FI77984B

FI77984B - Vid angiografi anvaendbar kontrastkomposition.

Info

Publication number: FI77984B
Application number: FI800195A
Authority: FI
Inventors: Juro Wada; Toshinari Itaoka
Original assignee: Juro Wada
Priority date: 1979-01-25
Filing date: 1980-01-23
Publication date: 1989-02-28
Also published as: NO152863C; NO800164L; GB2041221A; DK156621B; SE445973B; AU517412B2; NL8000310A; JPS55100312A; DK156621C; AR229084A1; NO152863B; IT1143008B; US4285928A; CH646062A5; NL187894C; DE3002004C2; FI800195A7; FR2447195B1; DE3002004A1; DD148719A5

Description

I-...--1 KUULUTUSJULKAISU „ _ _ _ .

Μα [β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7 798 4 (51) Kv.lk.Vlnt.CI.4 A 61 K 49/04

8 U O M l-FI N L AN D

(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800195 (22) Hakemispäivä - Ansdkningsdag 23.01 .80

Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 23.01.80

Patent-och regieteretyrolsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 26.07.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 28.02.89

Ansökan utlagcf och utl skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 25.01.79 Japani-Japan(JP) 7437/79 (71) Juro Wada, 40-1, Haramachi-1-chome, Shinjuku-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Juro Wada, Tokyo, Toshinari Itaoka , Tokyo, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Verisuonten kuvauksessa käytettävä varjoainekoostumus -Vid angiografi användbar kontrastkomposition

Keksinnön kohteena on verisuonten kuvauksessa käytettävä varj©ainekoostumus, joka käsittää emulsion/ joka sisältää orgaanisen jodiyhdisteen röntgenvarjoaineena sekä perfluorihiiliyhdisteen, jolla on kyky kuljettaa happea.

Varjoaineet ovat kemikaaleja, jotka mahdollistavat sisäelinten muoto-opillisen sekä toiminnallisen taudinmäärityksen röntge-nillä määrittämällä röntgensäteiden läpäisevyyserot tutkittavien elinten sekä niitä ympäröivien kudosten välillä. Niihin kuuluvat sekä positiiviset että negatiiviset varjoaineet, joista ensiksi mainittuja nykyisin käytetään pääasiallisesti verisuonten kuvaukseen. Enimmäkseen on käytetty jodi-yhdisteitä pääasiallisina aineosina sisältäviä koostumuksia.

Verisuonten kuvauksessa käytettäville varjoaineille välttämättömiä ominaisuuksia ovat kemiallinen stabiilisuus, tehokas erittyminen elimistöstä, suuri siedettävä annos, alhainen viskositeetti, verisuoniin kohdistuva vähäinen ärsyttävä vaikutus ja maksaan tai munuaisiin kohdistuva vähäinen häiriö, röntgensäteiden suuresta absorbanssista puhumattakaan.

77984

On jo kehitetty ueita verisuonten kuvauksessa käytettäviä varjoaineita ja varjostuskyvyssä sekä turvallisuudessa on tapahtunut huomattavaa edistystä. Viime aikoina on yleisessä käytössä ollut trijodibentsoehapon johdannaisia sisältäviä valmisteita, mutta on kehitetty myös mm. erilaisia dijodi- sekä monojodi-yhdisteitä. Kuitenkin tällaisten varjoaineiden käyttöön liittyy monia sivuvaikutuksia, jotka aiheuttavat vakavia pulmia, kuten esim. verisuoni-kipua (polttava aistimus) ruiskutetussa verisuonessa, suun polttavan tunteen, karvaan aistimuksen, kuumeen tunteen koko elimistössä, punastumista, pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua, sydämen tykytystä, ahdistuksen tunnetta rintakehässä, ihottuma jne. Ennen kaikkea verisuonikipu ja siihen liittyvä, säteilevä kipu ovat useimmissa tapauksissa kehittyneitä oireita ja, vaikka ovat ohimeneviä, ovat potilaalle hyvin kiusallisia. Myös pahoinvointi, oksentelu sekä vatsakipu esiintyvät jokseenkin voimakkaina sivuvaikutuksina eikä niitä voida väheksyä esiintymistiheyden suuruuden vuoksi, joka raportin mukaan on 8 - 10 %.

Verisuonen varjoaineet tulee valita sopivasti tutkittavan alueen mukaisesti. Varjostettaessa tiettyä aluetta, kuten esim. sepelvaltimolta, varjoaineen pidättyminen sallitaan vain joidenkin sekuntien ajaksi. Erityisesti sydämen suhteen, sykinnän epäsäännöllisyys ja sydämen toiminnan heikentyminen ovat useimmin havaittuja sivuvaikutuksia (nämä näyttävät esiintyvän, koska potilas joutuu sydänpysahdys- tai kriittiseen shokkitilaan, joka johtuu varjoaineen aiheuttamasta hapenpuutteesta). Tällaisten kuolemaanjohtavien, vaarallisten sivuvaikutusten esiintymistiheyden on ilmoitettu olevan 0,35 %, joten potilaan perusteellinen, valmistava tutkiminen on välttämätöntä ennen varjoaineen antamista.

Kuten edellä on esitetty, on tavanomaisilla varjoaineilla melko huomattavia sivuvaikutuksia ja monia pulmia jää vielä ratkai-;; sematta monien uusien varjoaineiden kehittämisestä huolimatta. Ny- - kyisessä kehitysvaiheessa tärkeimmät parannustavoitteet ovat sivu vaikutusten vähentäminen, siedettävän annoksen suurentaminen ja pitkäaikaisen vaikutuksen omaavan annostelun vaikutusajan pidentäminen.

3 77984 Näin ollen nykyiset keksijät ovat työskennelleet verisuonten varjoaineiden parantamisen piirissä ja suorittaneet suuren joukon kokeita. Tuloksena havaittiin, hämmästyttävää kyllä, että sivuvaikutusten väheneminen ja kohteelle sopivien välttämättömien määrien antaminen on mahdollista, kun tunnettuun varjoaineeseen lisätään perfluorihiili-yhdisteen emulsiota, joilla yhdisteillä on kyky kuljettaa happea. Tämän havainnon perusteella on valmistettu keksinnön mukainen koostumus, joka sisältää röntgenvarjoaineen sekä perfluorihiiliyhdisteen emulsiossa.

