NO152863B - Roentgenkontrastmiddelemulsjon - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører røntgen-kontrast-

midler for angiografi og mere spesielt kontrastmidler om-

fattende vannoppløselige kontrastmidler for angiografi blandet med en perfluorkarbonforbindelse-emulsjon.

Kontrastmidler er kjemiske forbindelser som muliggjør morfologisk og funksjonell røntgendiagnose av indre organer ved å etablere en forskjell i røntgen-transmisjon mellom or-

ganene som observeres og de omgivende vev. Disse kjemiske forbindelser inkluderer både positive og negative kontrast-

midler, idet de førstnevnte er de som for tiden hovedsakelig anvendes for angiografi. Først og fremst har preparater inneholdende organiske jodforbindelser som hovedbestanddeler blitt utstrakt benyttet.

Kjemisk stabilitet, effektiv utskillelse fra kroppen,

høy tålbar dose, og lav viskositet, lav irriterende virkning på blodkar og lav forstyrrende virkning på lever og nyrer, og dessuten høy røntgenstråleabsorbsjonsevne, er absolutt nød-

vendige egenskaper hos kontrastmidler for angiografi. En rekke forskjellige kontrastmidler for angiografi har allerede blitt utviklet, og vist betydelige fremskritt når det gjelder kontrastevne og sikkerhet. Preparater inneholdende trijod-benzosyrederivater har senere vært hyppig benyttet, men forskjellige dijodforbindelser og monojodforbindelser har også

blant andre blitt utviklet. Bruken av slike kontrastmidler er imidlertid ledsaget av mange bivirkninger, hvilket represen-

terer et alvorlig problem, slik som vaskulær smerte (brennende følelse) i det injiserte blodkar, oral brennende følelse,

bitter smak, systemisk feberfølelse, rødming, kvalme, oppkast, mavesmerte, trykkende følelse i brystet, utslett osv. Den vaskulære smerte og lignende bestrålingssmerter er symptomer som fremkalles i de aller fleste tilfeller, og selv om de er forbigående, er de til stor ulempe for pasienten. Også kvalme, oppkast og mavesmerte forekommer som temmelig sterke bivirk-

ninger og kan ikke neglisjeres fordi hyppigheten ér rapportert- opp til 8-10%.

Det er nødvendig at de vaskulære kontrastmidler ut-

velges i overensstemmelse med det området som skal undersøkes.

Ved tilveiebringelse av kontrastmiddel i et bestemt område slik som f.eks. kranspulsårene, tolereres en retensjon av kontrastmiddelet på bare noen sekunder. I forbindelse med hjertet er spesielt arrhytmi og nedgangen i hjertefunksjonen de bivirkninger som.oftest observeres (disse synes å oppstå fordi pasienten kommer i en tilstand av hjertestopp eller en kritisk sjokktilstand på grunn av anoxia forårsaket av kontrastmiddelet) . Hyppigheten av slike farlige bivirkninger som kan lede til døden er rapportert å være 0,35%, slik at en grundig preparativ undersøkelse av pasienten er nødvendig før administrasjon av et kontrastmiddel.

Som omtalt ovenfor bevirker konvensjonelle kontrastmidler bivirkninger som man ikke kan se bort fra og en rekke problemer er fremdeles uløste til tross for utvikling av mange nye kontrastmidler. Mange sider som for nåværende søkes forbedret er nedsettelse av bivirkninger, økning av tålbar dose og forlengelse av virkningsvarigheten av stadig administrasjon.

I forbindelse med foreliggende oppfinnelse har det nå vært foretatt en rekke forsøk for å oppnå forbedring av de vaskulære kontrastmidler. Som et resultat av dette ble det funnet at nedsettelse i bivirkninger og i administrasjon av nødvendige mengder muliggjøres ved tilsetning av en perfluorkarbonforbindelse-emulsjon med oksygenbærende evne, til kjente kontrastmidler. Basert på dette funn har man kommet frem til et middel omfattende et kontrastmiddel og en perfluorforbin^ delse-emulsjon.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe et kontrastmiddel for angiografi omfattende en emulsjon inneholdende en organisk jodforbindelse som kontrastmiddel og en perfluorkarbonforbindelse med oksygenbærende evne.

