CN104490762B - 一种氨甲环酸外用半固体制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域，具体公布了一种氨甲环酸外用半固体制剂及制备方法，它是以氨甲环酸为活性成分，与其他药学上可接受的辅料制成的凝胶剂、栓剂、软膏剂中的一种。本发明的氨甲环酸半固体制剂具有良好的皮肤生理相容性，有效的提高了氨甲环酸止血的作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种氨甲环酸外用半固体制剂及制备方法。
背景技术
氨甲环酸也称止血环酸、凝血酸，化学名称为反式-4-(氨甲基)环己烷甲酸，分子式：C8H15NO2，分子量：157.21。反式-4-(氨甲基)环己烷甲酸(简称trans-AMCA或AMCA)，具有显著的抗纤维蛋白溶解活性，能稳定纤维蛋白，对凝血因子、血小板、血管因子及组织因子失调所致的出血，是有效的止血剂，国内已广泛用于临床,并为新版中国药典所收载。
外用制剂可直接作用于靶部位，避免肝首过效应，增加药物在作用部位的局部浓度，在更好的发挥疗效的同时降低药物的不良反应；外用制剂还可以减少给药次数，避免不必要的大量给药；另外，外用制剂还具有患者顺应性高的优点。但氨甲环酸极性强，水溶液透皮能力差，直接将氨甲环酸制成简单的外用制剂严重影响其疗效的发挥。
因此，提供一种疗效好的氨甲环酸的外用半固体制剂及制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种氨甲环酸外用半固体制剂及制备方法。该制剂可通过脂质材料与细胞膜的融合实现氨甲环酸的深层转运；其中可通过亲肤效应增加药物经皮通透性，保证其疗效；同时局部用药大大减少其不良反应。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种氨甲环酸外用半固体制剂，由氨甲环酸和药学上可接受的药用辅料制成；
所述药学上可接受的辅料包括表面活性剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂的一种或两者以上的混合物；
所述氨甲环酸外用半固体制剂中氨甲环酸的质量百分含量为2.5％～10％。
在本发明的一些具体实施方案中，氨甲环酸外用半固体制剂为凝胶剂、栓剂或软膏剂；
每5g所述凝胶剂含氨甲环酸250-500mg；
每10g所述栓剂含氨甲环酸500-1000mg；
每10g所述软膏剂含氨甲环酸250-500mg。
在本发明的一些具体实施方案中，氨甲环酸外用半固体制剂为凝胶剂，所述药学上可接受的辅料为卡波姆940、三乙醇胺、甘油、羟苯乙酯和水；
在本发明另一些具体实施方案中，所述氨甲环酸与卡波姆940、三乙醇胺、甘油、羟苯乙酯、水的质量比1:0.12-0.2:0.042-0.08:1.0-2.4:0.011-0.02：7.827-16.3。
使用上述辅料作为凝胶剂的基质，不仅不易被氧化，易于保存和使用，而且易于吸收。
在本发明的一些具体实施方案中，氨甲环酸外用半固体制剂为栓剂，所述药学上可接受的辅料为明胶、水、聚乙二醇(400)和甘油；
在本发明的另一些具体实施方案中，氨甲环酸与明胶、水、聚乙二醇(400)和甘油的质量比为1：1.3-2.9：4.0-7.6：0.7-1.4：3.0-7.1。
在栓剂中使用上述辅料不仅能够保证栓剂的稳定性，易于保存；而且在使用时能够在人体体温的作用下快速溶化，提高用药效率。
在本发明的一些具体实施方案中，氨甲环酸外用半固体制剂为软膏剂，所述药学上可接受的辅料为单硬脂酸甘油酯、白凡士林、甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、苯扎溴铵溶液、二甲基亚砜和水；