Keksinnön mukaiselle verisuonten kuvauksessa käytettävälle varjoainekoostumukselle, joka käsittää emulsion, joka sisältää orgaanisen jodiyhdisteen röntgenvarjoaineena sekä perfluorihiiliyhdisteen, jolla on kyky kuljettaa happea, on tunnusomaista, että orgaaninen jodiyhdiste on valittu meglukamiinijodiamidin, jodipyraset-metyyliglukamiinisuolan, natriumasetritsoaatin, natriummetritsoaa-tin, meglukamiinidiatritsoaatin, natriumjotalamaatin, meglukamiini-jotalmaatin, natriumdiatritsoaatin ja metyyliglukamiinidiatritso-aatin ja näiden seokset käsittävästä ryhmästä ja perfluorihiiliyh-diste on valittu perfluoridekaliinin, perfluoritripropyyliamiinin, perfluoriadamantaanin, perfluoributyylisykloheksaanin, perfluori-trimetyylisykloheksaanin, perfluorietyylipropyylisykloheksaanin, perfluorimetyylidekaliinin, perfluoriheksyylitetrahydropyraanin, perfluoripentyylitetrahydrofuraanin, perfluoriheksyylitetrahydrofu-: raanin, perfluoridekaanin, perfluori-N,N-dibutyylimonometyyliamii- nin, perfluori-N,N-dietyylipentyyliamiinin, perfluori-N,N-dipropyy-libutyyliamiinin, perfluori-N,N-dietyylisykloheksyyliamiinin, per-fluori-N-pentyylipiperidiinin, perfluori-N-heksyylipiperidiinin, perfluori-N-butyylipiperidiinin, perfluori-N-pentyylimorfoliinin, perfluori-N-heksyylimorfoliinin ja perfluori-N-heptyylimorfoliinin . . ja näiden seokset käsittävästä ryhmästä, orgaanisen jodiyhdisteen määrä on 5-80 % (paino/tilav) ja perfluorihiiliyhdisteen määrä on 5-30 % (paino/tilav.) ja orgaanisen jodiyhdisteen suhde perfluori-hiiliyhdisteeseen on 0,17:1 - 16:1.

Muut keksinnön kohteet sekä edut ilmenevät seuraavasta kuvauksesta.

4 77984

Keksinnön mukaisessa koostumuksessa käytettävä orgaaninen jodiyhdiste voi olla mikä tahansa edellä mainittu, tehokkaana tunnettu, verisuonten kuvauksessa käytettävä varjoaine, sillä ehdolla, että yhdisteen jodimäärä molekyylissä on suuri, yhdiste liukenee hyvin veteen, se kestää hyvin ja säilyy liukoisena suonen sisällä, sillä on alhainen viskositeetti ja se erittyy nopeasti munuaisten kautta, eikä sillä ole vaikutusta tai sillä on hyvin vähäinen vaikutus, jos ollenkaan, verenkiertojärjestelmään. Taulukossa 1 on esitetty esimerkkejä tällaisista varjoaineista, ja ne on valittu kaupallisten tuotteiden piiristä. Nämä varjoaineet on yleisesti saatavissa vesiliukoisena, joka sisältää orgaanisen jodiyhdisteen vesiliukoisen suolan, kuten esim. natriumsuolan, metyyliglykamiinisuo-lan tai niiden seoksen. Tällaisen vettä sisältävän valmisteen jodi-pitoisuus on 250 - 500 mg/ml, viskositeetti on 5 - 11 cP ja jodi-yhdisteen pitoisuus on 20 - 85 %.

5 77984 ίΰ n 0 m jj O »H O f—I «H --- p o ·η g -h r-j g g p p -u -p g tn c A! ° A4 o o 5 (D e#> Ή Q) dP in dP n KP m 3 o O -rl 'f-1 3 rjcGo G o o in Ai

-r-ι p M <N M Γ" f" m 4J

(¾ (0 5 --,---— -- *ro

-U (C

CU M

X) ~ CO

P ~ ~ — G — Q) · CO CO CO <o

_ · g α ~ —. d d ei -P

ro ftcjmp HO G -H

-H -1-1 - -H « - <0 ' ·» H

PrO h>h CO CU T30Q CUT3 CU -G «

-H+) to - O O -P O O O G H

c i) H ‘Ό «H »G ^ P k W Ή M (U 11 Ή *

m -A H tJ O E H li ij Ä Λ μ fiÄ ΙΛ O

q. g Ό 3J -H li M OJ Ό 4J <(UP-PtO-POPO>i a-H O >1JC X) O >1 O G I >,O G I GO (DH id

30 li li JJ O M li H H JjlJO'HOHOillH

(0 4J XlCQCOWXlCQAiS: (DBHg (l)SHO >sO

C — Ω — £ — Q —· Cu —_

O

a a (0

JO

·«* (0 H A4 -P Ai

-P -H

(0 -P

CO (0 Φ

p G I

ε o z

1 G ® * « G

S s | S g Kt. s ίο Γ i f) ^ rO (0 \ / >i Ή

•m -P \ / Λ G

<U \ / I H

(O g Z 7 -g > ·Η cm i ε rt EE -H (0 ro td O to Ä Ό -h A! Z ή O X M O Ή

CU ro g 3 Q , -n O

C O G -H ^ _/ -H G

C 05 H H u / \ Ό G

φ <Ί lJ H r\ y \βΛ I "P

S a jj to u v / ^ a> rH 15 υ «J a) - -h

r* H 25 > \ ro XI

O H

a:-------- - - Ai

G

Ή *H .

3 cl II

(0 -H +J rj

P-ι G 10 Ό G

G -P -H

c* Ή 0) -H

<D 1—* 10 g c (0 r\l <0 (0

---- -H <0 m U -H

,_i Ό &4 tn >i H

,-j O CO <H Dl O (0 (0 -n g D -H G Ή

> -P 3 « X> (d O CU

rt <U -H fc. S3 O -P 3 CO CU

^ S P ;z S3 O i) io D ffl 6 77984 rt -n —

O

03 4-1 Λ · <3 q O Ή rH t—I i—| O Ή i—I · c c h β s s s -h g g p (Op 44 p .H a X o o o o 44 m m 44

QQ (1) dPHdP(N#H#(N (DdPCNdPCN 4J

+) C 'H -n rt •H C C 10 ° ° ° COO -n (1| 5 H "5T VO 00 00 ΗΓ0Γ- — *·** *•45 (0 ·

n X Ä M

o οι ω d -h >< a Co)

S rt rt rt g - +J

„ CC rt « — . c 3 +) ^ -rl frj ^HlCr—(Q £1ι *H *3 rH Q rt •H -n H -d C - -H C* rt rt - Ό O -H Pi >

g rö Ό g 434-14300 b C -P O ^ rt ffl W

•H 1J 0 0 OHO H O MMM O

Cjj M-P-HQJM*. rt *T3 rt C >4 ' O - ίβ -h λ ·η όλλμ fisooc-Hj3H(dtji n, g <C 43 —· rt 54 < rt ·Η >vH Μ 0Η< ¢1 α«