Andre formål og fordeler med oppfinnelsen fremgår fra det nedenstående.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således til-veiebragt en fysiologisk, isotonisk røntgen-kontrastmiddel-emulsjon for angiografi inneholdende en organisk jodforbindelse som røntgen-kontrastforbindelse, kjennetegnet ved at emulsjonen også inneholder perfluorkarbonforbindelser som har oksygenbærende evne, idet den organiske jodforbindelsen er valgt fra gruppen bestående av metiodalnatrium, jodpyracet dietanolaminsalt, jodpyracet metylglukaminsalt, natriumacetrizoat, natriummetrizoat, natriumdiatrizoat, meglukamindiatrizoat, natriumiotalamat, meglukaminiotalamat og meglukaminiodamid, og idet perfluorkarbonforbindelsene er en blanding omfattende 9 5-50 vektdeler av minst en av perfluordekalin og perfluormetyldekalin, og 5-50 vektdeler av minst en av perfluortripropylamin, perfluor-N,N-dibutylmonometylamin, perfluor-N,N-dietylpentylamin og perfluor-N,N-dipropylbutyl-amin, hvor konsentrasjonen av den organiske jodforbindelsen er 5-80% (vekt/vol.) og konsentrasjonen er perfluorkarbonforbindelsen er 5-30% (vekt/vol.), hvor forholdet mellom den organiske jodforbindelse og perfluorkarbonforbindelsen er fra 0,17:1 til 16:1, og at perfluorkarbonforbindelsen i emulsjonen har en partikkelstørrelse på 0,05-0,3 ym.

Den organiske jodforbindelse som anvendes i foreliggende emulsjon er som angitt ovenfor og er effektiv som kontrastmiddel for angiografi og har et høyt jodinnhold i mole-kylet, høy oppløselighet i vann, høy intravaskulær stabilitet og oppløselighet, lav viskositet, høy utskillelseshastig-het i nyrene, ingen eller liten virkning, hvis i det hele tatt noen, på sirkulasjonssystemet, og liten tendens til å kombi-neres med plasmaproteiner. Jodforbindelsene er kommersielle produkter og er angitt i tabell I. Disse kontrastmidler er generelt tilgjengelige i form av en vandig oppløsning inneholdende et vannoppløselig salt av en organisk jodforbindelse, slik som natriumsaltet, metylglukaminsaltet, eller et blandet salt derav. Et slikt vandig preparat har et jodinnhold på 250-500 mg/ml, en viskositet (i eps ved 37°C) på 5-11, og et jodforbindelsesinnhold på 20 til 85%.

Kontrastmiddelet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved tilsetning av en jodforbindelse som angitt i tabell I, direkte til en perfluorkarbonemulsjon med oksygenbærende evne, eller mere hensiktsmessig ved sammenblanding, før bruk, av et kommersielt tilgjengelig preparat av et kontrastmiddel inneholdende nevnte forbindelse og en perfluorkarbonemulsjon i et forhold som er passende for den tilsiktede bruk.

Med hensyn til emulsjonen inneholdende perfluorkarbonforbindelsen så er det foreslått et stort antall preparater som et bloderstattende middel. Perfluorkarbonforbindelsen som benyttes har en partikkelstørrelse som er egnet for administrasjon i blodkar hos mennesket og skal ikke ha tendens til å akkumuleres i indre organer eller ha forstyrrende virkning på organene eller blodstrømmen.