在本发明的一些具体实施方案中，所述氨甲环酸与单硬脂酸甘油酯、白凡士林、甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、苯扎溴铵溶液、二甲基亚砜和水的质量比为1：1-2.4：1-1.6：1-2：0.2-0.5：0.05-0.1：0.1-0.22：0.2-0.4：5.6-11.78。
其中，单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、苯扎溴铵溶液均为表面活性剂，起乳化作用、白凡士林为润滑剂和甘油为稀释剂、羟苯乙酯为防腐剂、二甲基亚砜为稀释剂，起溶解基质的作用，在软膏剂中使用上述辅料，不仅能够保持高纯度氨甲环酸软膏剂在长时间内不容易被氧化，而且易于吸收。
本发明还提供了上述的氨甲环酸外用半固体制剂的制备方法，将所述氨甲环酸与所述药学上可接受的辅料混合制成所述氨甲环酸外用半固体制剂。
在本发明的一些具体实施方案中，氨甲环酸外用半固体制剂的制备方法，取所述卡波姆940与其50-60倍量的水混合溶胀，再加入所述三乙醇胺，调节pH值为5-6，获得基质；取所述氨甲环酸、甘油、羟苯乙酯混合后，与所述基质混合，再加入余量的水，充分混匀，灌封即得。
具体的，在本发明的一些具体实施方案中，制备所述凝胶的方法为：1份氨甲环酸复配使用的药用基质成分用量分别为：卡波姆9400.12-0.2份，三乙醇胺0.042-0.08份、甘油1.0-2.4份、羟苯乙酯0.011-0.02份、水7.827-16.3份；每5g所述凝胶剂中含氨甲环酸250-500mg；
按照所述份数，取粘度为940的卡波姆均匀撒于纯化水表面搅拌至充分溶胀，再加入三乙醇胺搅拌均匀，调节pH值为5-6，得基质；取配比量的氨甲环酸、甘油、羟苯乙酯混匀，逐渐加入搅拌状态下的基质中，再加入纯化水混匀后，灌封即得。
在本发明的一些具体实施方案中，氨甲环酸外用半固体制剂的制备方法，取所述明胶与所述水混合，放置24h润湿，再加入所述甘油与所述聚乙二醇(400)，加热溶解混合均匀作为基质；取所述基质加入所述氨甲环酸混合均匀后，于70℃脱泡2h，冷却凝固即得。
具体的，在本发明的一些具体实施方案中，制备所述栓剂的方法为：1份氨甲环酸复配使用的药用基质成分用量分别为：明胶1.3-2.9份、纯化水4.0-7.6份、聚乙二醇(400)0.7-1.4份、甘油3.0-7.1份；每10g所述栓剂含氨甲环酸500-1000mg；
按照所述份数，取明胶，加入纯化水，放置24小时使其充分润湿，再加入配比量的甘油与聚乙二醇(400)，加热溶解混合均匀作为基质；按量取所述药用基质加入配比量的氨甲环酸混合均匀后，在70℃脱泡2小时后，灌注于模具中冷却凝固即得。
在本发明的一些具体实施方案中，氨甲环酸外用半固体制剂的制备方法，将所述甘油、所述十二烷基硫酸钠、所述羟苯乙酯、所述二甲基亚砜、所述水、所述苯扎溴铵溶液和氨甲环酸于100℃混匀得水相；将所述单硬脂酸甘油酯和所述白凡士林在90-95℃混匀得油相；将所述水相与所述油相乳化、均质、降温后，灌封即得。
具体的，在本发明的一些具体实施方案中，制备所述软膏剂的方法为：1份氨甲环酸复配使用的药用基质成分用量分别为：单硬脂酸甘油酯1-2.4份、白凡士林1-1.6份、甘油1-2份、十二烷基硫酸钠0.2-0.5份、羟苯乙酯0.05-0.1份、苯扎溴铵溶液0.1-0.22份、二甲基亚砜0.2-0.4份、纯化水5.6-11.78份；每10g所述软膏剂中含氨甲环酸250-500mg；
按照所述份数，将甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、二甲基亚砜、纯化水、苯扎溴铵溶液和氨甲环酸100℃下混匀得水相；按比例将单硬脂酸甘油酯和白凡士林在90-95℃下混匀得油相；将水相与油相乳化、均质、降温后，灌封即得。