0.-5 I 01 · O rt I >·, CPC4->(l)44nH|>,0fH

3ο Ρ ο 3 3 m (Q rt rt o rt o rt ·η rt ή ·η

rtjj 0) >4 rt ^ O CL) Cd -HfflUOMSUBMU

CU~ >4) O — (¾ —__Q^-I<·—’ £4 '—R '—’ EH ·— -

I I

0 0) o 01 O -n o rt -h rt Ή μ 43 Ή 4-1 h- rt -H | o 44 03 U5 .3 £ rj -

03 ä) V' <N

3 I rt 10) e w f ^ oo

3 0 10 · C P

jj ίτ! Ή 2 ·Η ·Η ω υ S3 § η

ο __ Ο -rt rt -H

Ο (Μ Ό C Η 0) *τ« ^ Ή Ή rH d) Ä Μ ® U -H >1 > rt v o >1 g m >, 1—1 \ / Oj rt J_, 4-1 ·'

\/ I j* g rt -H

rt z h rt X o) 4-i

> Zr4 I -H O <ö +J

rt K H &> g I rt (ÖO T3‘H ^

„ O H Z. H g I O

rt (Du -n >1 \_/ g G tn o c UfM H >, λ=Λ g 3 44 § i ® ϋ 5

T-I 43 ^-\ ' \ rt -H

— (¾ \ CO Z 2 Ό _H__H___ ^ , |

O -H t O I

X £ >1 O I rt o 3 .rt 4J rt o tn en

3 3 CU 0) g -H -H

,Η U g -H 4-1 C M

3 o 44 f3 rt Ή 4-1 rfl m rt -H 01 -H (1) EH C m H rt g 0) .H rt g μ rt rt *4· _1 54 rt i>s r—l g >4) ^ >1 J4 a C 3 CTi

h CLi rt *H ‘H -H *H »—I

£ -H rH Ό Η μ 44

£ Ό O' 0>i— -P4J D

h O <-h rt *·! >1 rt rt rt ft 2 Γ I l) H H ** 4 H_I Z rt CO Z_ 77984 3 π

0 i—I .—I r—( fH pH

ω-μεεε g g ~ 3 0 0 0 0 o

3 3 -H O -H O -H O -H O O

Kg+JCN+JtN+JfSI 4-1 (N OJ * H 05 ,* 3 M <U 3 0 o a)(*> m <*> <#> r, 4-> C το το το -π Τ’ •HGCmGvoco G o m PL| rO H M4 Is H V> H VO Γ" .—. · · Cli * CO CO 3

4-J O D O D to Q

p- -H r- oo OS

3 in c co cn » * cp

Η το i CQ 0-t 0» *H

g(0 0)00)0 C X (II *

•H4-t i-H«*3M3!-i -HOCC

c -p -n o trx tfx: ή ·η -η a) 3 ·ρ4 Ό >ί 3 4-> 3 4-» 0 I go ag otoOiCac >5 -h 3 ph CL, -Η -p4 I—I Ο -p( 0 -r4 0 3 0) 3

30 M U o> 3: oi S M Q 3 U

(0 4-1 eh — M - 1-( — D - > — X ~_________

I I

Z 4-t I

. in *r4 -H

I M 03 •r4 4-> 0) Ό II II 0) > 0 0)

ro 3 3 (0 C

H r—( pH CO 0) V4 -H O in O «Η :(0 0) 4-» 4-» 3 - 3 * MM ·*Τ 1 +J 03 CO 03 pH 0)0··

03 VO (0 I I 03 Q) pH

3 - (0 (0 (0 03

g O U U C II

3 - 03 *11 (0 C

jj 04 4-1 ·· ·· ·· ·· pH (0 3 03 I C 3 3 3 0 *~· ·—· o CO 0 5) H pH I—I co 300 0 » ΌΛ Οιο 0 - 0Ή 0333 M U -H0 3-. 3lD3fc -H 0303

O 6’Ö03(N03V003pH Cl I

3 U - 3 -H I I I -H 3 U

•ro K ,5 -P g ÖV tJ> 3 -H Z 3

Zv,h£33SSU g a — ai >—r/ x en 4J ο ο (ϋ c (¾ ^ / \ to (U ·· ·· r-'· ·· ·· oo ·· ·· M O ·· O 3 M \\ //-^ 13 3 co 3 <N 3 3 CX 3

.V 3 CO \\ 7 CO 3 pH pH pH pH pH H 3 H

4-1 >5 K / Λ II O 0) O ' 0) O ^ &1.C O

3 0) U-Z H gHH3Oi30O333i -HI 3 TO G I 3rH-H03C0010)pHCT,03in pH -H 3

^ G U -H >1T3 I 3 1 3 1 ->i C 01 I

3 O P >i 0 3 0j3 PhO1 >tH O 3

rH M U -P-P-HZOZOS -P -H 3 Z

3 co 3 3 P 01 01 30 -pH

O PS ® Z g Eh h h 2 01H

M

M —------

3 I

.H -H O

S gw --- 3 -H 4-1

EH C -H

p C 4-1 3 3

H I

rH 3 . . pH *H *p4 3 P 4-1 : >4->4-> 3 3 3 . -. ; Eh Z 3 8 77984 td n ,_.

O UI -P

G 0 0 Ή O '—I O r“l f—H r—t · 3 g -h e -h g -h e e e 3 in E -P -M -p 3

rH UI Ai O Ai O M O O O M

00 ojupro (Dcwm ¢) # h (n m +J

4-* C ·η τι -n (0 •H C Co Gin Gin -m

Gl Id H tn__H CM_H VO_ — e ~ q ά

G CG — 05 G

— -H D G · m I-J

(Ö "0 -H CG G G

H Γ-l O » 4-t ID -H ·. -H *.

