CN101088505A - 灯盏花素聚合物纳米粒制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物及其制备方法和制剂，特别是关于一种灯盏花素聚合物纳米粒制剂及其制备方法。现有技术中还没有灯盏花素聚合物纳米粒制剂及成熟的制备方法。本发明的目的是提供一种以灯盏花素为模型药物，聚合物纳米粒为载体材料制备的灯盏花素聚合物纳米粒制剂及其制备方法。为实现上述目的，本发明灯盏花素聚合物纳米粒制剂，由灯盏花素与聚合物、表面活性剂制备而成，其中灯盏花素和聚合物的重量比为1∶5～20。本发明所提供的灯盏花素聚合物纳米粒制剂的制备方法简单、成熟可行。临床上多用于心脑血管疾病的治疗，如脑血栓、脑梗塞、冠心病和心绞痛等。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物及其制备方法和制剂，特别是关于一种灯盏花素聚合物纳米粒制剂及其制备方法。
背景技术
灯盏花素(Breviscapine)是从菊花短亭飞蓬属植物灯盏花[Erigeronbreriscapus(vant)Hand mazz]中提取的黄酮类有效成分，它是灯盏花乙素为主和含有少量灯盏花甲素的混合物。灯盏花乙素的化学结构为4，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷。在治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病和心绞痛等心脑血管疾病上有显著疗效。药理研究表明，灯盏花素可以扩张脑血管，提高血脑屏障通透性，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善微循环，并有对抗血小板聚集的作用，抑制体内凝血功能等。临床多用于心脑血管疾病的治疗，如脑血栓、脑梗塞、冠心病和心绞痛等。
但灯盏花素的体内吸收较差，生物利用度低，在体内消除速度很快。因此，采用常规方法制备的灯盏花素传统剂型，其治疗效果并不理想。
基于灯盏花素的特点，国内对改变它的新型输送方式作了大量研究，如为了提高注射剂的稳定性，或改善药物的溶出速度，在注射剂中加入亚硫酸氢钠等抗氧剂(CN1187356)，制备注射用灯盏花素粉针剂(CN1133180A，CN1095934A)，制备灯盏花素软胶囊(CN1228959A)、缓释微球(CN1565472)、磷脂复合物(CN1359682A)、脂质体(CN1444948A)等。
新兴的纳米药物传输系统(Nano Drug Delivery System，NDDS)具有可控释药物，延长药物作用时间；可达到靶向输送的目的；可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，从而避免或减轻毒副反应，具有广阔的应用前景，是目前药剂学领域关注的热点。
但是上述技术中尚处摸索阶段，还没有产品及成熟的生产方法出现。
发明内容
本发明的目的是提供一种以灯盏花素为模型药物，聚合物纳米粒为载体材料制备的灯盏花素聚合物纳米粒制剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明灯盏花素聚合物纳米粒制剂，由灯盏花素与聚合物、表面活性剂制备而成，其中灯盏花素和聚合物的重量比为1∶5～20。
本发明制备灯盏花素聚合物纳米粒制剂的方法，包括以下步骤：
1)取1份重的灯盏花素和5～20份重的聚合物完全溶于适量的易挥发有机溶剂中，形成混合溶液A；
2)取0.04～0.32份重的表面活性剂加入适量水中，配成的质量百分比浓度为0.5％～4.0％的表面活性剂水溶液B；
3)然后将溶液A滴加到溶液B中，形成混合溶液C；
4)在室温下，充分搅拌混合溶液C，直至易挥发有机溶剂完全挥发；
5)经过微孔滤膜，所得滤液经灭菌，分装后，即得灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂。
作为优化，所得灯盏花素聚合物纳米粒混悬液在-50℃下，还可以进一步冷冻干燥成为粉剂。
作为优化，所述微孔滤膜规格为0.45μm；分装灯盏花素聚合物纳米粒制剂的包装瓶内充有N2。
