거나 접촉시킬 수 있다. 대안적으로, 또는 더불어, OCS 는 영아 또는 일부 기타 적합한 수단에 의해 섭취되는 모유의 OCS 수준을 상승시키기 위해, 이러한 개체의 수유부 모체에 투여될 수 있다.

본원에서, "태아" 는 포유류의 태중 자손을 의미하고; "신생아" 는, 특히 1 개월 미만의 갓난아이 또는 자손을 의미하고; "영아" 는 연령이 1 개월 내지 2 세인 아이를 의미하고; "아동" 은 사춘기가 오지 않은 인간 대상 (명백한 성적 발달 개시) 을 의미하고; "청소년" 은 사춘기에서 성인기의 인간 대상을 의미하고; "성인" 은 완전히 생식 가능한 성적으로 성숙한 개체 (또는 이상 또는 예컨대 유전적으로 유도된 LD, LR 또는 LSD 를 예방하는 신체 조건에 대한 생식이 가능할 수 있는 개체), 예를 들어 약 13 세 이상의 인간을 의미한다. 당업자는 본원에 기재된 방법으로 치료되는 인간이 아닌 종에도 동일하거나 유사한 용어가 적용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

또 다른 양상에서, 치료되는 대상은 선천적 지질 저장 장애를 겪는 개체이다. 상기 장애는 통상적으로 세포 또는 조직의 지질의 원하지 않거나 비정상적인 빌드업 (축적) 을 특징으로 한다. 지질 저장 장애는, 예를 들어 중성 지질 저장 질환, 고셰병, 니만-피크병, 파브리병, 파버병, GM1 갱글리오시드축적증, GM2 갱글리오시드축적증 (예를 들어, 테이-삭스병 및 샌드호프병) 과 같은 갱글리오시드축적증, 크랩병, 이염 백색질장애 (MLD, 후기 영아, 청소년, 및 성인 MLD 포함), 및 산성 리파아제 결핍 장애, 예컨대 울만병 및 콜레스테릴 에스테르 저장 질환을 포함한다. 이러한 질환은 각각 지질 저장에 수반되는 비-기능성 또는 저 기능성 효소를 야기하는 하나 이상의 유전적 돌연변이에 의해 야기된다. 예를들어:

고셰병, 리소좀 저장 질환은 효소 글루코세레브로시다아제 (글루코실세라미다아제) 의 결핍으로부터 야기되고, 스핑고지질세포 및 장기의 빌드업을 특징으로 한다.

파버병, 리소좀 저장 질환은 관절, 간, 인후, 조직 및 중추신경계의 이상을 야기하는 지방 물질 지질의 축적을 야기하는 효소 세라미다아제의 결핍이다.

니만-피크병은 리소좀에서 지방, 스핑고미엘린이 축적되는 리소좀 저장 질환이다. A 및 B 형은 효소 산성 스핑고미엘리나아제를 인코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 야기된다. C 형은 엔도좀-리소좀 시스템의 수송 단백질을 인코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 야기된다.

울만병은 리소좀 산성 리파아제 (LAL 또는 LIPA) 를 인코딩하는 유전자의 돌연변이로 인한 것이고, 리소좀 저장 장애이다. 후기 발병 형태는 콜레스테릴 에스테르 저장 질환으로 공지되어 있다.

이염 백색질장애, 리소좀 저장 질환은 아릴술파타아제 A 를 인코딩하는 유전자의 결함에 의해 야기되고, 세포 중 술파티드로 불리는 지방 축적을 야기한다.

파브리병, 리소좀 저장 질환은 알파-갈락토시다아제 A 를 인코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 야기되고, 혈관, 기타 조직, 및 장기 내에 글로보트리애오실세라미드 (Gb3, GL-3, 또는 세라미드 트리헥소시드) 의 축적을 야기한다.

중성 지질 저장 질환 근증 아형 (NLSD-M) 은 지방질 트리글리세리드 리파아제 (ATGL, 또한 데스누트린으로 공지됨) 를 인코딩하는, PNPLA2 의 기능-소실 돌연변이에 의해 야기된다.

갱글리오시드축적증은 갱글리오시드로 공지된 지질의 축적에 의해 야기되는 지질 저장 장애의 두 가지 상이한 유형을 함유하는 스핑고지질증의 하위-카테고리이다. GM1 갱글리오시드축적증은 베타-갈락토시다아제의 결핍에 의해 야기되고, 중추 및 말초신경계의 세포, 특히 신경 세포에서의 산성 지질 물질의 비정상적인 저장을 야기한다. GM2 갱글리오시드축적증은 갱글리오시드로 공지된 지방산 유도체의 생분해를 촉진하는 효소 베타-헥소사미니다아제의 결핍에 의해 야기된다. 예를 들어, 테이-삭스병은 유전자 산물의 이상을 야기하는 HEXA 유전자 (베타-N-아세틸헥소사미니다아제 A, 리소좀 효소의 알파-서브유닛을 인코딩함) 의 돌연변이에 의해 야기된다.

한 구현예에서, 지질 저장 장애는 중성 지질 저장 질환 (NLSD) (또한 "Chanarin-Dorfman 증후군" 으로 공지됨) 이다. NLSD 는 백혈구, 근육, 간, 섬유아세포 및 기타 조직의 세포질의 트리글리세리드의 축적을 특징으로 하는 신체의 장기 및 조직에 지질이 비정상적으로 저장되어 있는 상염색체 열성 장애이다. NLSD 를 갖는 개체는 근육 조직에서의 지방 축적으로 인해 심근증 및 골근증 및 간지방증을 겪는다. NLSD 의 기타 특징은 지방간, 약화 및 비대 심장 (심근증), 췌장의 염증 (췌장염) 및 감소된 갑상선 활성 (갑상선 기능 저하증) 을 포함한다. 지방세포 트리글리세리드 리파아제 (ATGL) 조절 단백질 CGI-58 의 돌연변이는 신경 결함의 부가 증상과 함께 NLSD-I 를 야기한다 (Lefevre et al. Am. J. Hum. Genet. 2001). 한 구현예에서, 지질 저장 장애는 근증 (NLSD-M) 을 갖는 중성 지질 저장 질환이다. PNPLA2 유전자의 돌연변이는 NLSD 보다 더욱 극심한 근증을 특징으로 하는 NLSD-M 을 야기한다. PNPLA2 유전자는 세포의 저장 에너지의 주요원인 트리글리세리드를 분해하는 역할을 하는 효소 지방질 트리글리세리드 리파아제 (ATGL) 를 인코딩한다. PNPLA2 유전자 돌연변이는 ATGL 효소의 트리글리세리드 분해력이 손상되고 신체의 근육 및 조직에 축적됨에 따라, 근증을 갖는 중성 지질 저장 질환의 징후 및 증상을 야기한다. NLSD-M 으로 확진된 환자 6 명 중 2 명이 심부전으로 사망한다 (Fischer et al. Nat. Genet. 2007).