Emulsjonene oppnås ved emulgering, til en partikkel-størrelse av 0,0 5-0,3 u, av perfluorkarboner med 9 til 11 karbonatomer og perfluorkarbonforbindelser av tertiære aminer, hver forbindelse alene eller i passende blandinger, i nærvær av et høymolekylært ikke-ionisk overflateaktivt middel og/ eller fosfolipid som emulgeringsmiddel, og om nødvendig, en fettsyreforbindelse (i form av fri syre, alkalimetallsalt, eller monoglycerid) med 8 til 22 karbonatomer, som hjelpe-emulgeringsmiddel. En detaljert angivelse av slike emulsjoner finnes eksempelvis i japanske søknader nr. 69 219/1975; og nr. 96 722/1977, U.S. patent nr. 3 962 439, og i britiske patenter nr. 1 445 925 og 1 549 038.

Emulsjonen danner ikke noe bunnfall ved tilsetning av et plasmautvidende middel så som dextran, hydroksystivelse,

og modifiserte gelatiner (japansk patentsøknad nr. 96 722/ 1977, britisk patent nr. 1 549 038).

Emulgeringsmidlene som anvendes i emulsjonene er høy-molekylære, ikke-ioniske overflateaktive midler med molekylvekt fra 2000 til 20 000 slik som f.eks. polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer, polyoksyetylenalkyletere, og poly-oksyetylenalkylaryletere og/eller fosfolipider slik som egge-plommelipider og soyabønnelipider.

Fettsyreforbindelsene som anvendes som hjelpe-emul-geringsmidler er fettsyrer med 8-22 karbonatomer og fysiologisk akseptable natrium- og kaliumsalter eller monoglycerider derav, slik som f.eks. kaprylsyre, kaprinsyre, laurin-syre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, beheninsyre, palmitoljesyre, oljesyre, linolsyre, arachidonsyre, natrium-eller kaliumsalter derav, og monoglycerider derav. Disse fett-syreforbindelser anvendes hver alene eller i blandinger av to eller flere.

En vandig emulsjon inneholdende 10 til 50% (vekt/vol.) av perfluorkarbon, 2,0-5% (vekt/vol.) av et emulgeringsmiddel, og, om nødvendig, 0,1-1,0% (vekt/vol.) av et fosfolipid og 0,004-0,1% (vekt/vol.) av en fettsyreforbindelse som emul-gerende hjelpestoffer, blandes med en fysiologisk vandig opp-løsning slik som en høy tonisk elektrolyttoppløsning omfattende 3-7% NaCl, 0,15 til 0,4% CaCl2, 0,1-0,5% MgCl2, 0,7-2,0% D-glukose., 0,3-0,5% KC1, 2-4% NaHC03, og om nødvendig,

et plasmautvidende middel for å justere emulsjonen slik at den blir fysiologisk isotonisk. Den resulterende emulsjon blir om nødvendig ytterligere korrigert med en bufferoppløs-ning, slik at den kan blandes med et kontrastmiddel (denne korreksjon foretas ved å ta hensyn til EDTA-innholdet i kontrastmiddelet).

Blandingen av et vann-oppløselig vaskulært kontrastmiddel og en perfluorkarbonforbindelse-emulsjon foretas før eller like før bruk. Forholdet mellom en organisk jodforbindelse og en perfluorkarbonforbindelse kan dekke et vidt område fra 0,17 : 1 til 16 : 1. Konsentrasjonen av begge kompo-nenter i foreliggende kontrastmiddel for angiografi er 5-80%

(vekt/vol.) for den organiske jodforbindelse og 5-30% (vekt/ vol.) for perfluorkarbonforbindelsen. Ved f.eks. å blande "Urografin" (76o) med en perf1uorkarbon-emulsjon (35%), anvendes et forhold på 0,1-9 ("Urografin") : 1 (perfluorkarbon-emulsjon), fortrinnsvis 0,25-4:1. Partikkelstørrelsen for perfluorkarbonforbindelsen holdes ved 0,05-0,3 \\ etter blanding.

