JP2017530174A - 減弱したレプチン活性及び脂質蓄積障害の少なくとも1つにより引き起こされる障害を治療するための酸素化コレステロールサルフェート - Google Patents
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Abstract
Description
1. i)減弱したレプチン活性及びii)脂質蓄積障害の少なくとも1つを処置する方法であって、それを必要とする対象において、
対象において少なくとも1種の酸素化コレステロールサルフェート(OCS)、又はその薬学的に許容される塩の量を上昇させることを含み、上昇させることが、減弱したレプチン活性及び脂質蓄積障害の少なくとも1つの症状を処置するか又は緩和するために十分である、方法。
対象における少なくとも1種のOCSの内因性産生を促進することができる酵素
をコードして産生することができる方法。
減弱したレプチン活性を有しない個体の対照集団からの1つ以上の指標について、値を少なくとも1つの陰性対照値又は陰性対照範囲と比較すること、及び
値が陰性対照値と異なるか又は陰性対照範囲からはずれる場合には
対象は、減弱したレプチン活性を有すると結論すること
をさらに含む、1〜21のいずれか1つの方法。
減弱したレプチン活性を有する個体の対照集団からの1つ以上の指標について、値を少なくとも1つの陽性対照値又は陽性対照範囲と比較すること、及び
値が陽性対照値と同じであるか又は陽性対照範囲内に入る場合には
対象は、減弱したレプチン活性を有すると結論すること
をさらに含む、1〜22のいずれか1つの方法。
- 対象において、対象における少なくとも1種の酸素化コレステロールサルフェート(OCS)の内因性産生を促進することができる酵素をコードして産生することができる核酸、及び
- 対象における少なくとも1種のOCSの内因性産生を促進することができる酵素
の一方又は両方を含む物質。
- 対象において、対象における少なくとも1種のOCSの内因性産生を促進することができる酵素を、コードして産生することができる核酸、及び
- 対象における少なくとも1種のOCSの内因性産生を促進することができる酵素
の一方又は両方の使用。
前記対象において、式
- 前記対象における内因性25HC3Sの産生を促進することができる酵素
の一方又は両方を、前記対象に投与することを含む、64の方法。
レプチン欠損でない個体の対照集団からの前記1つ以上の指標について、前記値を少なくとも1つの陰性対照値又は陰性対照範囲と比較すること、及び
前記値が、前記陰性対照値と異なるか、又は前記陰性対照範囲からはずれる場合には
前記対象がレプチン欠損を有すると結論すること
をさらに含む、1〜75のいずれか1つの方法。
レプチン欠損である個体の対照集団からの前記1つ以上の指標について、前記値を少なくとも1つの陽性対照値又は陽性対照範囲と比較すること、及び
前記値が、前記陽性対照値と同じであるか又は前記陽性対照範囲内に入る場合には
前記対象がレプチン欠損を有すると結論すること
をさらに含む、1〜76のいずれか1つの方法。
- 対象において、前記対象における内因性25HC3Sの産生を促進することができる酵素をコードして産生することができる核酸、及び
- 前記対象における内因性25HC3Sの産生を促進することができる酵素
の一方又は両方を含む物質。
- 対象において、前記対象における内因性25HC3Sの産生を促進することができる酵素をコードして産生することができる核酸、及び
- 前記対象における内因性25HC3Sの産生を促進することができる酵素
の一方又は両方の使用。
I. レプチン活性の欠如又は減弱から生ずる障害、例えば、
i)低レベルのレプチン産生、又は機能しないか若しくは不十分な機能のレプチン分子の産生、例えばレプチン欠損(LD)で起こるものを引き起こす遺伝的変異、あるいは
ii)例えば、レプチン受容体の機能における、先天性若しくは後天性異常又は欠損により、例えば、レプチン受容体の遺伝的変異が原因で、又はレプチン結合に対する受容体感度の後天性喪失が原因で、例えば、レプチン抵抗性(LR)で起こるものが原因で引き起こされるレプチンシグナル伝達における欠陥
による障害、及び
II. 一般的に先天性である脂質蓄積障害
を含むが、これらに限定されない。
レプチン欠損関連脂質蓄積を有する対象を選択すること、及び
有効量のOCS又はその薬学的に許容される塩で対象を処置すること
を含む、方法も提供される。
ゴーシェ病、リソソーム蓄積症は、酵素グルコセレブロシダーゼ(グルコシルセラミダーゼ)の欠損の結果であり、スフィンゴ脂質細胞及び器官の集積により特徴づけられる。