EaSCGO, <d *p tn mh tr

•H-P O P * id G Id G

C-P CD P (ΓΛ H-H · H-H

<0 -H O 4d tn P -P tn P

Dj G tT-P -H -H O CU -H O <D

Q-i-H td G Td G -P £t P ·Ρ .C

G 0 0u-h p tr tn o m tn o

<d -P >iS Id CG G CG G CG

« — K'-'_ O ^ <c ^ _

H

Td 0 co

•n I O

-H M O G

P Ä Td -H

P Hv. -H H

1 te e -H

co rt id co

- u„ -P <U

to - C en G oj i id ·*

S I t-pt *H *H

S O . ft Td -P

-p Td co ϋ i +j

W -HO „ ^ m G

8 « § .3 « * k „-g S k « u u 7 ° 8 ® -H g \ / -H "

id H CO co 8 \ «n/ 3 C

a «a .3 S a Μ\®7 3 « cd ^ /H^ z\y ^ g -h > /=-( o 1 ' /=\ o id Td

<d I I \_8 lO -H / \_Pj 44 O

Id /Γ° - 4-1 \\ 3 -n

44 V_7 n +j V_7 r-H -H

— Q) / N i id / ' tn p 5 S S-mEt! ^ M -h-p o G § M GO S rHi

44 O) Π -H C0 F, >1 CO

4->^yp4J y s * <Ö (d H 4-> G H 4-i>cr •I-1 ffi u„ Id O u„ <D - ~__aT g 43__£_S ™

"P I

o

0 -H CO

44 g 4-1 -H

44 -P -P | -p

G G P -H-P

H 44 G Id G G id -H id

G φ Ή -H O

Eh G Td ^ ε co •H ε co ! <d 44

•H G en i M -H

Ή ·Ρ ·Ρ i—I , G P

<d p -P I H 4 > 44+4 (li Q tn Id idididdiCGS2 Φ-Η

Eh ;g Id m D a_I aa Td_ <0 9 77984 n ^

O

to -p ·ρ 3 O O '—I g '—i O Ή O rp «H · 3 3 -h g e -h g -h g ε o t0 g -P O -P -P 3

•H W Ai o o o ^in^oo M

00 O <#> (N <#> rP c#> <N 01 dP <N φ # (N df (N -P

-PC ·γο ·η το (0 HC c o o vo c vo C o in -n P-l rd M VO VO f" H ΙΟ H Ό Γ~ —' Q · *

— K — -H

• CQ · — > CX · CU · td tri -—. ^ σι «- to ex ή

P) · · D O 1-3 td CO

e en w < ι-j o P -n » D C O > * &> g td C tn -P S CX C tn Cp - 3 •H-P -H e ·*Ή * O-HCCC-PnJ+JI-3 C-P ή -rt xi ie ja (U M 43 -h 0-h to ό ω <0 -P (OPXlPXJCÄtÖP top (0 -P fd * CX g M tl) -H tn-P C'X M dl -H (1) P Ä P td cx-p tn.c e o e <0 e tpjc > λ -p o -p m

3 0 O O tn e 0' CX-P OO OO 00 OP

td -p pcotn<Dtn>iSPtn pen PS p « X u — X'-D— p--3 s ^ 33 —__ to o

3 -P I -H

P -P

C tn •P d)

P > VO 00 VO

g VO H VO

td :td ·· <N ·· ·· M > o ·· o o to 3 :td rP ip *a* ip

3 rP -P

g tn rP II II II II

3 -P :3 -P P to td (0 td td 03 -P i—I ip i—I ip

0 >1 CO 0 O O O

O -P 3 3 3 3 M O 3 to to te 10

g n I III

<d 0 tn tn tn tp •ro e h o o o o

•p O S S S S

3 -P 3 > ns tn ·· ......

td td g td ·· (0 td (d

(0 O 3 lp s >- rp rH

44 M -P O OOO

— Ο -PP30333 3 C -P -P 10 3 10 tn to

O C P to I O* I I I

44 0) -PCtOtOiOtCtO

-p 44 to SCXSSS

to id ·ρ (0

•ro Oi Q -ro EC

- * -’. *P

0 -P

44 g

44 P

C C

rp

3 C

(0 O

H C

•P

rp

i—I

: ’ · 3 : · > L_ia__ 10 77984

(O

-n ^ OP a

W -P β P

3 o o p o o -h o e 3 3 -P g ·Ρ O -H g ·Ρ c 3 E -P -P <#> CM +J+JO 3 -P 3 44 O 44 44 O Λ! CM 44

OO O dP (M O 00 O dP CM 0 dP CM +J

-P G -n -n - -n -n <0 -P G G O G vo COCO -n

Cl· d H 00 H ID H **0 H CO ~ • * * Dj * · Cl· -P d -P -p d >|T3 p) Ό 'd p> — d O o o d P P O * P p >, «a

•P -n c 44 O -H 44 44 3 -P

Ed OUM-aCU O p .G

•p -p o e u c ecu

G -P I -P >iP -P >1 -P o -P

d -P op di·—1 d p oi

Cl· g *P rp .—. P ·Ρ 1—I * p P ^ -P

Pj-p tn d · G 3 3 · G 3 · pm 3

30 G 2 CO O Q 2 CO O 2 CO h Q

d -P <O o^-~D 0^0 Q - X --__—-

K

I 0 I

a" \ tn H* ^ tn

* O ^ * O

CM 3 M (N 3

1 P g I -P

P rP y O -H

P -P ? Ό -H

>. tn ^ -p tn tn -P > ajT1 jjf1 3 > 1 6 ·' m U U 0 ·'

3 en I -p * τ< tn -P

•PK 2 -P g d -P

tn o 1 -p y ^ 1 -P

OK Od S ,33 in d O 53 Ό d S 1 d

44 O -H E g H ? -P E

O H 2 E 3 U\_/ Λ 3 3

3 \ _7 O 10 ^ /=\ X -HP

•p /5 λ X -P 3 M _/ \_H -P d d M \ / u tn p X_/ d p

> Vrrr/ m O ' \ 44 O

d / N itn h 33 d z h m ·ρ s p -p

— 44 K II g CT· I

3 0) O E -P X -P -P

O CO 3 Ό g P Ό

44 CO -PO >i O

•P O Π P n ►- >i -n

d 44 K -P -P * -P -P

•n d 3 P OP

'-'K Z -P 2 -P

p ' I

d

o -P i -P

44 E 3 O

44 -P rp -i—I

3 C 3 -P

P -P G

3 C O -P

3 tl) ·γί -P

E-t C I E P

•PE 3 -P

P 3 -P 44 -P

P -P -P 3 3 3 P -P P d

> -P 3 Cl· Cn E

3 3 3 CO 0) 3

E-t ZED 2 P

11 77984

fÖ rH

•m E

O rH rH

co -P g g o 3 0 0 O o o ή 3 3 -HO O -H OP (N -rl g

co g o +J -P

H to X rH Jtm x O

OO φ σι a) a) dP <n P 3 -n - -n - -n •H 3 3 *a* 3 <N 3 o CM 3 H Ό_H CQ M 00_

P

CL> — ·— rH CM (¾ — Λ H .—. H —. — • :0 Q · Q · ·

^ CM « —- —' CM ^ CM CM

(0 3 a <0 (0 3

H-ro t-3 N PS i3 1-5 Q •'S

g 3 3 CQ

H 4-i 3 * 3 3 » 3 ·· 3 » 3+J -H ID O M ‘ -H (ί -H « -HB) 3 -H X Ό p Φ X Ό X TJ X Ό a, g 3 φ -p h «oi m m m φ