Før bruk blir 100?. oksyqen boblet crjennom foreliggende kontrastmiddel for å "fylle" middelet med oksygen. Ved kontrastsetting av hjerteblodkarene hos en alvor]ig cyanotisk

pasient, som f.eks. har sykelige tilstander i coronar-

arteriene slik som akutt myokardial infraksjon, angina pec-toris, etc, og videre anomal drenering av lungevenene, økes konsentrasjonen av en fluorkarbon-emulsjon til i nærheten av et forhold på 0,1 :1 (i dette tilfelle kan nedsettelsen i kontrastevne forårsaket av minkingen i mengden av et kontrastmiddel kompletteres ved økning av dosering). I normale tilfeller anvendes vanligvis et forhold (i nærheten av 9:1) som sikrer tilstrekkelig tilførsel av oksygen og er effektivt når det gjelder å lindre den vaskulære smerte. Forholdet kan varieres sterkt innen de ovenfor angitte områder ifølge formålet med vaskulær kontrastsetting.

Administrasjonsmetoden for foreliggende kontrast-

middel er beskrevet i det nedenstående.

Kontrastforbindelsen i kontrastmiddelet velges i. overensstemmelse med det området som skal undersøkes. Admi-nistras jonsmetoden varierer med det området som undersøkes.

Ved kontrastsetting av arterier og vener i lemmene,: blir kontrastmiddelet injisert i blodkaret ved kutan punktering.

For å kontrastsette "soracic" og abdominal aorta eller for-greninger derav, blir middelet injisert i blodkaret ved kutan punktering eller ved katetersetting gjennom lårarteriene. I For kontrastsetting av kardiopulmonarblodkar, blir middelet administrert ved injeksjon i albuevenene ved kutan punktering eller ved hjerte-katetersetting. Dosen er 5-100 ml hver gang og kan administreres hurtig i løpet av en kort periode eller vedvarende ifølge det aktuelle tilfelle, men helt uavhengig av det området som kontrastsettes eller av mengden som skal administreres.

Foreliggende kontrastmiddel tillater administrasjon

av en stor mengde av et kontrastmiddel over et lengere tids-

rom mens man unngår at pasienten har stopp i organfunksjoner (f.eks. hjertestopp) eller unngår forekomsten av alvorlig sjokk p.g.a. anoxia ved tilførsel av oksygen ved hjelp av perfluorkarboner.

Fremstillingsmåten, virkningen sammenlignet med andre preparater, og sikkerheten for foreliggende kontrastmiddel, illustreres ytterligere i de nedenstående eksempler.

Eksemp_el_2

En perfluorkarbon-emulsjon omfattende 30,4% perfluordekalin, 5% perfluortripropylamin, 3,4% av en polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer ("Pluronic F68", midlere molekylvekt 8.350), 0,6% eggeplommelipid, 0,004% kaliumoleat, 6% NaCl, 2,1% NaHC03, 0,336 KC1, 0,427% MgCl2, 0,356% CaCl2 og 1,8% D-glukose ble fremstilt og termisk sterilisert. Den midlere partikkelstørrelse var 0,09 til 0,1 y. Denne emulsjon var meget stabil og viste ingen agglomerering av partikler etter 6 måneders lagring ved 4°c. Blandingen av emulsjonen med kontrastmiddel ble foretatt forut for eller like før bruk. Det benyttede kontrastmiddel var en kommersiell vandig oppløsning ("Urografin" 76% oppløsning) inneholdende en opp-løsning av natriumsalt og metylglukaminsalt av diatrizoat (jodinnhold 37,03%; viskositet 7,3 eps ved 37°C; spesifikk vekt ved 20°C, 1,422; pH 7,2-7,6; inneholdende, i 1 ml, 597,30 mg amidotrizoat (som vannfritt stoff), 6,29 mg natri-umhydroksyd og 159,24 mg meglumin). 5 volumdeler av denne oppløsning og 2 volumdeler av den ovenfor angitte perfluorkarbonemulsjon ble blandet og homogenisert for oppnåelse av et klinisk brukbart kontrastmiddel.