한 구현예에서, 지질 저장 장애는 니만-피크병이다. 니만-피크병은 간, 비장, 골수, 폐, 및 일부 환자에서는 뇌 세포에서의 지방 및 콜레스테롤의 축적에 의해 야기되는 상염색체 열성 장애 군이다. 신경 합병증에는 운동실조, 눈 마비, 뇌 퇴화, 학습 문제, 경직, 섭식 및 연하 곤란, 불분명한 발음, 근긴장 상실, 촉감 과민감성, 및 일부 각막 혼탁이 포함될 수 있다. 특징적인 체리-레드빛 훈륜 (halo) 이 50% 의 환자에서 망막 중심 주변에 생긴다.

한 구현예에서, 지질 저장 장애는 고셰병이다. 고셰병은 가장 통상적인 지질 저장 질환이고, 효소 글루코세레브로시다아제의 결핍에 의해 야기된다. 지방 물질은 흔히 비장, 간, 신장, 폐, 뇌, 및 골수에서 수집된다. 증상에는 비대 비장 및 간, 간 기능장애, 골격 장애 및 통증 및 골절을 야기할 수 있는 골병변, 중증 신경 합병증, 림프절 및 (가끔) 인접 관절의 부종, 복부 팽창, 갈색조 피부, 빈혈, 저 혈소판, 및 눈의 황반이 포함될 수 있다. 가장 심하게 발병된 사람은 또한 감염에 보다 민감할 수 있다. 질환은 남성 및 여성에 동등하게 발병한다.

고셰병은 3 가지 통상의 임상 아형을 갖는다. 1 형 (또는 비신경병증성형) 은 가장 통상적인 질환 형태이다. 이는 아슈케나지 유대인 후손 중에서 가장 흔히 발생한다.

고셰병의 증상은 생애 초기 또는 성인기에 시작될 수 있고, 이는 파열될 수 있고, 부가적인 합병증을 야기할 수 있는 비대 간 및 극비대 비장을 포함한다. 골격 약화 및 골질환은 광범위할 수 있다. 뇌에는 발병되지 않지만, 폐 및, 드물게는 신장 손상이 있을 수 있다. 이러한 군의 환자는 통상적으로 저 혈소판으로 인해 쉽게 타박상을 입을 수 있고, 빈혈로 인해 피로를 경험한다. 질환 발병 및 중증도에 따라, 1 형 환자는 성인기까지 잘 살 수 있다. 많은 환자는 경증 형태의 질환을 갖거나, 임의의 증상을 갖지 않을 수 있다. 2 형 (또는 급성 영아기 신경병증 고셰병) 은 통상적으로 출생 3 개월 내에 시작된다. 증상에는 비대 간 및 비장, 비정상적 눈 움직임, 광범위 및 진행형 뇌 손상, 경직, 발작, 사지 경직, 및 불량한 흡입 및 연하 능력이 포함된다. 발병 어린이는 통상적으로 2 세 전에 사망한다. 3 형 (만성 신경병증 형태) 은 아동기 중 임의의 시기 또는 심지어 성인기에서 시작될 수 있다. 이는 급성 또는 2 형 고셰병에 비해 보다 서서히 진행되지만 보다 경증인 신경병증 증상을 특징으로 한다. 주요 증상에는 비대 비장 및/또는 간, 발작, 협동 저하, 골격 이상, 눈 움직임 장애, 빈혈을 포함한 혈액 장애, 및 호흡 문제가 포함된다. 환자는 흔히 10 대 초반, 및 일부 경우 성인기까지 생존한다.

일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 장애에 효과적인 것으로 공지된 부가적인 치료와 함께 투여된다. 예를 들어, 1 형 및 대부분 3 형 고셰병 환자들에 있어서, 효소 대체 치료가 2 주 마다 정맥내로 진행될 수 있고, 간 및 비장 크기를 현저히 감소시킬 수 있고, 골격 이상을 감소시킬 수 있고, 기타 증상을 반전시킬 수 있다. 비장 제거 수술이 드문 경우 (환자가 빈혈이거나, 비대 장기가 환자의 안위에 영향을 미치는 경우) 요구될 수 있다. 일부 빈혈 환자에게 수혈이 유리할 수 있다. 기타 환자는 운동성 및 삶의 질 개선을 위해 관절 대체 수술을 요구할 수 있다.

니만-피크병은 현재 4 개의 카테고리로 하위분류된다. A 형 (가장 중증형) 은 초기 영아기에 개시된다. 영아는 출생시 평범한 것으로 나타나지만, 6 개월 이내에 비대 간 및 비장, 림프절 부종, 피부 아래의 절 (황색판종 (xanthemas)), 및 심각한 뇌 손상이 발병한다. 비장은 이의 평균 크기보다 10 배만큼 비대해질 수 있고, 파열될 수 있다. 이러한 어린이는 점진적으로 약해지고, 운동 기능을 잃고, 빈혈이 될 수 있고, 순환성 감염에 민감하다. 이들은 드물게 18 개월 이상 생존한다. 이러한 질환 형태는 가장 흔하게는 유대인종에서 발생한다. B 형으로 불리는 제 2 군 (또는 청소년기 개시) 에서, 간 및 비장의 비대는 특징적으로 10 대 초반에 발생한다. 대부분의 환자는 또한 운동실조, 말초 신경병증, 및 나이에 따라 진행되는 폐 문제가 발병되지만, 뇌에는 일반적으로 발병되지 않는다. B 형 환자는 비교적 오래 생존하지만 폐 문제로 인해 많은 보충용 산소를 요구할 수 있다. A 및 B 형 니만-피크는 스핑고미엘리나아제로 불리는 효소의 결핍으로 인한 스핑고미엘린으로 불리는 지방 물질의 축적으로부터 야기된다.

