CN104491867B - 一种壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统的制备方法。载药蒙脱石是通过壳聚糖与交联剂形成纳米粒的瞬间被包裹于壳聚糖纳米粒中。该方法采用温和的离子凝胶技术，制备时首先将酸化的蒙脱石加入到稀酸溶液中，在水浴锅中水浴载药，再将其加入到壳聚糖溶液中，搅拌一定时间后加入交联剂超声并继续搅拌即可。本发明制得的纳米粒粒径为200~600nm，体外释放可达7~10h。该纳米粒由于采用粘附性材料为载体，可以延长药物在角膜前的滞留时间并且提高药物在靶组织的生物利用度，从而提高药物的疗效并减少毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统的制备方法。
背景技术
无机矿物质蒙脱石是粘土矿膨润土的主要成分，其独特的片层结构、适宜的离子交换容量、优良的吸附性、分散性、悬浮性和稳定性等性能以及我国丰富的储量使其应用领域正在不断扩大。它安全无毒，对人体皮肤无刺激，对神经呼吸及心血管系统无影响，口服后可吸附肠内毒素、毒蛋白等，并能与胃黏膜上的黏蛋白结合，加强黏膜的屏障作用，已经在治疗胃肠疾患方面（有代表性的蒙脱石散剂——法国博普- 益普生公司生产，商品名思密达）广泛应用且疗效确切，同时作为药用辅料已被FDA 认证。近年来随着纳米技术的发展，蒙脱石作为药物的释放介质日益受到人们的重视。张彩云等采用蒙脱石作为载体制备了蒙脱石/5-氟尿嘧啶药物缓释制剂。载药复合物的溶出实验显示在12h内5- 氟尿嘧啶的释放曲线基本符合Higuchi 方程，表明蒙脱石对5- 氟尿嘧啶具有较好的缓释效果。蒙脱石有望成为5- 氟尿嘧啶缓释制剂的载体。J.P. Zheng等以蒙脱石作为载体了蒙脱石/布洛芬缓释复合物，其体外释放试验研究表明布洛芬缓慢的从蒙脱石层间释放出来并且是依赖pH值的。壳聚糖是天然高分子中少有的碱性多糖，不溶于水和有机溶剂，可溶于pH<6．5的稀酸，在稀酸中，其葡萄糖氨基转化为R-NH+3 ，形成聚阳离子凝胶溶液。壳聚糖可促进药物穿过角膜屏障,在眼部的生物相容性很好, 对眼组织无毒性, 与角膜和房水具有相同的渗透压, 还有一定的消炎、防腐抗菌、促进眼部创伤组织的再生、修复和愈合等作用，除此之外它还能够延长药物在前角膜的滞留时间。O.Feit等制备的那他霉素壳聚糖溶液相比于Tobrex®. ©角膜滞留时间延长了3倍。此机制是壳聚糖上带正电荷的基团与带负电荷的眼部粘膜发生了静电作用。壳聚糖也会与粘膜发生氢键作用及疏水作用，还有壳聚糖本身的生物粘附特性也起了一定的作用。也报道了非粘附性的胶体载体也可与眼部发生作用，这就说明静电作用使其延长药物在前角膜滞留时间的主要机制。由于眼部的特殊结构，它具有泪膜，角膜等屏障。对外来物质有选择性致使许多药物很难到达作用部位以及达到有效浓度。泪膜由油脂层、水层、粘膜层组成。此屏障的主要缺点是流泪、泪液稀释、鼻泪管排泄、泪液更新。角膜由上皮层，前弹力层、基质、后弹力层、内皮细胞组成。每一层的极性都不同，都会限制药物的扩散。但上皮层是药物扩散的主要屏障。结膜屏障由杯状细胞、上皮细胞、泪腺管、血管等组成。不但可以限制药物扩撒还可以引起全身副作用。治疗眼部疾病的一般给药途径有局部给药、全身给药、眼周给药及玻璃体内注射。局部滴入，药物经过两条途径吸收即角膜途径（角膜、房水、眼内组织）和非角膜途径（结膜、虹膜、脉络膜）。局部用药是临床上治疗眼部疾病的首选给药手段，但治疗药物生物利用度很低，一般小于5%。原因有前角膜的药物流失及角膜具有亲脂的性质，除此之外大量药物可以通过结膜血管和鼻泪管进入体循环。药物从固体给药系统如微球、脂质体中持续释放到泪液中也只能使药物在眼部的生物利用度达到10％。壳聚糖不但具有良好的生物相容性、可生物降解等特点，而且它表面的正电荷与眼部粘膜上的负电荷发生静电作用可以有效地延长药物在眼内的滞留时间以及促进药物透过角膜。而蒙脱石也具有恒定释放药物不受体内酶活性影响的特点。由壳聚糖与蒙脱石联合制备的纳米粒粒径在200~400nm之间，体外可以缓释7~10h，适用于眼部给药。因此壳聚糖与蒙脱石做为载体而制备成的纳米粒在眼部给药系统应用中有广阔的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统的制备方法，包括以下步骤：
1）酸活化的蒙脱石加入到含有药物的酸溶液中，混匀，在4~90℃条件进行水浴载药，水浴载药时间不超过9h；
2）将载药后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率不大于70W，超声时间不超过60min，超声之后加入壳聚糖溶液，搅拌形成复合物；
3）再将交联剂加入到上述复合物溶液中并超声，超声的功率不大于70W，时间不超过100s，超声后继续搅拌即得新鲜的纳米粒溶液，即壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统。
进一步的，上述步骤1）中所述药物质量为酸活化蒙脱石质量的3～8倍。
进一步的，上述步骤1）中所述酸溶液的用量为使药物浓度在1～10mg/L之间。
进一步的，上述所述酸溶液为体积浓度不大于10%，且pH为4~6的醋酸或盐酸溶液。
进一步的，上述药物选自盐酸倍他洛尔、马来酸噻马洛尔、毛果芸香碱、美替洛尔、卡替洛尔中至少一种。
进一步的，上述步骤2）中所述壳聚糖的质量为酸活化蒙脱石质量的4～8倍。
进一步的，上述步骤2）中所述搅拌的时间为1～2h，步骤3）中所述搅拌时间为0.5～1.5h。
进一步的，上述步骤3）中所述交联剂的质量为壳聚糖的1/10～1/3倍，所述交联剂为多聚磷酸钠、硫酸钠或硫酸铵。
进一步的，上述所制得的壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统的粒径为200～600nm，体外释放药物时间可以达到7～10h。
本发明的有益效果是：
1）本发明方法制备条件温和，操作简单方便；
2）本发明方法主要以水为溶剂，未大量用到有毒的有机溶剂，采用的交联剂无毒无刺激性，更安全可靠；
3）本发明方法制得的纳米粒粒径小于600nm，对眼部不会产生不适感；
4）在本发明中，采用超声细胞粉碎仪进行超声制备纳米粒，可以得到粒径相对较小的纳米粒；
5）本发明法采用具有粘膜粘附性壳聚糖为载体材料，制备的纳米粒在角膜前的滞留时间显著延长，从而提高药物的生物利用度；
6）本发明采用的聚合物具有促进药物吸收的作用，从而进一步提高药物的生物利用度；
7）本发明方法采用以离子交换机制为基础的天然矿物质作为缓释载体，可以不受体内酶的影响并具有恒定的释放药物的作用，明显延长了纳米粒在体外释放的时间，体外释放时间可达7~10h。
8）采用可生物降解，生物相容，生物粘附材料为载体制备纳米粒，壳聚糖带正电荷的氨基能与带负电荷的眼部粘膜发生静电作用从而延长纳米粒在眼部的停留时间，提高药物的生物利用度并减小毒副作用。