CM-H g · g P Λ! PrX P -X

30 3 3 O P Φ 3(0 33 33

3 -P o H P Q j3 OH OH OH

X. —' tj w r-, t_) tj w o Uw____ 3 Φ 3 3 >

I rH rH

-rl O O C

Ό 3 3 d)

•rl CO (0 CO

g -rl -rl X

3 3 3 0 co -P -H -H 0) co a d> o -h -h co 3 u ω a g g i g O 3 CM 3 3

3 U | 3 X X "T

-P ffi in Λ 3 3 rH

CO Z | Φ rH rH ·· O Cl -H O O' tji « O K H CO -H -H 00

X r- U >-, 4-1 rH rH

S ’λ__7 in s >1 >1 c 3 S /-=Λ -P Φ >1 >1 3

•ro H —/ \_Η φ λ -P -P rH

U \\ // g -H φ Φ O

CO V—/ I tJ g g 3 > Λ \ O O co 3 M Z Ό ‘co C 3 g 3 K -H -H -H -H 3 M O g M Π Ό -rl Φ U3-P-H-HPC0 3 3 co -P I g g -P 0 O 3 S φ vo 3 3 3 3

X Φ U CO -H -rl 3 -H

P Λί 3^00 Ή

3 3 I *· O O 3 -H

•ro PS ro fN i-o ι-o -ro co

- - «—I

* *H

o g Λί rl |

X 3 -H

3 3 rH 3 -rl

3 Φ -H -H

3 3 g Ό H -rl 3 -rl rH Λ g rH 3 3 3 rH -r| > tr» ό ; 3 Φ 0 . . H S -ro_ 12 77984

Keksinnön mukainen varj©ainekoostumus voidaan valmistaa lisäämällä yhtä taulukossa 1 kuvatuista jodiyhdisteistä suoraan per-fluorihiili-emulsioon, joka kykenee kuljettamaan happea, tai sopivammin sekoittaen ennen käyttöä tai etukäteen kaupallisesti saatava varjoainevalmiste, joka sisältää mainitun yhdisteen ja perfluo-rihiiliemulsion aiottuun käyttöön sopivassa suhteessa.

Mitä tulee perfluorihiiliyhdiste-emulsioon, suurta joukkoa valmisteita on ehdotettu veren korvikkeiksi. Tämän keksinnön mukaisesti mitä tahansa perfluorihiili-valmistetta voidaan käyttää ilman erityistä rajoitusta sikäli kuin valmisteen partikkelikoko on sopiva annettavaksi ihmisen verisuoniin, eikä sillä ole taipumusta kerääntyä sisäelimiin eikä sillä ole häiritsevää vaikutusta elimiin tai veren virtaukseen.

Toivottuja emulsioita ovat sellaiset, jotka valmistetaan emulgoimalla 0,3 yu:n tai sitä pienempään partikkelinkokoon perfluo-rihiiliyhdisteitä, joissa on 9-11 hiiliatomia sekä tertiääristen amiinien perfluorihiiliyhdisteitä, kutakin yksinään tai sopivina seoksina, suurimolekyylisen ei-ionisen pinta-aktiivisen aineen ja/ tai jonkin fosfolipidin toimiessa emulgaattorina, ja jos tarpeellista, rasvahappoyhdisteen (vapaan hapon, alkalimetalli-suolan tai monoglyseridin muodossa), jossa on 8-22 hiiliatomia, toimiessa apu-emulgaattorina. Tällaisia emulsioita koskevan yksityiskohtaisen kuvauksen saattaa löytää esim. japanilaisesta patenttijulkaisuista Laid-open not. 69 219/1975 ja 96 722/1977, US-patentista no.

3 962 439 ja GB-patenteista not. 1 445 925 ja 1 549 038.

Esimerkkejä käyttöön sopivista perfluorihiiliyhdisteistä ovat 9-11 hiiliatomia sisältävät yhdisteet, kuten esim. perfluori-sykloalkaanit, perfluorialkyylisykloalkaanit, perfluorisykloheksaa-ni, perfluoridekaliini, perfluorialkyylidekaliinit, perfluoroalkyy-litetrahydropyraanit, perfluorialkyylitetrahydrofuraanit, perfluori-alkaanit, perfluori-tert.-alkyyliamiinit, perfluori-N,N-dialkyyli-sykloheksyyliamiinit, perfluorialkyylipiperidiinit, perfluorialkyy-limorfoliinit, perfluoriadamantaani sekä perfluorialkyyliadaman-taanit. Erityisen edullisia ovat emulsiot, jotka sisältävät per-fluorihiilivetyjä päärakenneosina sekä perfluori-tert.-amiineja sivuaineosina, jotka eivät muodosta mitään saostumaa, kun lisätään plasmaan laajentajaa, kuten esim. dekstraania, hydroksitärkkelystä 13 77984 ja muunnettuja gelatiineja (japanilainen patenttijulkaisu Laid-open No. 96 722/1977, GB-patentti no. 1 549 038). Perfluori-tert.-amiini voidaan korvata orgaanisella hiilivetyadamantaanilla tai sen alkyylijohdannaisella.

Emulsioissa käytettävät emulgoimisaineet ovat suurimolekyy-lisiä, ei-ionisia, pinta-aktiivisia aineita, joiden molekyylipaino on noin 2 000 - 20 000, kuten esim. polyoksietyleeni-polyoksipropy-leeni-kopolymeerit, polyoksietyleenialkyylieetterit ja polyoksi-etyleenialkyyliaryylieetterit ja/tai fosfolipidit, kuten esim. mu-nanruskuaislipidit ja soijapapulipidit.

Apuemulgaattoreina käytettyjä rasvahappoyhdisteitä ovat 8-22 hiiliatomia sisältävät rasvahapot sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät natrium- ja kaliumsuolat tai monoglyseridit, esim. kapryyli-, kapriini-,lauriini-, myristiini-, palmitiini-, steariini-, beheeni-, palmitiiniöljy-, öljy-, linoli- ja arakidonihappo sekä niiden natrium- tai kaliumsuolat sekä monoglyseridit. Näitä rasvahappoyhdisteitä käytetään kutakin yksinään tai kahden tai useamman seoksena.