니만-피크병은 또한 C 및 D 형으로 불리는 두 가지 다른 변형 형태를 포함한다. 이는 생애 초기에 나타날 수 있거나, 10 대 또는 심지어 성인기에 발병할 수 있다. C 및 D 형 니만-피크병은 스핑고미엘리나아제의 결핍에 의해 야기되는 것은 아니지만, NPC1 또는 NPC2 단백질의 결핍에 의해 야기된다. 그 결과, 신경 세포 내부에 각종 지질 및 특히 콜레스테롤이 축적되고, 기능장애를 야기한다. C 및 D 형의 환자의 비장 및 간은 단지 중간 정도로 비대된다. 뇌 문제는 광범위할 수 있고, 상하를 보지 못하는 것, 보행 및 연하 곤란, 및 시각 및 청각의 점진적인 손실을 야기한다. D 형 환자는 통상적으로 C 형 환자보다 늦게 신경병증 증상이 발병하고, 점진적으로 보다 느린 속도에서 신경 기능이 손실된다. 대부분의 D 형 환자는 노바스코샤의 공통 조상 배경을 공유한다. C 및 D 형의 환자의 기대 수명은 상당히 가변적이다. 일부 환자는 아동기에 사망하는 반면, 보다 덜 심하게 발병된 것으로 보이는 나머지는 성인기까지 생존할 수 있다. 어린이는 통상적으로 감염 또는 점진적인 신경 손실로 사망한다.

본 개시의 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 부가적인 치료와 함께 투여되고, 예를 들어 C 및 D 형 환자에는 흔히 저-콜레스테롤 식이 및/또는 콜레스테롤 저하 약물이 적용되지만, 이러한 조정이 비정상적 콜레스테롤 대사 또는 질환의 진행을 중단시킨다는 것은 연구에서 나타나지 않는다.

한 구현예에서, 지질 저장 장애는 파브리병이다. 또한, 알파-갈락토시다아제-A 결핍으로 공지된 파브리병은 자율 신경계, 눈, 신장, 및 심혈관계의 지방 물질의 빌드업을 야기한다. 파브리병은 오로지 X-연관 지질 저장 질환이다. 비록 경증 형태는 여성에서 일반적이지만, 주로 남성에서 발병한다. 가끔, 발병된 여성은 장애를 갖는 남성에서 나타나는 것과 유사한 극심한 징후를 보인다. 증상은 통상적으로 아동기 또는 청소년기 중 개시된다. 신경 징후는 고온 날씨 또는 운동 후 악화되는 팔 및 다리에서의 타는 듯한 통증, 및 각막의 투명 층에서의 과량의 물질의 빌드업 (이는 흐릿함을 야기하지만 시력은 변화 없음) 을 포함한다. 혈관벽의 지방 저장은 순환을 손상시켜, 환자를 뇌졸중 또는 심장 마비에 대한 위험에 노출시킬 수 있다. 기타 증상에는 심장 비대, 신부전을 야기하는 점진적 신장 손상, 위장관 문제, 발한 감소, 및 발열이 포함된다. 혈관각화종 (Angiokeratoma) (소형, 비(非)-암성 (cancerous), 피부 상의 붉은-보라빛 반점 증가) 이 몸통의 하반신에서 생길 수 있고, 연령에 따라 보다 증가할 수 있다. 파브리병 환자는 흔히 심장 질환, 신부전, 또는 뇌졸중으로부터의 합병증으로 조기 사망한다.

일부 구현예에서, 화합물은 부가적인 치료와 함께 투여되고, 예를 들어 파브리병과 동반되는 통증을 치료하기 위해 페니토인 (phenytoin) 및 카르바마제핀과 같은 약물이 흔히 처방되고, 메토클로프라미드 또는 리피소르브 (영양 보충제) 는 파브리 환자에 흔히 발생하는 위장 문제를 완화할 수 있고, 일부 개체는 신장 이식 또는 투석을 요구할 수 있다. 효소 대체는 파브리병 환자에서의 저장을 감소시키고, 통증을 완화시키고, 장기 기능을 개선시킬 수 있다.

또한 파버 지방육아종증 (lipogranulomatosis) 으로 공지된 파버병은 관절, 조직, 및 중추신경계의 지방 물질의 축적을 야기하는 드문 상염색체 열성 장애 군을 설명한다. 장애는 남성 및 여성 모두에서 발병한다. 질환은 통상적으로 초기 영아기에 개시되지만, 생애 후기에 발생할 수 있다. 고전 형태의 파버병을 앓는 어린이는 생의 초기 수 주 내에 신경 증상을 발병한다. 이러한 증상에는 중간 정도의 손상된 지적 능력 및 연하 문제가 포함될 수 있다. 간, 심장, 및 신장이 또한 영향을 받을 수 있다. 기타 증상은 구토, 관절염, 림프절 부종, 관절 부종, 관절 구축 (만성적 근육 또는 관절 주변 힘줄 수축), 목쉼, 및 질환이 진행됨에 따라 관절 주변에서 두꺼워지는 황색판종을 포함할 수 있다. 호흡 곤란 환자는 호흡용 튜브 삽입이 필요할 수 있다. 질환을 갖는 대부분의 어린이는 통상적으로 폐 질환으로 2 세 정도에 사망한다. 질환의 가장 중증 형태 중 하나에서, 비대 간 및 비장 (간비종대, hepatosplenomegaly) 은 출생 직후 진단될 수 있다. 이러한 질환 형태를 갖고 태어난 어린이는 통상적으로 6 개월 내에 사망한다.

파버병은 세라미다아제로 불리는 효소의 결핍에 의해 야기된다. 현재는 파버병에 대한 특정한 치료가 존재하지 않는다. 코르티코스테로이드가 진통을 위해 처방될 수 있다. 골수 이식은 폐 또는 신경계의 합병증을 약간 갖거나 갖지 않는 환자에서의 육아종 (염증 조직의 작은 덩어리) 를 개선할 수 있다. 고령의 환자는 외과적으로 육아종을 감소시키거나 제거할 수 있다.

한 구현예에서, 지질 저장 장애는 갱글리오시드축적증이다. 갱글리오시드축적증은 유전 질환의 두 가지 개별 군으로 이루어진다. 둘 모두는 상염색체 열성이고, 남성 및 여성에 동등하게 발병한다. GM1 갱글리오시드축적증은 효소 베타-갈락토시다아제의 결핍에 의해 야기되어 특히 중추 및 말초 신경계의 신경 세포에 산성 지질 물질의 비정상적 저장을 야기한다. GM1 갱글리오시드축적증은 3 가지 임상적 프레젠테이션을 갖는다: 초기 영아기, 후기 영아기, 및 성인기. 초기 영아기 GM1 (가장 중증 아형, 출생 직후 개시) 의 징후에는 신경퇴화, 발작, 간 및 비장 비대, 얼굴 특징의 열등 (coarsening of facial features), 골격 이상, 관절 강직, 복부 팽창, 근력 저하, 과장된 놀람 반응, 및 보행 문제가 포함될 수 있다. 발병 환자 중 약 절반은 눈에 체리-레드빛 반점이 생긴다. 어린이는 1 세 정도에 난청 및 실명이 될 수 있고, 흔히 심장 합병증 또는 폐렴으로 3 세 정도에 사망한다. 후기 영아기 GM1 갱글리오시드축적증은 통상적으로 1 내지 3 세에 개시된다. 신경 징후에는 운동실조, 발작, 치매, 및 언어능력 문제가 포함된다. 성인기 GM1 갱글리오시드축적증은 3 내지 30 세에 개시된다. 증상에는 근위축, 장애의 기타 형태에 비해 보다 느린 속도로 진행하고, 덜 중증인 신경 합병증, 일부 환자에서의 각막 혼탁, 및 근육긴장 이상 (트위스팅 (twisting) 및 반복적인 운동 또는 비정상적 자세를 야기하는 지속적인 근육 수축) 이 포함된다. 혈관각화종은 몸통의 하반신에서 발달할 수 있다. 대부분 환자의 간 및 비장의 크기는 평범하다.