附图说明
图1为实施例1制备的载药蒙脱石壳聚糖纳米粒的粒径检测图；
图2为实施例1制备的载药蒙脱石壳聚糖纳米粒zeta电位的检测图；
图3为本发明制备的载药蒙脱石壳聚糖纳米粒的透射电镜图；
图4为药物盐酸倍他洛尔（BH）和实施例1制备的载药蒙脱石壳聚糖纳米粒药物（MMT-BH/CS NPs）的体外释放效果。
具体实施方式
一种壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统的制备方法，包括以下步骤：
1）酸活化的蒙脱石加入到含有药物的酸溶液中，混匀，在4~90℃条件进行水浴载药；
2）将载药后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声之后加入壳聚糖溶液，搅拌形成复合物；
3）再将交联剂加入到上述复合物溶液中并超声，继续搅拌即得新鲜的纳米粒溶液，即壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统。
优选的，上述步骤1）中所述酸活化的蒙脱石的具体制备过程为：将原土蒙脱石置于体积浓度不大于40%的浓硫酸中，在4~90℃条件下水浴活化1~10h，离心，干燥，200目过筛，即得酸活化的蒙脱石。
优选的，上述步骤1）中所述药物质量为酸活化蒙脱石质量的3～8倍。
优选的，上述步骤1）中所述酸溶液的用量为使药物浓度在1～10mg/L之间。
优选的，上述酸溶液为体积浓度不大于10%，且pH为4~6的醋酸或盐酸溶液。
优选的，上述药物选自盐酸倍他洛尔、马来酸噻马洛尔、毛果芸香碱、美替洛尔、卡替洛尔中至少一种。
优选的，上述步骤1）中所述水浴载药的时间不超过9h。
最优选的，上述步骤1）中所述水浴载药的时间为6h，温度为60℃。
优选的，上述步骤2）中壳聚糖的质量为酸活化蒙脱石质量的4～8倍。
优选的，上述步骤2）中所述超声处理的条件为：超声功率不大于70W，超声时间不超过60min；更优选为超声功率为40～70W，超声时间为5～15min；
优选的，上述步骤2）中所述搅拌的时间为：1～2h。
优选的，上述步骤3）中所述交联剂的质量为壳聚糖的1/10～1/3倍。
优选的，上述交联剂为多聚磷酸钠、硫酸钠或硫酸铵。
更优选的，上述交联剂为浓度不大于2mg/mL的多聚磷酸钠溶液、硫酸钠溶液或硫酸铵溶液。
最优选的，上述交联剂为浓度不大于2mg/mL的多聚磷酸钠溶液。
优选的，上述步骤3）中所述超声的功率不大于70W，时间为不超过100s；更优选为超声功率为40～70W，超声时间为5～15s。
优选的，上述步骤3）中所述搅拌时间为0.5～1.5h。
上述所制得的壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统的粒径为200～600nm，体外释放药物时间可以达到7～10h。
上述所制得的壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统在制备眼药中的应用。
实施例1
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石（MMT）以及15mg药物盐酸倍他洛尔（BH），加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于60℃下进行水浴载药6h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率50W，超声时间5min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1.5h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 20mg壳聚糖（CS）溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入2.5ml浓度为0.8mg/ml的多聚磷酸钠，混匀后进行超声处理，超声功率50W，超声时间5s，超声之后加入继续磁力搅拌1h即得MMT-BH/CS纳米粒混悬液，即壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统
将上述产物继续冷冻干燥后可获得包裹载药蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例2
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及25mg药物盐酸倍他洛尔，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于60℃下进行水浴载药6h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率50W，超声时间5min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1.5h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 20mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入2.5ml浓度为0.8mg/ml的多聚磷酸钠，混匀后进行超声处理，超声功率50W，超声时间5s，超声之后加入继续磁力搅拌1h，即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例3
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及40mg药物马来酸噻马洛尔，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于60℃下进行水浴载药6h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率50W，超声时间5min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1.5h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 20mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入4.2ml浓度为1.2mg/ml的多聚磷酸钠，混匀后进行超声处理，超声功率50W，超声时间5s，超声之后加入继续磁力搅拌1h，即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例4