本发明提供了一种氨甲环酸外用半固体制剂，由氨甲环酸和药学上可接受的辅料制成；所述药学上可接受的辅料包括表面活性剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂的一种或两者以上的混合物；所述氨甲环酸外用半固体制剂中氨甲环酸的质量百分含量为2.5％～10％。本发明根据皮肤角质层的组成(类脂、蛋白质、水)，以具有良好生物相容性的脂质材料为基质设计制备了氨甲环酸外用半固体制剂，作为外用制剂。该制剂可通过脂质材料与细胞膜的融合实现氨甲环酸的深层转运；其中可通过亲肤效应增加药物经皮通透性，保证其疗效；同时局部用药大大减少其不良反应。故根据本发明的氨甲环酸外用制剂具有良好的应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明制备的含有氨甲环酸的半固体制剂，为外用制剂，患者可自行用药，用药方便，使氨甲磺酸得到更广泛应用。
2.本发明制备的含有氨甲环酸的半固体制剂为腔道给药，与其他口服固体制剂相比，避免了氨甲环酸被胃酸破坏，进入人体腔道后迅速吸收，发挥局部作用，保证了产品疗效。
具体实施方式
本发明公开了一种氨甲环酸外用半固体制剂及制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的氨甲环酸外用半固体制剂及制备方法中所用氨甲环酸及药学上可接受的辅料均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：氨甲环酸外用凝胶剂的制备
制备凝胶：取10.0g卡波姆940均匀撒于600.0g纯化水表面，放置4.0～4.5小时充分搅拌至溶胀再加入4.0g三乙醇搅拌均匀，调pH5～6，得基质；取氨甲环酸50g、甘油120.0g、羟苯乙酯1.0g混匀，逐渐加入搅拌状态下的基质中，再加入215.0g纯化水补充至足量，混匀后，灌封得氨甲环酸凝胶200支，每支5克。
实施例2：氨甲环酸外用凝胶剂的制备
制备凝胶：取12.0g卡波姆940均匀撒于600.0g纯化水表面，放置4.0～4.5小时充分搅拌至溶胀再加入4.2g三乙醇搅拌均匀，调pH5～6，得基质；取氨甲环酸100g、甘油100.0g、羟苯乙酯1.1g混匀，逐渐加入搅拌状态下的基质中，再加入182.7.0g纯化水补充至足量，混匀后，灌封得氨甲环酸凝胶200支，每支5克。
实施例3：氨甲环酸栓的制备
栓剂制备：取明胶72.5g，加入纯化水190g，放置24小时使其充分润湿，加入甘油177.5g与聚乙二醇(400)35g，加热溶解混合均匀作为基质，取475g基质加入氨甲环酸25g混合均匀后，在70℃脱泡2小时，灌注于阴道栓模具中，冷却，凝固，即得氨甲环酸栓50枚，每枚10g。
实施例4：氨甲环酸栓的制备
栓剂制备：取明胶65.0g，加入纯化水200g，放置24小时使其充分润湿，加入甘油150.0g与聚乙二醇(400)35g，加热溶解混合均匀作为基质，取450g基质加入氨甲环酸50g混合均匀后，在70℃脱泡2小时，灌注于阴道栓模具中，冷却，凝固，即得氨甲环酸栓50枚，每枚10g。
实施例5：氨甲环酸软膏剂的制备
软膏剂制备：将甘油100.0g、十二烷基硫酸钠25.0g、羟苯乙酯5.0g、二甲基亚砜20.0g、苯扎溴铵溶液11.0g、纯化水589.0g和氨甲环酸50g于100℃下混匀得水相；将单硬脂酸甘油酯120.0g和白凡士林80.0g于95℃下混匀30分钟得油相；将水相与油相在乳化罐内真空度为0.05MPa下搅拌30分钟，然后均质(3000r/min)35分钟，降温至50℃，灌封即得氨甲环酸软膏剂100支，每支10g。