Emulsioista parhaimpina pidetyt ovat sellaisia, jotka sisältävät 95-50 paino-osaa perfluoridekaliinia tai perfluorimetyy-lidekaliinia sekä 5-50 paino-osaa perfluori-tert.-amiinia, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää perfluori-N-(C4-Cg)-alkyylipiperi-diinejä, perfluori-N-(C^-C^)-alkyylimorfoliineja sekä perfluori-tert .-(C5~C7)-alkyyliamiineja, ja perfluoriadamantiinin.

Vesiemulsio, joka sisältää 10-50 % (paino/tilav.) perfluori-hiiltä, 2,0 - 5 % (paino/tilav.) emulgaattoria, ja jos tarpeellista, 0,1 - 1,0 % (paino/tilav.) fosfolipidiä ja 0,004 - 0,1 % (paino/ tilav.) rasvahappoyhdistettä emulgoinnin apuaineena, sekoitetaan fysiologisen vesiliuoksen kanssa, kuten esim. elektrolyyttiliuoksen kanssa, jolla on korkea osmoottinen paine ja joka sisältää 3-7 %

NaCl, 0,15 - 0,4 % CaCl2, 0,1 - 0,5 % MgCl2, 0,7 - 2,0 % D-glukoo-sia, 0,3 - 0,5 % KCl, 2-4 % NaHCO^ ja, jos tarpeellista, plasman laajentajaa, jolla emulsio säädetään fysiologisesti isotoniseksi.

Jos on tarpeen, muodostuva emulsio korjataan edelleen puskuriliuoksella, jotta saadaan aikaan sekoittuminen varjoaineen kanssa (korjaus, ottamalla huomioon varjoaineen EDTA-sisältö).

Vesiliukoisen verisuonien varjoaineen sekä perfluorihiili-yhdisteen emulsion sekoittaminen suoritetaan etukäteen tai juuri ennen käyttöä. Orgaanisen jodiyhdisteen suhde perfluorihiileen on 14 77984 laajalla alueella, 0,17:l:stä 16:l:een. Komponenttien pitoisuudet keksinnön mukaisessa verisuonten kuvaukseen käytettävässä varjoai-nekoostumuksessa ovat 5-80 % (paino/tilav.) orgaaniselle jodiyhdis-teelle ja 5-30 % (paino/tilav.) perfluorihiiliyhdisteelle. Esim. sekoitettaessa Urografin'ia (76 %) perfluorihiiliemulsion (35 %) kanssa käytetään suhdetta 0,1-9 (Urografin):1 (perfluorihiili-emulsio), edullisesti 0,25 - 4:1. Perfluorihiilen partikkelikoko pidetään sekoituksen jälkeen 0,05 - 0,3 yurssa.

Ennen käyttöä 100-%sinen happi kuplii keksinnön mukaisen var-joainekoostumuksen läpi, jotta väliaine kyllästetään hapella. Varjostettaessa vakavasti sinertävän potilaan sydämen verisuonia, kun potilas kärsii esim. sepelvaltimoiden vaivoista, kuten esim. sydäninfarktista, sydänkouristuksista jne. sekä edelleen poikkeavasta keuhkolaskimoiden kanavoinnista, fluorohiiliyhdiste-emulsion pitoisuus nostetaan lähelle suhdetta 0,1:1 (tässä tapauksessa väheneminen varjostuskyvyssä, mikä aiheutuu varjoaineen osuuden vähenemisestä, voidaan korjata annosta lisäämällä). Normaalitapauksessa käytetään suhdetta (joka lähestyy suhdetta 9:1), joka varmistaa riittävän hapen saannin ja on tehokas hillittäessä verisuonikipua. Suhde voi laajasti vaihdella yllä mainitulla alueella verisuonen varjostuksen päämäärän mukaisesti.

Keksinnön mukaisen varjoainekoostumuksen annostelu on kuvattu alla.

Varjoainekoostumuksen varjoaine valitaan sopivasti tutkittavan alueen mukaisesti. Annostelumenetelmä vaihtelee tutkittavan alueen mukaisesti. Varjostettaessa raajojen valtimoita ja laskimoita, varjoainekoostumus injektoidaan verisuoneen ihonalaisella pistolla. Kun varjostetaan rinta- sekä vatsa-aortaa sekä niiden haaroja, koostumus injektoidaan verisuoneen ihonalaisen piston avulla tai katetroimalla reisivaltimoiden kautta. Varjostettaessa sy-dänkeuhkoverisuonia, koostumus annetaan injektoimalla kyynärpäälas-kimoihin ihonalaisen piston avulla tai käytetään sydänkatetrisäätiötä. Annos on 5-100 ml kerralla, ja se voidaan antaa nopeasti lyhyen jakson aikana tai pitkittämällä, kuten tapaus vaatii, mutta jokseenkin riippumatta varjostettavasta alueesta sekä annettavasta määrästä.

Keksinnön mukainen, verisuonten kuvaukseen käytettävä var-joainekoostumus suo mahdollisuuden antaa varjoainetta pitkän ajan- 1B 77984 15 jakson kuluessa, samalla kun estetään potilaan elintoimintojen pysähtyminen (esim. sydänpysähdys) tai hapen puutteen esiintyminen toimittamalla happea perfluorihiilien avulla.

Valmistusmenetelmää, tehoa verrattuna muihin valmisteisiin sekä tämän keksinnön mukaisen varj©ainekoostumuksen turvallisuutta on seuraavassa kuvattu esimerkein.

Valmistusesimerkki 1

Valmistettiin perfluorihiiliemulsio, joka sisälsi 30,4 % perfluoridekaliinia, 5 % perfluoritripropyyliamiinia, 3,4 % polyok-sietyleeni-polyoksipropyleeni-kopolymeeria ("PLUNORIC F68", keskin», molekyylipaino 8350), 0,6 % munanruskuaislipidiä, 0,004 % kalium-oleaattia, 6 % NaCl, 2,1 % NaHCOj, 0,336 % KCl, 0,427 % MgCl2,

0,356 % CaCl2 ja 1,8 % D-glukoosia ja emulsio steriloitiin lämmön avulla. Keskimääräinen hiukkaskoko oli 0,09-0,1 yu. Tämä emulsio oli hyvin kestävä eikä siinä ilmennyt partikkeleiden agglomeraatio-ta 4°C:ssa suoritetun kuuden kuukauden pituisen varastoinnin jälkeen. Emulsion sekoitus varjoaineen kanssa suoritettiin etukäteen tai juuri ennen käyttöä. Käytetty varjoaine oli kaupallinen vesi-liuos ("Urografin", 76 % liuos), joka sisälsi diatritsoaatin metyy-liglukamiini- ja natriumsuolojen seoksen £jodipitoisuus 37,03 %, viskositeetti 7,3 cP 37°C:ssa; ominaispaino 20°C:ssa 1,422; pH

7,2 - 7,6; sisältäen 1 ml:ssa 597,30 mg amidotritsoaattia (vedetön aine), 6,29 mg natriumhydroksidia sekä 159,24 mg meglumiini^. Viisi tilavuusosaa tätä liuosta sekä kaksi tilavuusosaa yllä mainittua perfluorihiili-yhdiste emulsiota sekoitettiin ja homogenoitiin, jotta saatiin kliinisesti käyttökelpoinen varjoainekoostumus.