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及25mg药物马来酸噻马洛尔，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于60℃下进行水浴载药6h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率50W，超声时间5min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1.5h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 30mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入5.6ml浓度为0.8mg/ml的多聚磷酸钠，混匀后进行超声处理，超声功率50W，超声时间5s，超声之后加入继续磁力搅拌1h，即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例5
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及25mg药物毛果芸香碱，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于60℃下进行水浴载药6h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率50W，超声时间5min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1.5h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 30mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入7.5ml浓度为1mg/ml的多聚磷酸钠，混匀后进行超声处理，超声功率50W，超声时间5s，超声之后加入继续磁力搅拌1h，即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例6
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及25mg药物盐酸倍他洛尔，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于60℃下进行水浴载药6h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率50W，超声时间5min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1.5h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 30mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入2.5ml浓度为1.2mg/ml的多聚磷酸钠，混匀后进行超声处理，超声功率50W，超声时间5s，超声之后加入继续磁力搅拌1h，即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例7
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及25mg药物美替洛尔，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于60℃下进行水浴载药6h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率50W，超声时间5min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1.5h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 40mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入15ml浓度为0.8mg/ml的多聚磷酸钠，混匀后进行超声处理，超声功率50W，超声时间5s，超声之后加入继续磁力搅拌1h，即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例8
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及25mg药物美替洛尔，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于60℃下进行水浴载药6h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率40W，超声时间10min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1.5h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 40mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入4ml浓度为1.0mg/ml的多聚磷酸钠，混匀后进行超声处理，超声功率40W，超声时间15s，超声之后加入继续磁力搅拌1h，即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例9
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及25mg药物卡替洛尔，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于60℃下进行水浴载药6h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率50W，超声时间15min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1.5h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 40mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入5ml浓度为1.2mg/ml的多聚磷酸钠，混匀后进行超声处理，超声功率50W，超声时间5s，超声之后加入继续磁力搅拌1h，即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例10