GM2 갱글리오시드축적증은 또한 신체가 조직 및 세포, 가장 특히 신경 세포에서의 과량의 산성 지방 물질을 저장하는 것을 야기한다. 이러한 장애는 효소 베타-헥소사미니다아제의 결핍으로부터 야기된다. GM2 장애는 테이-삭스병 및 샌드호프병을 포함한다.

테이-삭스병 (또한 GM2 갱글리오시드축적증-변형 B 로 공지됨). 테이-삭스 및 이의 변형 형태는 효소 헥소사미니다아제 A 의 결핍에 의해 야기된다. 특히 동유럽 및 아슈케나지 유대인 종족뿐 아니라 특정 프랑스 캐나다인 및 루이지애나 케이준 중에서 많이 발병한다. 발병된 어린이는 생의 초기 수 개월 동안은 평범한 것으로 나타난다. 6 개월 정도부터 증상이 시작되고, 증상에는 점진적인 지적 능력 상실, 치매, 눈맞춤 결여, 소음에 대한 놀람 반사 증가, 난청을 야기하는 점진적인 청력 상실, 연하 곤란, 실명, 망막의 체리-레드빛 반점, 및 일부 마비가 포함된다. 어린이가 2 세가 되면 발작이 시작될 수 있다. 어린이는 영양보급 튜브를 결국 요구할 수 있고, 이들은 흔히 순환성 전염으로 4 세 정도에 흔히 사망한다. 가능한 특정 치료는 존재하지 않는다. 항경련 약제는 초기 발작을 통제할 수 있다. 기타 지원적 치료는 적절한 영양물 및 수분공급 및 기도 열림을 유지하는 기법을 포함한다. 후기-개시 테이-삭스병으로 불리는, 보다 드문 형태의 장애가 환자의 20 대 및 초기 30 대에 발생하고, 이는 불안정한 보행 및 점진적인 신경 저하를 특징으로 한다.

샌드호프병 (변형 AB). 이는 테이-삭스병의 중증 형태이다. 통상적으로 연령 6 개월에 개시되고, 임의의 인종 집단에 한정되지 않는다. 신경 징후에는 중추신경계의 점진적인 저하, 운동 장애, 조기 실명, 소리에 대한 현저한 놀람 반응, 경직, 근육간대경련 (근육의 쇼크-유사 수축), 발작, 대두증 (비정상으로 비대한 머리), 및 눈의 체리-레드빛 반점이 포함될 수 있다. 기타 증상에는 빈번한 호흡기 감염, 심잡음, 인형-유사 얼굴 특징, 및 비대 간 및 비장이 포함될 수 있다. 샌드호프병에 대한 특정한 치료는 존재하지 않는다. 테이-삭스병과 같이, 지원적 치료는 기도 열림 유지 및 적절한 영양물 및 수분공급을 포함한다. 항경련 약제는 초기 발작을 통제할 수 있다. 어린이는 일반적으로 호흡기 감염으로 3 세 정도에 사망한다.

한 구현예에서, 지질 저장 장애는 크라베병 (Krabbe disease) 이다. 크라베병 (또한 글로보이드 세포 백질이영양증 (globoid cell leukodystrophy) 및 갈락토실세라미드 지질증으로 공지됨) 은 효소 갈락토세레브로시다아제의 결핍에 의해 야기된 상염색체 열성 장애이다. 질환은 대부분 흔히 연령 6 개월 전의 영아에서 개시되면서 발병하지만, 청소년기 또는 성인기에 발생할 수 있다. 소화되지 않은 지방의 빌드업은 신경의 보호용 미엘린 수초의 성장에 영향을 미치고, 지능 및 운동 스킬의 극심한 저하를 야기한다. 기타 증상에는 근력 저하, 고긴장 (근육 신축 능력 감소), 근간대 발작 (사지의 급성, 쇼크-유사 수축), 경직, 자극민감성, 설명되지 않는 발열, 난청, 시신경 위축 및 실명, 마비, 및 연하시 곤란이 포함된다. 장기적인 중량 손실이 또한 발생할 수 있다. 질환은 뇌 백질의 글로보이드체로의 세포의 특징적 분류, 신경의 탈수초 및 뇌 세포 퇴화, 및 파괴로 진단될 수 있다. 영아에서, 질환은 일반적으로 2 세 전에 치명적이다. 질환의 후기 개시 형태를 갖는 환자는 질환의 보다 경미한 진행과정을 보이고 유의하게 보다 오래 생존한다.

한 구현예에서, 지질 저장 질환은 이염 백색질장애 (MLD) 이다. MLD 는 중추신경계의 백질 및 말초신경계 및 어느 정도의 신장에서의 저장 빌드업을 특징으로 하는 장애 군이다. 크라베병과 유사하게, MLD 는 신경을 감싸고 보호하는 미엘린에 영향을 미친다. 이러한 상염색체 열성 장애는 효소 아릴술파타아제 A 의 결핍에 의해 야기된다. 남성 및 여성 모두는 이러한 장애의 영향을 받는다.