实施例6：氨甲环酸软膏的制备
软膏剂制备：将甘油100.0g、十二烷基硫酸钠20.0g、羟苯乙酯5.0g、二甲基亚砜20.0g、苯扎溴铵溶液10.0g、纯化水545.0g和氨甲环酸100g于100℃下混匀得水相；将单硬脂酸甘油酯100.0g和白凡士林100.0g于95℃下混匀30分钟得油相；将水相与油相在乳化罐内真空度为0.05MPa下搅拌30分钟，然后均质(3000r/min)35分钟，降温至50℃，灌封即得氨甲环酸软膏剂100支，每支10g。
实施例7
根据化学药物性质、功能研究技术指导原则，采用如下方法对氨甲环酸外用半固体制剂与氨甲环酸的其他制型的止血效果进行比较考察。
实验方法：氨甲环酸具有抗纤维蛋白溶解的作用，可以有效减少手术出血及术后出血，同时不会增加深静脉栓塞和肺栓塞的风险。不同的给药方式对于止血效果是有差异的。我们对2010年至2012年之间接受内外伤出血的200例患者进行了一次随机双盲的研究，纳入年龄超过18岁由于受到外伤而大出血的患者随机将患者分为4组，每组50例患者，患者之间的性别、年龄等基本资料没有显著差别。
第1组患者在关闭伤口前立刻给予涂抹实施例1制备的氨甲环酸外用半固体制剂5g。第2组患者则在缝合关闭伤口前给予口服氨甲环酸制剂5克。第3组患者则在关闭伤口前，通过引流管注射100ml配有5g氨甲环酸的生理盐水。第4组患者作为空白对照组，不使用氨甲环酸。结果见表1。
表1各组患者服用后的失血情况
所有使用氨甲环酸的患者其在出血后48小时内的平均伤口引流量均明显少于未使用氨甲环酸的患者。每组患者服用后的失血情况见表1。通过使用氨甲环酸半固体制剂的患者其失血量要显著(P＜0.05)少于静脉注射，极显著(P＜0.01)少于口服氨甲环酸制剂；而静脉注射的患者失血量又显著(P＜0.05)少于口服氨甲环酸制剂。和未使用氨甲环酸的患者相比，通过使用氨甲环酸半固体制剂、静脉注射、口服氨甲环酸制剂的患者的血流量分别减少了79.9％、56.4％和26.9％。通过使用氨甲环酸半固体制剂可以极显著(P＜0.01)的减少失血。
取实施例2至实施例6制备的氨甲环酸外用半固体制剂进行上述实验，结果与实施例1制备的氨甲环酸外用半固体制剂结果相近，无显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的氨甲环酸外用半固体制剂与口服、注射制剂相比，能够更有效地减少失血。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种氨甲环酸外用半固体制剂，其特征在于，由氨甲环酸和药学上可接受的辅料制成；所述氨甲环酸外用半固体制剂中氨甲环酸的质量百分含量为2.5％～10％；
所述的氨甲环酸外用半固体制剂为凝胶剂，所述药学上可接受的辅料为卡波姆940、三乙醇胺、甘油、羟苯乙酯和水；所述氨甲环酸与卡波姆940、三乙醇胺、甘油、羟苯乙酯、水的质量比为1:0.12-0.2:0.042-0.08:1.0-2.4:0.011-0.02：7.827-16.3。
2.根据权利要求1所述的氨甲环酸外用半固体制剂，其特征在于，每5g所述凝胶剂含氨甲环酸250-500mg。
3.根据权利要求1或2所述的氨甲环酸外用半固体制剂的制备方法，其特征在于，将所述氨甲环酸与所述药学上可接受的辅料混合制成所述氨甲环酸外用半固体制剂。
4.根据权利要求1或2所述的氨甲环酸外用半固体制剂的制备方法，其特征在于，取所述卡波姆940与其50-60倍量的水混合溶胀，再加入所述三乙醇胺，调节pH值为5-6，获得基质；取所述氨甲环酸、所述甘油、所述羟苯乙酯混合后，与所述基质混合，再加入余量的水混匀，灌封即得。
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