作为优化，所述聚合物包括聚乳酸或乳酸-羟乙醇酸共聚物。
作为优化，所述表面活性剂包括泊洛沙姆或烷基多糖苷或者任意比例的二者混合物。
作为优化，所述易挥发有机溶剂为甲醇或乙醇或乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，其体积比为2∶3；或者乙腈与丙酮的混合溶剂，其体积比为2∶3。
采取以上技术方案后，本发明具有以下优点：
1、用灯盏花素聚合物纳米粒制备的口服剂或注射剂，能够达到改善灯盏花素口服吸收较差，生物利用度低，体内消除速度快等缺陷的目的，从而延长药物在血液中的循环时间，有利于心脑血管病灶部位的吸收，增加灯盏花素对心血管疾病的疗效。
2、本发明灯盏花素聚合物纳米粒制剂的载体材料，具有可生物降解、良好生物相容性等特性。
3、本发明提供的制备灯盏花素聚合物纳米粒的方法为自乳化溶剂扩散法，其操作简单易行，无需使用耗能较高的如超声粉碎仪，高压剪切机，高速分散仪等设备；所采用有机溶剂毒性小，制备条件温和，不受温度限制，所用的有机溶剂很容易挥发完全，同时只需温和搅拌，可使水和与水互溶的有机溶剂达到乳化效果。
4、本发明的灯盏花素聚合物纳米粒，平均粒径为100～400nm，呈球形，而且分布均匀，形态规整，平均包封率为75.0％～93.0％。
本发明所提供的灯盏花素聚合物纳米粒制剂具有扩张脑血管，提高血脑屏障通透性，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善微循环，并有对抗血小板聚集的作用，抑制体内凝血功能等。临床上多用于心脑血管疾病的治疗，如脑血栓、脑梗塞、冠心病和心绞痛等。本发明所提供的灯盏花素聚合物纳米粒制剂的制备方法简单、成熟可行。
具体实施方式：
本发明的具体制备方法，由以下实施举例说明，但本发明的保护范围，不局限于此。
实施例1：
取灯盏花素5g和聚乳酸30g，完全溶于15ml的甲醇与丙酮的混合溶液(2/3，v/v)中，然后将其滴加到40ml泊洛沙姆的水溶液(其质量百分比浓度为3％)中，室温搅拌，完全除去有机溶剂，然后过微孔滤膜(0.45μm)，即得灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂，其药物平均包封率为88％，平均粒径为100～250nm。
分别以乙醇、乙酸乙酯代替甲醇按上述方法制备灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂，其药物平均包封率为87～90％，平均粒径为100～250nm。
分别取聚乳酸25、60、100g按上述方法制备灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂，其药物平均包封率为87～93％，平均粒径为100～250nm。
分别取质量百分比浓度为0.5％、2.0％、4.0％的泊洛沙姆水溶液代替上述质量百分比浓度为3.0％的泊洛沙姆水溶液，按上述方法制备灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂，其药物平均包封率为87～93％，平均粒径为100～250nm。
实施例2：
分别取质量百分比浓度为0.5％、2.0％、4.0％的烷基多糖苷0810水溶液代替实施例1的泊洛沙姆水溶液，按实施例1所述方法制备灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂，其药物平均包封率为79～83％，平均粒径为150～350nm。
实施例3：
按体积比1∶1、1∶2、1∶3、1∶0.5、1；0.3配制多种泊洛沙姆和烷基多糖苷0810的混合物。然后分别取上述混合物加入适当的水，配成质量百分比浓度为0.5％、2.0％、4.0％的水溶液代替实施例1的泊洛沙姆水溶液。分别按实施例1所述方法制备灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂，其药物平均包封率为76～86％，平均粒径为100～400nm。
实施例4：
以乳酸-羟乙醇酸共聚物代替实施例1中的聚乳酸，按实施例1所述方法制备灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂，其药物平均包封率为77％，平均粒径为100～250nm。