Valmistusesimerkki 2

Varjoainekoostumus valmistettiin toistamalla esimerkin 1 mukainen valmistusmenetelmä, paitsi että emulsio sisälsi seoksen, jossa oli 17,5 % perfluoridekaliinia ja 17,5 % perfluoriadamantii-nia 30,4 %:n sijasta perfluoridekaliinia sekä 5 %:n sijasta perfluoritripropyyliamiinia.

Valmistusesimerkki 3

Valmistettiin varjoainekoostumus toistamalla esimerkin 1 mukainen valmistusmenetelmä, paitsi että emulsio sisälsi 3,4 % poly-oksietyleenioktyylieetteriä, jonka molekyylipaino oli 3 500, sen sijaan että käytettiin 3,4 % PLURON1C F68:an.

ie 77984

Valmistusesimerkki 4

Valmistettiin varjoainekoostumus toistamalla valmistusesi-merkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että emulsio sisälsi 35 % per-fluoridekaliinia ja 3,4 % munanruskuaislipidiä 30,4 %:n sijasta perfluoridekaliinia, 5 %:n sijasta perfluoritripropyyliamiinia, 3,4 %:n sijasta polyoksietyleeni-polyoksipropyleeni-kopolymeeria (PLURONIC F68) ja 0,6 % sijasta munanruskuaislipidiä.

Valmistusesimerkki 5

Valmistettiin varjoainekoostumukset toistamalla valmistus-esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että emulsio sisälsi per-fluoributyylisykloheksaania, perfluoritrimetyylisykloheksaania, perfluorietyylipropyylisykloheksaania, perfluorimetyylidekaliinia, perfluoriheksyylitetrahydropyraania, perfluoripentyylitetrahydro-furaania, perfluoriheksyylitetrahydrofuraania tai perfluoridekaania perfluoridekaliinin tilalla.

Valmistusesimerkki 6

Valmistettiin varjoainekoostumukset toistamalla valmistus-esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että emulsio sisälsi per-fluori-N,N-dibutyylimonometyyliamiinia, perfluori-N,N-dietyyli-pentyyliamiinia, perfluori-N,N-dipropyylibutyyliamiinia, per-fluoritripropyyliamiinia, perfluori-N,N-dietyylisykloheksyyliamii-nia, perfluori-N-pentyylipiperidiiniä, perfluori-N-heksyylipipe-ridiiniä, perfluori-N-butyylipiperidiiniä, perfluori-N-pentyyli-morfoliinia, perfluori-N-heksyylimorfoliinia tai perfluori-N-hep-tyylimorfoliinia perfluoritripropyyliamiinin sijasta.

Valmistusesimerkki 7

Valmistettiin varjoainekoostumus toistamalla valmistusesi-merkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että emulsio sisälsi polyoksi-etyleeni-polyoksipropyleenikopolymeeria, jolla oli keskimääräinen molekyylipaino 15 800, kopolymeerin sijasta, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 8 350.

17 77984

Valmistusesimerkki 8

Valmistettiin varjoainekoostumukset toistamalla valmistus-esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että varjoaineena käytettiin Urografinin 76-%risen liuoksen tilalla kussakin tapauksessa yhtä seuraavista kaupallisista valmisteista; meglukamiinijodi-amidi (Conraxin L, Takeda), jodipyrasetmetyyliglukamiinisuola (Perabrodil M, Yoshitomi-Bayer), natriumasetritsoaatti (Diadinol, Banyu), natriummetritsoaatti (Urokolin M, Dai-ichi), meglukamiini-diatritsoaatti (Angiografin, Japan Schering), natriumjotalamaatti (Conray 400, Dai-ichi) sekä meglukamiinijotalamaatti (DIP Conray, Dai-ichi).

Valmistusesimerkki 9

Valmistettiin varjoainekoostumus toistamalla esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että perfluorihiili-yhdiste-emulsion seos-suhde varjoaineeseen oli 1 tilavuusosa 5 tilavuusosaan.

Vertaileva kokeellinen esimerkki

Selektiivisesti sepelvaltimoiden varjostus suoritettiin koiraspuolisella jäniskoiralla, jonka ruumiinpaino oli noin 20 kg, käyttäen valmistusmenetelmän 1 mukaista, verisuonten kuvaukseen käytettävää varjoainetta, joka oli hapella kyllästetty, sekä kontrol-likoostumusta, joka sisälsi varjoainekoostumuksen yksinään (Urografin 76 %). 50 kuutiosenttimetriä varjoainekoostumusta ruiskutettiin nopeudella 0,4 - 0,6 ml/s vasempaan sepelvaltimoon automaattisen ruiskun avulla paineilmaa käyttäen. Kun kysymyksessä oli kontrollikoostumus, kehittyi täydellinen kammiovärinä 15 sekunnin pituisen viipymäjakson aikana ja sitä seurasi sydänkuolema, kun taas tämän keksinnön mukainen varjoainekoostumus ei osoittanut mitään sivuvaikutusta 60 sekunnin pituisen viipymäjakson aikana, taaten täten varjostuksen säilymisen 60 sekunnin pituisen jakson, mikä vastaa ainakin nelinkertaista varjostusajän pitenemistä tunnettuun tekniikkaan nähden. Sydänkäyrä sekä verenpaine eivät osoittaneet mitään huomionarvoista poikkeavuutta 30 minuutin aikana keksinnön mukaisen varjoainekoostumuksen injektion jälkeen.

Akuuttia myrkyllisyyttä koskeva koe:

Akuuttia myrkyllisyyttä koskeva koe suoritettiin valmistus- esimerkin 1 mukaisella varjoainekoostumuksella käyttämällä koiras- 77984 puolisia hiiriä (kunkin ruumiinpaino 18-25 g), jotka olivat DD-kan-taa. Edeltäkäsin määrätty annos, joka on merkitty taulukkoon 2, injektoitiin käsin, käyttäen nopeutta 2 ml/min, 10 hiiren ryhmän kunkin jäsenen häntälaskimoon (vena coccygea). Tarkkailua jatkettiin yhden viikon ajan injektion jälkeen ja LD5q laskettiin. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.