レプチン抵抗性と関連する症状及び状態に対する25HC3S投与のin vivoの効果
方法
動物による研究
血清及び肝臓における脂質蓄積に対する25HC3Sの効果を、レプチン欠損(肥満fa/fa)動物モデル(ズッカーラット)で検査するために、11週齢のズッカーラット(Charles River、Wilmington、MA)を、無作為に4つの群に割り当てた。肥満fa/faズッカーラットは、欠陥のあるレプチン受容体を有し、全て不適切な又は不完全なレプチン活性を生ずるので、レプチン受容体における先天性の欠陥であろうと後天性のレプチン抵抗性であろうと、低レプチンレベルに起因する、レプチン活性における欠損のための一般的な動物モデルとして役立つ。さらに、これらの動物は、生まれて数週間後に、レプチン受容体における遺伝的変異により、望ましくない脂質蓄積を発生する。全てのラットは、同一条件下で12時間明/12時間暗のサイクルで収容して、水及び食物を自由に取らせた。ラット(各処置でn=5)は、ビヒクル(10%セルロース)又は25HC3S(10mg/kg、30mg/kg、及び100mg/kg)を、1日に1回で、21日間、経口的に強制給餌して、試料収集前に終夜(14時間)絶食させた。強制給餌投与と比較するために、他のラット(各処置でn=10〜17)にはビヒクル溶液(エタノール/PBS、ビヒクル)又は25HC3S(50mg/kg)を、3日毎に1回で、6週間、腹腔内注射して、終夜(14時間)絶食させた。屠殺する前に血液試料を収集した。血清トリグリセリド(TG)、総コレステロール(CHOL)、高密度リポタンパク質-コレステロール(HDL-C)、アルカリ性ホスファターゼ(ALK)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)を、標準的な酵素技法を使用して測定した。血清におけるリポタンパク質プロファイルをHPLCによって分析して以下に記載した。
非常に低密度のリポタンパク質(VLDL)、低密度リポタンパク質(LDL)及び高密度リポタンパク質(HDL)におけるリポタンパク質、トリグリセリド及びコレステロールを、以前に記載されているように(Baiら、2012)、HPLCを使用して、ゲル濾過により測定した。簡単に述べると、ラット血清(100μl)を、0.1mM EDTAを添加した154mM NaClの溶媒(pH8.0)を用いて、0.2ml/分の流速で、Pharmacia Superose 6 HR10/30FPLCカラムを通して溶出させ、シグナルを280nmの波長で読み取った。画分を20分〜100分まで1.2分間ごとに収集した。180μlの各画分に、20μlのWako総コレステロールE試薬(Wako Chemicals USA、Richmond、VA)の10X溶液を加えて、96ウェルプレート中、37℃で3時間、暗所でインキュベートして、コレステロールレベルを分析し、吸光度は595nmの波長で読み取った。2μlの各画分に、200μlのInfinity(商標)トリグリセリド試薬(Fisher Scientific、Pittsburgh、PA)を加えて、96ウェルプレート中、37℃で5分間、暗所でインキュベートして、トリグリセリドレベルを分析し、吸光度は500nmの波長で読み取った。リポタンパク質プロファイルを内部対照としてモニターした。
各ラットの肝臓の異なる領域から3個の検体を収集して、0.1Mリン酸緩衝液中4%のパラホルムアルデヒド中に、終夜室温で、固定した。検体の領域を全てのラットについて標準化した。パラフィンに包埋した組織切片(4μm)をヘマトキシリン及びエオシン(HE)で染色した。3,3'-ジアミノベンジジン(DAB)を色原体として使用し、ヘマトキシリンを核対比染色として使用した。
肝臓スライドを、PBS中3.7%のホルムアルデヒドにより30分間固定した後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄した。細胞を、60% 2-プロパノール中の0.2%オイルレッドOで10分間染色して、PBSで3回洗浄した。イメージレコーダーを備えた顕微鏡(オリンパス、東京、日本)を40×レンズ下で使用して、画像を得た。
肝臓組織をホモジナイズして、肝臓の総脂質をクロロホルム及びメタノールの混合物(2:1、v:v)を使用して抽出した。抽出物を濾過した後、それぞれ0.2mlを、蒸発乾固して、コレステロールアッセイ(Wako Chemicals USA、Richmond、VA)のために10% Triton(商標)X-100を含有する100μlのイソプロパノールに、遊離脂肪酸アッセイ(Wako Chemicals USA、Richmond、VA)のために100μlのNEFA溶液(0.5gのEDTA-Na2、2gのTriton(商標) X-100、0.76mlの1N NaOH、及び0.5gのナトリウムアジド/l、pH6.5)に、又はトリグリセリドアッセイ(Fisher Scientific、Pittsburgh、PA)のために100μlのイソプロパノールのみに、溶解した。各脂質濃度を肝臓重量により規格化した。