Eksemp_el_2

Et kontrastmiddel ble fremstilt ved å gjenta fremgangs-måten i eksempel 1, med unntagelse av at emulsjonen inneholdt 3,4% polyoksyetylenoktyleter med en molekylvekt på 3 500, istedenfor 3,4% "Pluronic F68".

Eksemp_el_3

Kontrastmidler ble fremstilt ved å gjenta fremgangs-måten i eksempel 1, med unntagelse av at emulsjonen inneholdt perfluormetyldekalin istedenfor perfluordekalin.

Eksemgel_4

Kontrastmidler ble fremstilt ved å gjenta fremgangs-måten i eksempel 1, med unntagelse av at emulsjonen inneholdt perfluor-N,N-dibutylmonometylamin, perfluor-N,N-dietyl-pentylamin eller perfluor-N,N-dipropylbutylamin istedenfor perfluortripropylamin.

Eksemp_el_5

Et kontrastmiddel ble fremstilt ved å gjenta frem-gangsmåten i eksempel 1, med unntagelse av at emulsjonen inneholdt en polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer med en gjennomsnittlig molekylvekt på 15 800 istedenfor den med en gjennomsnittlig molekylvekt på 8 350.

Eksemp_el_6

Kontrastmidler ble fremstilt ved å gjenta fremgangs-måten i eksempel 1, med unntagelse av at det som kontrastmiddel i hvert tilfelle ble benyttet en av følgende kommersielle preparater: meglukamin jodamid ("Conraxin L"), jod-pyracetmetylglukaminsalt ("Perabrodil M"), natriumacetrizoat ("Diadinol"), natriummetrizoat ("Urokolin M") meglukamin diatrizoat ("Angiografin") natriumiotalmat ("Conray 400") og meglukaminiotalmat ("DIP Conray") istedenfor "Urografin" 76% oppløsning.

Eksemp_el_7

Et kontrastmiddel ble fremstilt ved å gjenta fremgangs-måten i eksempel 1, med unntagelse av at blandingsforholdet mellom perfluorkarbon-emulsjonen og kontrastmiddel var 1 volumdel til 5 volumdeler.

Sammenlig<n>ing<sekse>mpel

Selektiv koronar kontrastsetting ble foretatt på en hannbeagle med legemsvekt på ca. 20 kg, ved anvendelse av et kontrastmiddel for angiografi, fremstilt i eksempel-1, og som var mettet med oksygen, samt et kontrollmiddel inneholdende et kontrastmiddel alene ("Urografin" 76%). 50 ml av kontrastmiddelet ble injisert i en mengde på 0,4-0,6 ml/ sekunder i venstre koronararterie ved hjelp av en automatisk injeksjonsanordning under anvendelse av et lufttrykk. For kontrollmiddelet ble perfekt ventrikulær fibrillering utviklet i en retensjonsperiode på 15 sekunder og fulgt av hjertedød, mens derimot det vaskulære kontrastmiddelet ifølge oppfinnelsen ikke viste noen bivirkninger i en retensjonsperiode på 60 sekunder, og ma.n fikk dermed sikret en kontrast-settende virkning i en periode på 60 sekunder, hvilket utgjør minst en firegangers forlengelse av kontrasttiden for tidli-gere kjente preparater. Elektrokardicgrammet og blodtrykket viste ingen abnormalitet 30 minutter etter injeksjon av foreliggende kontrastmiddel.

^!SUt£_£2lS§i§it§tsforsøk£

Et forsøk for akutt toksisitet ble foretatt med kontrastmiddelet fremstilt i eksempel 1 under anvendelse av hunnmus (hver med en legemsvekt på 18-25 gram) av DD-stammen. En bestemt dose som angitt i tabell 2 ble manuelt injisert

i en mengde på 2 ml/minutt i coccygealvenen (vena coccygea)

i hvert dyr i en gruppe på 10 mus. Observasjon ble foretatt i løpet av en uke etter injeksjonen og LD^-verdien ble beregnet. De oppnådde resultater er angitt i tabell 2.