实施例5：
以乳酸-羟乙醇酸共聚物代替实施例2中的聚乳酸，按实施例2所述方法制备灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂，其药物平均包封率为76～83％，平均粒径为150～400nm。
实施例6：
以乳酸-羟乙醇酸共聚物代替实施例3中的聚乳酸，按实施例3所述方法制备灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂，其药物平均包封率为75～84％，平均粒径为100～400nm。
当然所得灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂经-50℃冷冻干燥，还可以进一步制成灯盏花素聚合物纳米粒粉剂。
实施例7：
制备灯盏花素聚合物纳米粒口服剂的方法，将各实施例中得到的灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂或经冷冻干燥的纳米粒粉剂加入一定量的水水合后，过0.45μm微孔滤膜灭菌，分装，得灯盏花素聚合物纳米口服悬浮液。
实施例8：
制备灯盏花素聚合物纳米粒注射剂的方法，将各实施例中得到的灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂或经冷冻干燥的纳米粒粉剂加入一定量的水水合后，过0.45μm微孔滤膜，并灭菌，然后充N2，灌封，得灯盏花素聚合物纳米注射液。
人们对于纳米药物传输系统研究方兴未艾，大量的实验证明，聚合物纳米输送体系显示了良好的靶向、缓释/控释作用，能避免药物降解或泄漏，提高药物的稳定性等。对某些疾病如抗肿瘤、抗炎等已显示出较好疗效，具有广阔的应用前景，是目前药剂学领域关注的热点。本发明利用纳米药物传输系统具有可控释药物，延长药物作用时间，可达到靶向输送药物的特性，以灯盏花素为模型药物，以聚合物纳米粒为载体材料，研制出了灯盏花素聚合物纳米粒，为临床应用灯盏花素药物，提供了一种全新的给药途径。用本发明研制的灯盏花素聚合物纳米粒制备的口服剂或注射剂，为临床应用灯盏花素提供了新的药物剂型。本发明能明显改善灯盏花素及其传统剂型所存在的体内吸收较差，生物利用度低，体内消除速度快，治疗效果不理想等缺陷。
Claims (7)
1、一种灯盏花素聚合物纳米粒制剂，由灯盏花素与聚合物、表面活性剂制备而成，其中灯盏花素和聚合物的重量比为1∶5～20。
2、一种制备灯盏花素聚合物纳米粒制剂的方法，包括以下步骤：
1)取1份重的灯盏花素和5～20份重的聚合物完全溶于适量的易挥发有机溶剂中，形成混合溶液A；
2)取0.04～0.32份重的表面活性剂加入适量水中，配成的质量百分比浓度为0.5％～4.0％的表面活性剂水溶液B；
3)然后将溶液A滴加到溶液B中，形成混合溶液C；
4)在室温下，充分搅拌混合溶液C，直至易挥发有机溶剂完全挥发；
5)经过微孔滤膜，所得滤液经灭菌，分装后，即得灯盏花素聚合物纳米粒混悬液制剂。
3、如权利要求2所述的制备灯盏花素聚合物纳米粒制剂的方法，其特征在于：5)所得灯盏花素聚合物纳米粒混悬液在-50℃下，进一步冷冻干燥成为粉剂。
4、如权利要求3所述的制备灯盏花素聚合物纳米粒制剂的方法，其特征在于：所述微孔滤膜规格为0.45μm；分装灯盏花素聚合物纳米粒制剂的包装瓶内充有N2。
5、如权利要求4所述的制备灯盏花素聚合物纳米粒的方法，其特征在于：所述聚合物包括聚乳酸或乳酸-羟乙醇酸共聚物。
6、如权利要求5所述的制备灯盏花素聚合物纳米粒的方法，其特征在于：所述表面活性剂包括泊洛沙姆或烷基多糖苷或者任意比例的二者混合物。
7、如权利要求6所述的制备灯盏花素聚合物纳米粒的方法，其特征在于：所述易挥发有机溶剂为甲醇或乙醇或乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，其体积比为2∶3；或者乙腈与丙酮的混合溶剂，其体积比为2∶3。
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