全ての結果は、平均±標準誤差として表した。統計分析は、対のない試料について、スチューデントのt-検定で実施した。p<0.05の値を統計的に有意とみなした。
25HC3Sによるin vivoの処置により、疾患を有する対象におけるLRの症状が、防止されるか又は回復した。特に、25HC3Sの投与により、対象において、血清脂質レベルは減少し、肝臓中における脂肪の堆積も減少した。
25HC3Sは、初代培養肝細胞及びTHP-1マクロファージの両者において脂質蓄積を減少させることが示されている(Maら、2008、Renら、2007、Xuら、2010)。レプチン抵抗性ズッカーラットにおける高脂血症に対する25HC3S投与の効果を調べるために、ラットを、25HC3S又はビヒクルで、21日間処置して、終夜絶食させた。25HC3Sの強制給餌投与による処置は、血漿TG及びCHOLを、図1に示したように、それぞれ30%及び17%、有意に減少させたが、HDLレベル(図1A)及びLDLレベル(図1B)には、有意な変化はなかった。興味深いことに、腹腔内投与は、総コレステロール及びトリグリセリド並びにHDLを有意に減少させ(図1A、C及びD)、強制給餌投与よりも有効であった。結果は、25HC3Sが、これらの脂質レベルを肝臓組織だけでなく末梢組織でも減少させることを示す。
Bai, Q., Zhang, X., Xu, L., Kakiyama, G., Heuman, DM., Sanyal, A., Pandak, WM.,
and Ren, S. Oxysterol sulfation by overexpression of hydroxysteroid sulfotransferase SULT2B1b suppresses SREBP-1c signaling and reduces hepatic lipids in mouse models of nonalcoholic fatty liver diseases. Metabolism: Clinical and Experimental, 61, 836-845, 2012.
Ma, Y., Xu, L., Rodriguez-Agudo, D., Li, X., Heuman, D., Hylemon, P., Pandak, WM., and Ren, S. 25-Hydroxycholesterol-3-Sulfate (25HC3S) regulates macrophage lipid metabolism via the LXR/SREBP-1 Signaling Pathway. AJP-Endocrinology and Metabolism, 295, E1369, 2008.
Ren, S., Li, X., Rodriguez-Agudo, D., Gil, G., Hylemon, P., and Pandak, WM. Sulfated Oxysterol, 25HC3S, is a Potent Regulator of Lipid Metabolism in Human Hepatocytes. Biochem. Biophysic. Res. Commun., 6, 802, 2007.
Xu, L., Bai, Q., Rodriguez-Agudo, D., Hylemon, P., Heuman, DM., Pandak, WM., and Ren, S. Regulation of hepatocyte lipid metabolism and inflammatory response by 25-hydroxycholesterol and 25-Hydroxycholesterol-3-sulfate, Lipids, 45, 821-832, 2010.
Zhang, Z., Li, D., Blanchard, D.E., Lear S.R., Erickson, S.K., and Spencer T.A. Key regulatory oxysterols in liver: analysis as Δ4-3-ketone derivatives by HPLC and response to physiological perturbations. J. Lipid Res. 42, 649-658, 2001.