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及15mg药物卡替洛尔，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于0℃下进行水浴载药9h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率10W，超声时间60min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌1h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 20mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入2.5ml浓度为0.8mg/ml的硫酸钠溶液，混匀后进行超声处理，超声功率10W，超声时间100s，超声之后加入继续磁力搅拌1.5h即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
实施例11
1）精密称取5mg酸活化的蒙脱石以及15mg药物盐酸倍他洛尔，加入5ml的pH为4.8体积浓度为2%的醋酸溶液中，混合均匀，置于90℃下进行水浴载药0.5h；
2）将载药之后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率70W，超声时间3min，超声处理后，加入壳聚糖溶液，磁力搅拌2h形成复合物；
其中壳聚糖溶液为： 20mg壳聚糖溶于15ml的pH为4.8体积为2%的醋酸溶液所得到的溶液；
3）再将上述复合物溶液中加入2.5ml浓度为0.8mg/ml的硫酸铵溶液，混匀后进行超声处理，超声功率70W，超声时间3s，超声之后加入继续磁力搅拌0.5h即得纳米粒混悬液，冷冻干燥后即得镶嵌蒙脱石的壳聚糖纳米粒粉末。
下面对以上实施例制备的壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统进行粒径检测、药物释放效果检测等等。
一、载药蒙脱石壳聚糖纳米粒的粒径与电位的测定
将实施例1中新鲜制备的载药蒙脱石壳聚糖纳米粒（MMT-BH/CS）溶液（即壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统）置于吸收池中，于Zeta电位及激光粒度分析仪中测定纳米粒的粒径与zeta电位。
表1 实施例1制备的载药蒙脱石壳聚糖纳米粒（MMT-BH/CS）的粒径与电位
检测结果如表1和图1～2所示，从中可以看出将实施例1制备的载药蒙脱石壳聚糖纳米粒MMT-BH/CS（即壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统）的平均粒径为480.5nm，电位为30.7mV。
二、载药蒙脱石壳聚糖纳米粒的形态测定
将本发明制备的载药蒙脱石壳聚糖纳米粒溶液（即壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统）滴在覆有碳膜的铜网上，用2.0%磷钨酸负染，室温下静置5min中晾干，在100kV透射电镜下观察纳米粒形态。结果如图3所示，从中可以看出本发明制备的壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统为纳米级给药系统。
三、载药蒙脱石壳聚糖纳米粒的体外释放
以人工泪液作为纳米粒体外扩散介质，将实施例1制备的MMT-BH/CS纳米粒（即壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统）释放水浴温度为34℃，释放介质为35mL。透析袋内装2ml MMT-BH/CS纳米粒溶液。分别在规定的时间点内取样5 mL，同时补充5 mL释放介质，274.5nm处测定BH（盐酸倍他洛尔）吸光度。按同样的方法，测试等量的药物盐酸倍他洛尔（BH）的释放情况。
检测结果如图4所示，从中可以看出本发明制备的壳聚糖包裹载药蒙脱石的新型给药系统具有恒定的释放药物的作用，释放时间可达7~10h，远远长于药物盐酸倍他洛尔（BH）的释放时间。并且本发明的纳米级新型给药系统由于采用粘附性材料为载体，可以延长药物在角膜前的滞留时间并且提高药物在靶组织的生物利用度，从而提高药物的疗效并减少毒副作用。
为本领域的专业技术人员容易理解，以上所述仅为本发明专利的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均落在本发明要求的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种壳聚糖包裹载药蒙脱石的给药系统的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）酸活化的蒙脱石加入到含有药物的酸溶液中，混匀，在4~90℃条件进行水浴载药，水浴载药时间不超过9h；
2）将载药后的蒙脱石混悬液进行超声处理，超声功率不大于70W，超声时间不超过60min，超声之后加入壳聚糖溶液，搅拌形成复合物；
3）再将交联剂加入到上述复合物溶液中并超声，超声的功率不大于70W，时间不超过100s，超声后继续搅拌即得新鲜的纳米粒溶液，即壳聚糖包裹载药蒙脱石的给药系统；
其中，步骤1）中所述药物质量为酸活化蒙脱石质量的3～8倍；步骤2）中所述壳聚糖的质量为酸活化蒙脱石质量的4～8倍；所述药物选自盐酸倍他洛尔、马来酸噻马洛尔、美替洛尔、卡替洛尔中至少一种，所述交联剂为多聚磷酸钠、硫酸钠或硫酸铵；所制得的壳聚糖包裹载药蒙脱石的给药系统的粒径为200～600nm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述酸溶液的用量为使药物浓度在1～10mg/L之间。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述酸溶液为体积浓度不大于10%，且pH为4~6的醋酸或盐酸溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述搅拌的时间为1～2h，步骤3）中所述搅拌时间为0.5～1.5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述交联剂的质量为壳聚糖的1/10～1/3倍，所述交联剂为多聚磷酸钠、硫酸钠或硫酸铵。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：体外释放药物时间可以达到7～10h。
7.权利要求1～6任一所述的制备方法所制得的壳聚糖包裹载药蒙脱石的给药系统在制备眼药中的应用。
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