MLD 는 세 가지 특징적 표현형을 갖는다: 후기 영아기, 청소년기, 및 성인기. 가장 통상적인 질환 형태는 통상적으로 생후 12 내지 20 개월의 후기 영아기에 개시된다. 영아는 처음에는 평범한 것으로 나타날 수 있지만, 2 세 전에 보행 문제 및 넘어지는 경향을 보이고, 이후 팔 및 다리의 간헐적 통증, 실명을 야기하는 점진적인 시력 상실, 발달 지연, 연하 손상, 경련, 및 치매가 발병한다. 어린이는 또한 점진적인 근육 소모 및 약화를 보이고, 결국 보행 능력을 상실한다. 이러한 장애 형태를 갖는 대부분의 어린이는 5 세 정도에 사망한다. 청소년기 형태의 증상은 통상적으로 3 내지 10 세에 시작된다. 증상에는 손상된 학업 수행, 지능 저하, 운동실조, 발작, 및 치매가 포함된다. 증상은 점진적이고, 개시 후 10 내지 20 년 내 사망한다. 성인기 형태에서, 증상은 16 세 후 시작되고, 집중력 저하, 우울, 심리적 불안, 운동실조, 발작, 떨림, 및 치매를 포함할 수 있다. 일반적으로, 증상 개시 후 6 내지 14 년 내에 사망한다.

골수 이식은 일부 경우에 질환의 진행을 지연시킬 수 있다. MLD 의 동물 모델에서 유전자 치료에 대한 상당한 진전이 이루어졌다.

한 구현예에서, 지질 저장 장애는 울만병이다. 또한, 산성 리파아제 결핍으로 공지된 울만병은 통상적으로 1 세 정도에 치명적인 중증 지질 저장 장애이다. 이러한 상염색체 열성 장애는, 세포 및 조직에 유의한 손상을 증가시키고, 야기할 수 있는 콜레스테릴 에스테르 (통상적으로 콜레스테롤의 수송 형태임) 및 트리글리세리드 (신체에 존재하는 지방의 화학적 형태) 의 축적에 의해 특징화된다. 남성 및 여성 모두는 이러한 장애의 영향을 받는다. 영아는 출생시에는 평범하고, 활동적이지만, 점진적인 지능 저하, 비대 간 및 극비대 비장, 복부 팽창, 지방변 (대변의 지방 과량) 을 포함한 내장 문제, 황달, 빈혈, 구토, 및 부신의 경화 (harden) 를 야기하는 칼슘 침전물을 급격하게 갖게 된다.

한 구현예에서, 지질 저장 장애는 산성 리파아제 결핍을 특징으로 하는 콜레스테릴 에스테르 저장 질환이다. 콜레스테릴 에스테르 저장 질환은 혈액 및 림프 및 림프 조직의 세포에서의 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 저장으로부터 야기된다. 어린이는 성인기 이전에 간경변 및 만성 간부전을 야기하는 비대 간을 갖게 된다. 어린이는 또한 부신에 칼슘 침전물을 가질 수 있고, 장애 후기에 황달을 가질 수 있다.

지질 저장 장애를 갖는 대상의 치료는 바람직하게는 가능한 빨리 시작되고, 일반적으로 비정상적 지질 축적을 특징으로 하는 기타 질환에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행되고, 모니터링된다. 치료는 또한 효소 대체 치료와 함께 제공될 수 있다.

일부 양상에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 대상의 집단은 높은 수준의 콜레스테롤 (고콜레스테롤혈증, 예를 들어 약 200 mg/dl 이상의 범위의 혈청 콜레스테롤 수준), 또는 높은 수준의 콜레스테롤과 관련된 병태, 예를 들어 고지혈증, 동맥경화증, 심장 질환, 뇌졸중, 알츠하이머, 담석 질환, 담즙정체성 간 질환, 등 중 하나 이상의 증상을 가질 수 있거나 없고 및/또는 이를 진단받을 수 있다. 일부 양상에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 대상의 집단은 고콜레스테롤혈증, 또는 고콜레스테롤혈증과 관련된 병태의 증상을 가질 수 있거나 없고 및/또는 이를 진단받을 수 있다. 일부 양상에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 대상의 집단은 높은 수준의 콜레스테롤 (고콜레스테롤혈증, 예를 들어 약 200 mg/dl 이상의 범위의 혈청 콜레스테롤 수준), 또는 높은 수준의 콜레스테롤과 관련된 병태, 예를 들어 고지혈증, 동맥경화증, 심장 질환, 뇌졸중, 알츠하이머, 담석 질환, 담즙정체성 간 질환, 등의 증상을 갖지 않고 및/또는 이를 진단받지 않았다.

추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 대상의 집단은 간 장애, 예컨대 간염, 주로 다양한 바이러스에 의해 야기될 뿐 아니라 일부 독소 (예를 들어, 알코올) 에 의해 야기되는 간의 염증; 자가면역성 (자가면역 간염) 또는 유전성 병태; 비-알코올성 지방간 질환, 비만과 관련되고 간의 지방의 풍부를 특징으로 하여 간염을 야기할 수 있는 질환 스펙트럼, 즉 지방간염 및/또는 간경변; 간경변, 즉 사멸 간 세포를 대체함으로 인한 간의 섬유성 반흔 조직의 형성 (간 세포의 사멸은 예를 들어 바이러스 간염, 알코올중독 또는 기타 간-독성 화학물질과의 접촉에 의해 야기될 수 있음); 혈색소증, 체내에 철의 축적을 야기하여 결국 간 손상을 야기하는 유전성 질환; 간의 암 (예를 들어, 1차 간세포 암종 또는 담관암종 및 전이성 암, 통상적으로 위장관의 다른 부분으로부터 유래됨); 윌슨병, 신체에 구리가 쌓이게 만드는 유전성 질환; 원발 경화 쓸개관염, 담관의 염증성 질환 (자연적으로 자가면역성일 수 있음); 원발 담즙 간경변, 소담관의 자가면역 질환; 버드-키아리 (Budd-Chiari) 증후군 (간정맥의 폐색); 길버트 증후군, 인구의 약 5% 에서 발견되는 빌리루빈 대사의 유전성 장애; 글리코겐 저장 질환 유형 II; 뿐 아니라 예를 들어 담도폐쇄증, 알파-1 항트립신 결핍증, 알라질 증후군, 및 점진적 가족성 간내 담즙정체증 등을 포함하는 다양한 소아과 간 질환의 증상을 가질 수 있거나 없고 및/또는 이를 진단받았다. 또한, 외상으로부터의 간 손상, 예를 들어 사고, 총상 등에 의해 야기되는 손상이 또한 치료될 수 있다. 추가로, 특정 약제에 의해 야기되는 간 손상이 예방 또는 치료될 수 있고, 예를 들어 약물, 예컨대 항부정맥제 아미오다론, 다양한 항바이러스 약물 (예를 들어, 뉴클레오시드 유사체), 아스피린 (드물게 어린이의 라이 증후군 (Reye's syndrome) 의 일부로), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 타목시펜, 테트라사이클린, 등이 간 손상을 야기한다고 공지되어 있다. 추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 대상의 집단은 간 장애, 예컨대 간염, 주로 다양한 바이러스에 의해 야기될 뿐 아니라 일부 독소 (예를 들어, 알코올) 에 의해 야기되는 간의 염증; 자가면역성 (자가면역 간염) 또는 유전성 병태; 비-알코올성 지방간 질환, 비만과 관련되고 간의 지방의 풍부를 특징으로 하여 간염을 야기할 수 있는 질환 스펙트럼, 즉 지방간염 및/또는 간경변; 간경변, 즉 사멸 간 세포를 대체함으로 인한 간의 섬유성 반흔 조직의 형성 (간 세포의 사멸은 예를 들어 바이러스 간염, 알코올중독 또는 기타 간-독성 화학물질과의 접촉에 의해 야기될 수 있음); 혈색소증, 체내에 철의 축적을 야기하여 결국 간 손상을 야기하는 유전성 질환; 간의 암 (예를 들어, 1차 간세포 암종 또는 담관암종 및 전이성 암, 통상적으로 위장관의 다른 부분으로부터 유래됨); 윌슨병, 신체에 구리가 쌓이게 만드는 유전성 질환; 원발 경화 쓸개관염, 담관의 염증성 질환 (자연적으로 자가면역성일 수 있음); 원발 담즙 간경변, 소담관의 자가면역 질환; 버드-키아리 증후군 (간정맥의 폐색); 길버트 증후군, 인구의 약 5% 에서 발견되는 빌리루빈 대사의 유전성 장애; 글리코겐 저장 질환 유형 II; 뿐 아니라 예를 들어 담도폐쇄증, 알파-1 항트립신 결핍증, 알라질 증후군, 및 점진적 가족성 간내 담즙정체증 등을 포함하는 다양한 소아과 간 질환의 증상을 갖지 않고 및/또는 이를 진단받지 않았다. 또한, 외상으로부터의 간 손상, 예를 들어 사고, 총상 등에 의해 야기되는 손상이 또한 치료될 수 있다. 추가로, 특정 약제에 의해 야기되는 간 손상이 예방 또는 치료될 수 있고, 예를 들어 약물, 예컨대 항부정맥제 아미오다론, 다양한 항바이러스 약물 (예를 들어, 뉴클레오시드 유사체), 아스피린 (드물게 어린이의 라이 증후군의 일부로), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 타목시펜, 테트라사이클린, 등이 간 손상을 야기한다고 공지되어 있다.