Claims (20)
- i)減弱したレプチン活性及びii)脂質蓄積障害の少なくとも1つを処置する方法であって、それを必要とする対象において、
対象において少なくとも1種の酸素化コレステロールサルフェート(OCS)又はその薬学的に許容される塩の量を上昇させることを含み、上昇させることが、減弱したレプチン活性及び脂質蓄積障害の少なくとも1つの症状を処置するか又は緩和するために十分である、
方法。 - 少なくとも1種のOCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)、5-コレステン,3b,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)、(5-コレステン,3,27-ジオール,3-サルフェート)、(5-コレステン,3,27-ジオール,3,27-ジサルフェート)、(5-コレステン,3,7-ジオール,3-サルフェート)、(5-コレステン,3,7-ジオール,3,7-ジサルフェート)、(5-コレステン,3,24-ジオール,3-サルフェート)、(5-コレステン,3,24-ジオール,3,24-ジサルフェート)、及び(5-コレステン,3-オール,24,25-エポキシ3-サルフェート)から選択される、請求項1に記載の方法。
- 上昇させることにより、対象において、対象の循環系、血液又は内臓の1つ以上における脂質及び/又は脂質堆積の減少がもたらされる、請求項1に記載の方法。
- 上昇させることが、少なくとも1種のOCS又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1種のOCS又はその薬学的に許容される塩が、対象の体重に基づいて、0.1mg/kg〜100mg/kgの範囲の量で投与される、請求項4に記載の方法。
- 少なくとも1種のOCS又はその薬学的に許容される塩が、対象の体重に基づいて、10mg/kg〜30mg/kgの範囲の量で投与される、請求項5に記載の方法。
- 投与することが、経口投与、腸内投与、舌下投与、経皮投与、静脈内投与、腹膜投与、非経口投与、注射、皮下注射、及び筋肉内注射による投与の少なくとも1つを含む、請求項4〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 減弱したレプチン活性により引き起こされる脂質蓄積の1つ以上の症状を処置することを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 減弱したレプチン活性が、レプチン欠損若しくはレプチン抵抗性であるか、又はそれらにより引き起こされる、請求項8に記載の方法。
- 減弱したレプチン活性により引き起こされる脂質蓄積が、対象におけるレプチン受容体をコードする遺伝子における変異により引き起こされるレプチン抵抗性である、請求項8又は9に記載の方法。
- 対象が、変異により損傷したレプチンとレプチン受容体との結合を有する、請求項10に記載の方法。
- i)減弱したレプチン活性及びii)脂質蓄積障害の少なくとも1つを処置する方法で使用するための、少なくとも1種の酸素化コレステロールサルフェート(OCS)又はその薬学的に許容される塩を含む物質。
- 少なくとも1種のOCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)、5-コレステン,3b,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)、(5-コレステン,3,27-ジオール,3-サルフェート)、(5-コレステン,3,27-ジオール,3,27-ジサルフェート)、(5-コレステン,3,7-ジオール,3-サルフェート)、(5-コレステン,3,7-ジオール,3,7-ジサルフェート)、(5-コレステン,3,24-ジオール,3-サルフェート)、(5-コレステン,3,24-ジオール,3,24-ジサルフェート)、及び(5-コレステン,3-オール,24,25-エポキシ3-サルフェート)から選択される、請求項12に記載の使用のための物質。
- 方法が、少なくとも1種のOCS又はその薬学的に許容される塩を、対象の体重に基づいて、0.01mg/kg〜100mg/kgの範囲の量で対象に投与することを含む、請求項12に記載の使用のための物質。
- 方法が、少なくとも1種のOCS又はその薬学的に許容される塩を、対象の体重に基づいて、10mg/kg〜30mg/kgの範囲の量で対象に投与することを含む、請求項14に記載の使用のための物質。
- 方法が、経口投与、腸内投与、舌下投与、経皮投与、静脈内投与、腹膜投与、非経口投与、注射、皮下注射、及び筋肉内注射による投与の少なくとも1つを含む、請求項12〜15のいずれか一項に記載の使用のための物質。
- 減弱したレプチン活性が、レプチン欠損若しくはレプチン抵抗性であるか、又はそれらにより引き起こされる、請求項12〜16のいずれか一項に記載の使用のための物質。
- 酸素化コレステロールサルフェート(OCS)が、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又は5-コレステン,3b,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)であり、方法が、レプチン欠損又はレプチン抵抗性を処置するための方法である、請求項12〜18のいずれか一項に記載の使用のための物質。
- 対象においてi)減弱したレプチン活性及びii)脂質蓄積障害の少なくとも1つを処置する方法で使用するための医薬の製造における、酸素化コレステロールサルフェート(OCS)又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 減弱したレプチン活性が、レプチン欠損若しくはレプチン抵抗性であるか、又はそれらにより引き起こされる、請求項19に記載の使用。
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