LD j-Q-verdiene for perf luorkarbonemuls jonen (inneholdende 35% perfluorkarbon) og "Urografin" 76% (en oppløs-ning inneholdende en blanding av meglukaminsalt og natriumsalt av diatrizoat) er omkring 130 ml/kg (ca. 45,5 g/kg legemsvekt beregnet på perfluorkarbon) og ca. 19 g/kg legemsvekt beregnet på blandingen av meglukaminsalt og natriumsalt av diatrizoat, respektivt. Under de benyttede forsøksbetin-gelser ble disse LD5Q-verdiene funnet å være 4 5 g/kg legemsvekt beregnet på perfluorkarbon og 17,5 g/kg legemsvekt beregnet på blandingen av meglukaminsalt og natriumsalt av diatrizoat, respektivt.

Fra resultatene angitt i tabell 2, ble LD^-verdiene for kontrastmiddelet funnet å være 34,7 ml/kg legemsvekt (dvs.

18,8 g/kg legemsvekt beregnet på blandingen av meglukaminsalt og natriumsalt av diatrizoat), hvilket indikerer at det ikke foreligger noen forøkelse av den akutte toksisitet som kan tillegges blandingen av et kontrastmiddel med en perfluorkarbonemulsjon. Lignende forsøk til de som er beskrevet ovenfor, ble foretatt for meglukaminiotalamat og meglukaminjod-amid i tillegg til "Urografin" 76% og det ble ikke funnet noen ekstraordinær forandring på grunn av blandingen med perfluorkarbon-emulsjonen.

Foreliggende kontrastmiddel for angiografi viser reduserte bivirkninger ved administrasjon og således en for-øket tolererbar dose og tillater angiografi over et lengere tidsrom uten at det fremkalles abnormaliteter i elektrokar-diogrammet eller noen senkning av blodtrykket, og dette representerer et stort fremskritt innen angiografi. Spesielt for selektiv koronar kontrastsetting vil injeksjon av 5-10 ml av et konvensjonelt kontrastmiddel bevirke en nedsettelse i hjertefunksjonen, hvilket kan være fatalt, mens derimot foreliggende middel tillater kontrastsetting av koronararterier i en varighet på minst ca. 2 minutter ved vedvarende injeksjon, på grunn av at forholdet mellom perfluorkarbonforbindelsen og kontrastmiddelet kan varieres i overensstemmelse med koronararterienes tilstand.

Claims (2)

1. Fysiologisk, isotonisk røntgenkontrastmiddel-emulsjon for angiografi inneholdende en organisk jodforbindelse som røntgenkontrastforbindelse, karakterisert ved at emulsjonen også inneholder perfluorkarbonforbindelser som har oksygenbærende evne, idet den organiske jodforbindelsen er valgt fra gruppen bestående av metiodalnatrium, jodpyracet dietanolaminsalt, jodpyracet metylglukaminsalt, natriumacetrizoat,. natriummetrizoat, natriumdiatrizoat, meglukamindiatrizoat, natriumiotalamat, meglukaminiotalamat og meglukaminiodamid, og idet perfluorkarbonforbindelsene er en blanding omfattende 95-50 vektdeler av minst en av perfluordekalin og perfluormetyldekalin, og 5-50 vektdeler av minst en av perfluortripropylamin, perfluor-N,N-dibutyl-monometylamin, perfluor-N,N-dietylpentylamin og perfluor-N,N-dipropylbutylamin, hvor konsentrasjonen av den organiske jodforbindelsen er 5-80% (vekt/vol.) og konsentrasjonen av perfluorkarbonforbindelsen er 5-30% (vekt/vol.), hvor forholdet mellom den organiske jodforbindelse og perfluorkarbonforbindelsen er fra 0,17:1 til 16:1, og at perfluorkarbonforbindelsen i emulsjonen har en partikkel-størrelse på 0,05-0,3 ym.

2. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at perfluorkarbonforbindelsen er en blanding av perfluordekalin og perfluortripropylamin.