추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 대상의 집단은 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염 (NASH) 의 증상을 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 대상의 집단은 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염 (NASH) 의 증상을 갖지 않는다.

추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 대상의 집단은 하기를 유도 및/또는 야기하거나, 아니면 이와 관련이 있는 질환 및 병태 중 하나 이상의 증상을 가질 수 있거나 가질 수 없다: 예를 들어 간, 신장, 심장, 뇌, 췌장, 심혈관, 호흡기, 신장, 혈액학, 신경, 위장 장기, 간 장기, 폐, 창자, 결장, 및 비장과 같은 하나 이상의 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 또는 부전 (아세트아미노펜 (ATMP) 에 의해 야기되는 다발성 장기 기능이상 증후군 (MODS) 및/또는 급성 간 부전 및/또는 신장 부전 및 장기 기능이상 또는 부전 포함); 심장, 뇌, 장, 사지, 및 피부 국소빈혈과 같은 국소빈혈; 염증, 조직 괴사, 장기 괴사, 뇌졸중, 및 재관류 손상; 또는 심혈관 수술, 심장 수술, 및 동맥류 수술, 간 수술 및 이식 수술과 관련이 있는 장기 기능이상/부전. 추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 대상의 집단은 장기 또는 장기 시스템 기능이상/부전, 예를 들어 간, 신장, 심장, 뇌, 췌장, 심혈관, 호흡기, 신장, 혈액학, 신경, 위장 장기, 간 장기, 폐, 창자, 결장, 및 비장과 같은 하나 이상의 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 또는 부전 (아세트아미노펜 (ATMP) 에 의해 야기되는 다발성 장기 기능이상 증후군 (MODS) 및/또는 급성 간 부전 및/또는 신장 부전 및 장기 기능이상 또는 부전 포함); 심장, 뇌, 장, 사지, 및 피부 국소빈혈과 같은 국소빈혈; 염증, 조직 괴사, 장기 괴사, 뇌졸중, 및 재관류 손상; 또는 심혈관 수술, 심장 수술, 동맥류 수술, 간 수술 및 이식 수술과 관련이 있는 장기 기능이상/부전을 유도 및/또는 야기하거나, 아니면 이와 관련이 있는 하나 이상의 질환 및 병태의 증상을 갖고 및/또는 이를 진단받지 않았다.

추가의 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상에 대한 OCS 의 투여의 결과로 고지혈증과 같은 또 다른 2차 병태를 동시에 치료할 수 있거나 없을 수 있고, 및/또는 세포내 지질 감소, NAFLD 의 지질 축적 치료, 염증 감소, 콜레스테롤 생합성 저해, 간 세포의 지방 축적 감소, 간 증식 또는 간 조직 재생 촉진, 지질 생합성 저해, 콜레스테롤 감소, 염증 감소, 또는 예를 들어 당뇨, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 지방간 질환 및/또는 염증 질환 치료와 같은 유익한 활성을 가질 수 있다. 그러나, 본원에 기재된 방법은 약화된 렙틴 활성 및/또는 지질 저장 장애와 관련된 질환 증상의 치료가 요구되는, 본원에 기재된 바와 같이 진단받은 (기타 장애, 또는 기타 장애 증상을 갖는지 무관하게, 공식적으로 "기타 장애" 를 진단 받았는지 무관하게) 대상에서 치료하기 위해 주로 의도된다.

본원에 사용된 바, 접속구 "본질적으로 이루어진" (및 문법적 변형) 은 언급된 물질 또는 단계 및 본 발명의 기초 및 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. MPEP 2111.03 참조. 따라서, 본원에 사용된 바 용어 "본질적으로 이루어진" 은 "포함하는" 과 동등하지 않다.

본 발명은 하기 실시예의 방식으로 추가 예증될 것이다. 이들 실시예는 비-제한적인 것이며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 실시예에 제시되는 모든 백분율, 부 등은 중량에 대한 것이다.