Perfluorihiili-emulsion (sisältää 35 % perfluorihiiltä) sekä Urografin'in 76 % (liuos, joka sisältää diatritsoaatin natrium- ja maglukamiini-suolojen seoksen) LD^g-arvojen tiedetään olevan noin 130 ml/kg (noin 45,5 g/kg ruumiinpainoa perfluorihiilenä) sekä vastaavasti noin 19 g/kg ruumiinpainoa diatritsoaatin natrium- ja me-glukamiini-suolojen seoksena. Tässä käytetyissä koeolosuhteissa näiden LD^g-arvojen todettiin olevan 45 g/kg ruumiinpainoa perfluo-rihiilenä sekä 17,5 g/kg ruumiinpainoa vastaavasti diatritsoaatin natrium- ja meglukamiinisuolojen seoksena.

Taulukossa 2 esitettyjen tulosten perusteella, varjoaine-koostumuksen todettiin olevan 34,7 ml/kg ruumiinpainoa (se merkitsee 18,8 g/kg ruumiinpainoa diatritsoaatin natrium- ja meglukamiinisuolojen seoksena) ilmaisten, että ei tapahdu akuutin myrkyllisyyden lisääntymistä, mikä liittyisi varjoaineen sekoittamiseen perfluorihiili-emulsion kanssa. Samankaltaisia kokeita kuin tässä on kuvattu, suoritettiin meglukamiinijotalamaatin sekä meglukamii-nijodiamidin suhteen Urografin'in 76 % lisäksi eikä havaittu mitään ylimääräistä muutosta, mikä johtuisi perfluorihiili-emulsion sekoittamisesta.

Taulukko 2 \ Päiviä Annosv (ml/kg N. 1 2 3 4 5 6 7 ruumiinX x * J 5 b ' painoa) \___ 20 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 ’- · 24 10/10 9/10 9/10 9/10 9/10 9/10 9/10 . 28,8 8/10 6/10 6/10 6/10 6/10 6/10 6/10 34,6 5/10 4/10 4/10 4/10 4/10 4/10 4/10 41,5 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 49,8 2/10 1/10 1/10 1/10 1/10 1/10 1/10 19 77984

Kuten edellä on kuvattu, keksinnön mukaisen, verisuonten kuvaukseen käytetyn varjoaineen sivuvaikutukset annostelun yhteydessä ovat vähentyneet ja niin ollen siedettävä annos on suurentunut sekä varjoaineella on mahdollista suorittaa verisuonten kuvaus pidentyneen ajanjakson aikana ilman, että sydänkäyrässä muodostuu poikkeavuutta ja verenpaineessa tapahtuu laskua, mikä täten edistää huomattavasti verisuonten kuvauksen alalla tapahtuvaa kehitystä. Erityisesti selektiivisen sepelvaltimokuvauksen yhteydessä tavanomaisen varjoaineen 5-10 ml:n määrän äkillinen injektio saattaa aiheuttaa sydämen toiminnan huonontumisen, mikä saattaa olla kuolemaan johtava, kun taas tämän keksinnön mukainen koostumus sallii pitkävaikutteisen injektion avulla sepelvaltimoiden varjostuksen kestävän noin kaksi minuuttia ja varjoaine voi vaihdella sepelvaltimoiden kunnon mukaisesti.

Claims

20 77984

1. Verisuonten kuvauksessa käytettävä varjoainekoostumus, joka käsittää emulsion, joka sisältää orgaanisen jodiyhdisteen röntgenvarjoaineena sekä perfluorihiiliyhdisteen, jolla on kyky kuljettaa happea, tunnettu siitä, että orgaaninen jodiyhdiste on valittu meglukamiinijodiamidin, jodipyrasetmetyyliglukamiinisuo-lan, natriumasetritsoaatin, natriumraetritsoaatin, meglukamiinidi-atritsoaatin, natriumjotalamaatin, meglukamiinijotalamaatin, nat-riumdiatritsoaatin ja metyyliglukamiinidiatritsoaatin ja näiden seokset käsittävästä ryhmästä ja perfluorihiiliyhdiste on valittu perfluoridekaliinin, per-fluoritripropyyliamiinin, perfluoriadamantaanin, perfluoributyyli-sykloheksaanin, perfluoritrimetyylisykloheksaanin, perfluorietyy-lipropyylisykloheksaanin, perfluorimetyylidekaliinin, perfluorihek-syylitetrahydropyraanin, perfluoripentyylitetrahydrofuraanin, per-fluoriheksyylitetrahydrofuraanin, perfluoridekaanin, perfluori-Ν,Ν-dibutyylimonometyyliamiinin, perfluori-N,N-dietyylipentyyliamii-nin, perfluori-N,N-dipropyylibutyyliamiinin, perfluori-N,N-dietyy-lisykloheksyyliamiinin, perfluori-N-pentyylipiperidiinin, perfluo-ri-N-heksyylipiperidiinin, perfluori-N-butyylipiperidiinin, per-fluori-N-pentyylimorfoliinin, perfluori-N-heksyylimorfoliinin ja perfluori-N-heptyylimorfoliinin ja näiden seokset käsittävästä ryhmästä, orgaanisen jodiyhdisteen määrä on 5 - 80 % (paino/tilav.) ja perfluorihiiliyhdisteen määrä on 5 - 30 % (paino/tilav.) ja orgaanisen jodiyhdisteen suhde perfluorihiiliyhdisteeseen on 0,17:1 - 16:1.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen varjoainekoostumus, tunnettu siitä, että perfluorihiiliyhdiste on seos, joka käsittää 95-50 paino-osaa ainakin yhtä yhdistettä, joka on valittu per- fluoridekaliinin ja perfluorimetyylidekaliinit käsittävästä ryhmästä, sekä 5-50 paino-osaa ainakin yhtä yhdistettä, joka on valittu perfluori-N-alkyylipiperidiinit, joiden alkyyliryhmässä on 4 - 6 hiiliatomia, perfluori-N-alkyylimorfoliinit, joiden alkyyliryhmässä on 5 - 7 hiiliatomia, perfluori-tert.-alkyyliamiinit, joiden alkyyliryhmässä on 9 - 11 hiiliatomia, sekä adamantaanin käsittävästä ryhmästä. 21 77984

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen varjoainekoostumus, tunnettu siitä, että perfluorihiiliyhdisteen hiukkaskoko emulsiossa on 0,05 - 0,3 yu.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen varjoainekoostumus, tunnettu siitä, että se on fysiologisesti isotoninen. 22 7 7 9 8 4