실시예

렙틴 내성과 관련이 있는 증상 및 병태에 대한 25HC3S 투여의 생체내 영향

방법

동물 연구

렙틴-결핍 (비만 fa/fa) 동물 모델 (주커 래트) 의 혈청 및 간에서의 지질 축적에 대한 25HC3S 의 영향을 검사하기 위하여, 11 주령 주커 래트 (Charles River, Wilmington, MA) 를 무작위로 4 개의 군에 할당하였다. 비만 fa/fa 주커 래트는 결함이 있는 렙틴 수용체를 갖고, 낮은 렙틴 수준, 렙틴 수용체의 선천적 결함 또는 후천적 렙틴 내성으로 인해서든지 간에 모두 부적절하거나 불완전한 렙틴 활성을 갖기 때문에 렙틴 활성 결핍에 대한 일반적인 동물 모델로서의 역할을 한다. 추가로, 이러한 동물은 렙틴 수용체의 유전적 돌연변이로 인해 생의 수 주 이후 목적하지 않는 지질 축적이 발병한다. 모든 래트를 12-시간 광/12-시간 암 주기의 동일한 환경 하 거주시키고, 물 및 먹이에 자유롭게 접근하게 두었다. 래트 (각 처리에서 n=5) 를 21 일 동안 하루에 한 번 비히클 (10% 셀룰로오스) 또는 25HC3S (10 mg/kg, 30 mg/kg, 및 100 mg/kg) 로 경구적으로 위관영양하고, 샘플 수집 전 밤새 (14 hrs) 단식시켰다. 위관영양 투여와 비교하기 위해, 다른 래트 (각 처리에서 n=10-17) 를 6 주 동안 매 3 일에 한 번 비히클 용액 (에탄올/PBS; 비히클) 또는 25HC3S (50 mg/kg) 를 복막내 주입하고, 밤새 (14 hrs) 단식시켰다. 희생 전 혈액 샘플을 수집하였다. 혈청 트리글리세리드 (TG), 총 콜레스테롤 (CHOL), 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 (HDL-C), 알칼리성 포스파타아제 (ALK), 알라닌 아미노트랜스페라아제 (ALT), 및 아스파르테이트 아미노트랜스페라아제 (AST) 를 표준 효소 기법을 사용하여 측정하였다. 하기 설명에서 혈청의 지질단백질 프로파일을 HPLC 로 분석하였다.

혈청 지질단백질 프로파일의 HPLC 분석

초저밀도 지질단백질 (VLDL), 저밀도 지질단백질 (LDL) 및 고밀도 지질단백질 (HDL) 의 지질단백질, 트리글리세리드 및 콜레스테롤을 이전 기재된 바와 같이 (Bai et al., 2012) HPLC 를 사용하는 겔 여과에 의해 측정하였다. 간략히, 래트 혈청 (100 ㎕) 을 Pharmacia Superose 6 HR 10/30 FPLC 컬럼을 통해 0.2 ml/min 의 유속에서 0.1 mM EDTA (pH 8.0) 와 154 mM NaCl 용액으로 용리하고, 280 nm 의 파장에서 신호를 판독하였다. 20 분 내지 100 분 이하에서 각각 1.2 분 동안 분획을 수집하였다. 180 ㎕ 의 각 분획 + 20 ㎕ 의 Wako Total Cholesterol E Reagent (Wako Chemicals USA, Richmond, VA) 의 10X 용액을 암흑 속에서 3 시간 동안 37℃ 에서 96-웰 플레이트에서 인큐베이팅하여, 콜레스테롤 수준을 분석하고, 595 nm 의 파장에서 흡광도를 판독하였다. 2 ㎕ 의 각 분획 + 200 ㎕ 의 Infinity™ Triglycerides Reagent (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 를 암흑 속에서 5 분 동안 37℃ 에서 96-웰 플레이트에서 인큐베이팅하여, 트리글리세리드 수준을 분석하고, 500 nm 의 파장에서 흡광도를 판독하였다. 지질단백질 프로파일을 내부 대조군으로서 모니터링하였다.

조직-모폴로지 분석

각 래트의 간의 상이한 부위로부터의 세 표본을 수집하고, 실온에서 밤새 0.1 M 포스페이트 완충액 중 4% 파라포름알데히드에 고정시켰다. 표본의 부위를 모든 래트에 대해 표준화시켰다. 파라핀-내장된 조직 섹션 (4 ㎛) 을 헤마톡실린 및 에오신 (HE) 으로 염색하였다. 3-3'-디아미노벤지딘 (DAB) 을 크로모겐으로 사용하고, 헤마톡실린을 핵 대조염색제로 사용하였다.

총 세포내 지질 측정: 세포내 중성 지질의 Oil Red O 염색: 간 슬라이드를 30 분 동안 PBS 중 3.7% 포름알데히드에 고정시킨 다음, 포스페이트-완충 식염수 (PBS) 로 2 회 세정하였다. 세포를 10 분 동안 60% 2-프로판올 중 0.2% Oil Red O 로 염색하고, PBS 로 3 회 세정하였다. 40 X 의 렌즈의 이미지 레코더가 장착되어 있는 현미경 (Olympus, Tokyo, Japan) 을 사용하여 이미지를 얻었다.

협회 인증된 수의 병리학자에 의해, 조직의 모든 슬라이드를 광학 현미경으로 정성 평가하였다. 병변의 발생률 및 중증도를 기록하였다. 또한, 병변을 지속기간 및 분포에 대해 평가하였다.

간 지질 정량화

간 조직을 균질화하고, 간의 총 지질을 클로로포름 및 메탄올 (2:1, v:v) 의 혼합물을 사용하여 추출하였다. 추출물을 여과한 후, 각각 0.2 ml 를 건조될 때까지 증발시키고, 10% Triton™ X-100 을 함유하는 100 ㎕ 의 이소프로판올에 용해시켜 콜레스테롤 검정 (Wako Chemicals USA, Richmond, VA) 하고, 100 ㎕ 의 NEFA 용액 (0.5 g 의 EDTA-Na₂, 2 g 의 Triton™ X-100, 0.76 ml 의 1N NaOH, 및 0.5 g 의 아지드화나트륨/l, pH 6.5) 에 용해시켜 유리 지방산 검정 (Wako Chemicals USA, Richmond, VA) 하고, 또는 오로지 100 ㎕ 의 이소프로판올에 용해시켜 트리글리세리드 검정 (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 하였다. 각 지질 농도를 간 중량으로 표준화하였다.

통계 분석

모든 결과를 평균 ± 표준 오차로 표현하였다. 미대응 샘플에 대한 스튜던트 t-검정으로 통계 분석을 수행하였다. p < 0.05 값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

결과

25HC3S 를 이용한 생체내 치료는 질환을 갖는 대상의 LR 증상을 예방하거나 반전하였다. 특히, 25HC3S 의 투여는 대상의 간의 지방 침전 감소 및 혈청 지질 수준의 감소를 유도하였다.

주커 래트의 지질 항상성에 대한 25HC3S 투여 영향

25HC3S 는 1차 간세포 및 THP-1 대식세포에서의 지질 축적을 모두 감소시키는 것으로 나타났다 (Ma et al., 2008; Ren et al., 2007; Xu et al., 2010). 렙틴-내성 주커 래트의 고지혈증에 대한 25HC3S 투여 영향을 조사하기 위해, 래트를 25HC3S 또는 비히클로 21 일 동안 처리하고, 밤새 단식시켰다. 25HC3S 의 위관영양 투여 처리는, 도. 1 에 나타난 바와 같이 혈장 TG 및 CHOL 을 각각 30% 및 17% 로 유의하게 감소시킨 반면, HDL (도. 1A) 및 LDL 수준 (도. 1B) 에는 유의한 변화가 없었다. 흥미롭게도, 복막내 투여는 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드뿐 아니라 HDL (도. 1A, C 및 D) 을 유의하게 감소시켰고, 이는 위관영양 투여에 비해 보다 효율적이다. 결과는 25HC3S 가 간 조직뿐 아니라 말초성 조직에서의 이러한 지질 수준을 감소시킨다는 것을 나타낸다.

간 지질 대사에 대한 25HC3S 의 영향을 연구하기 위하여, 간 조직에서의 지질 수준을 측정하였다. 결과는 10 mg/kg 의 25HC3S 의 위관영양 투여가 간 조직의 지질, 예를 들어 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 및 유리 지방산 수준을 각각 43%, 25%, 및 26% 로 유의하게 감소시킨다는 것을 보였다 (도. 2A, B, 및 C). 유리 콜레스테롤 농도가 25HC3S 의 투여에 영향을 받지 않았다는 것이 공지되었다 (도. 2D). 지질 수준의 감소는 모폴로지 분석에 의해 추가 확인되었다 (도. 3 및 4). 대조 래트의 간 조직은 색이 옅고, 거대한 세포질 지질 함유물에 의해 팽창되었는데 (도. 3A), 이는 렙틴 결핍 모델을 성공적으로 확립하였음을 시사한다. 그러나, 25HC3S 의 투여는 간세포의 지질 함유물을 유의하게 감소시켰다 (도. 3B, C, 및 D). 지질 축적은 도. 4 에 나타난 바와 같이 Oil Red O 에 의해 확인되었다. 결과는 표 1 에 나타난 바와 같이 요약된다.

표 1. 간 지질증의 조직학 결과

* N = 수컷 5 군

** 1 = 가장 경함, 5 = 가장 중함

따라서, 이러한 연구는 25HC3S 가 렙틴 내성 대상에 생체내 투여되는 경우, LR 과 관련이 있는 증상 및 병태 (예를 들어, 간에서의 상승된 혈청 지질 및 지질 축적) 가 효과적으로 치료되거나 예방된다는 것을 처음으로 보여준다.

참조문헌

달리 언급되지 않는 한, 화합물 또는 성분에 대한 참고는 화합물 또는 성분 그 자체뿐 아니라 기타 화합물 또는 성분과의 조합, 예컨대 화합물의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용되는 바, 단수형 ("a", "an" 및 "the") 에는 문맥 상 명백하게 다르게 표시되지 않는 한 복수형 참고도 포함된다.

본 발명이 바람직한 구현예의 관점에서 설명되었지만, 당업자는 본 발명이 첨부된 청구범위의 취지 및 범주 내에서 변형을 두고 실시될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 구현예에 제한되어서는 안되고, 그보다는 추가로 본원에 제공된 명세서의 취지 및 범주 내에서 모든 변형 및 등가물을 포함해야 한다.

Claims

i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료가 요구되는 대상에서의 치료 방법:
방법은 대상에서 하나 이상의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 상승시키는 것을 포함하고, 이때 상승시키는 것은 약화된 렙틴 활성 및 지질 저장 장애 중 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키기에 충분함.
제 1 항에 있어서, 하나 이상의 OCS 가 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S); 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3, 27-디술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3,7-디술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3, 24-디술페이트); 및 (5-콜레스텐, 3-올, 24, 25-에폭시 3-술페이트) 로부터 선택되는 방법.
제 1 항에 있어서, 상승시키는 것이 대상의 순환계, 혈액 또는 내장 중 하나 이상에서 지질 및/또는 지질 침전물의 감소를 갖는 대상을 유도하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상승시키는 것이 대상에 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 4 항에 있어서, 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 방법.
제 5 항에 있어서, 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 체중을 기준으로 10 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위의 양으로 투여하는 방법.
제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 경구 투여, 장내 투여, 설하 투여, 피부경유 투여, 정맥내 투여, 복막 투여, 비경구 투여, 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사에 의한 투여 중 하나 이상을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 약화된 렙틴 활성에 의해 야기되는 하나 이상의 지질 축적 증상을 치료하는 것을 포함하는 방법.
제 8 항에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성이거나, 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성에 의해 야기되는 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 약화된 렙틴 활성에 의해 야기되는 지질 축적이 대상의 렙틴 수용체를 인코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 렙틴 내성인 방법.
제 10 항에 있어서, 대상이 돌연변이로 인해 렙틴 수용체에 대한 렙틴의 손상된 결합을 갖는 방법.
i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한, 하나 이상의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 물질.
제 12 항에 있어서, 하나 이상의 OCS 가 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S); 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3, 27-디술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3,7-디술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3, 24-디술페이트); 및 (5-콜레스텐, 3-올, 24, 25-에폭시 3-술페이트) 로부터 선택되는 사용 물질.
제 12 항에 있어서, 방법이 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 대상의 체중을 기준으로 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 양으로 대상에 투여하는 것을 포함하는 사용 물질.
제 14 항에 있어서, 방법이 하나 이상의 OCS 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 대상의 체중을 기준으로 10 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위의 양으로 대상에 투여하는 것을 포함하는 사용 물질.
제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 경구 투여, 장내 투여, 설하 투여, 피부경유 투여, 정맥내 투여, 복막 투여, 비경구 투여, 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사에 의한 투여 중 하나 이상을 포함하는 사용 물질.
제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 렙틴 결핍 또는 렙틴-내성이거나, 렙틴 결핍 또는 렙틴-내성에 의해 야기되는 사용 물질.
제 12 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 가 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS) 이고, 방법이 렙틴 결핍 또는 렙틴-내성의 치료 방법인 사용 물질.
대상의 i) 약화된 렙틴 활성 및 ii) 지질 저장 장애 중 하나 이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 19 항에 있어서, 약화된 렙틴 활성이 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성이거나, 렙틴 결핍 또는 렙틴 내성에 의해 야기되는 용도.