CN103961321A - 替莫唑胺纳米缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及替莫唑胺纳米缓释微球及采用自组装方式制备替莫唑胺纳米缓释微球的方法，特别涉及一种以树枝状大分子聚L-丙交酯-dendron-聚乙二醇-dendron-聚L-丙交酯为材料、以分子自组装的方式制备替莫唑胺载药纳米缓释微球的方法。该方法制备得到的替莫唑胺载药微球的平均粒径为100nm~1000nm，可根据临床的需要，通过替莫唑胺和聚合物投料比的调节、内相和外相溶剂的选择、温度和pH值的控制、洗涤方式等，得到的纳米微球最优载药量可达85%以上，并且具有缓释、缓释靶向功能。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药领域，更进一步地是涉及替莫唑胺纳米缓释微球及以分子自组装方式制备替莫唑胺纳米缓释微球的方法。
背景技术
替莫唑胺是近年来出现的用于治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的新型药物，其是由英国Schering-Plough公司首先研发并生产，于1999年8月11日通过FDA批准在美国上市，其化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-酰胺，微溶于水，pH＜5下稳定，pH＞7时易分解。该药物的优点是可口服，可以透过血脑屏障，具有广谱的抗肿瘤性，与其它药物没有叠加毒性，是目前单药疗效最好的脑胶质瘤化疗药物。但是在临床研究中发现，替莫唑胺的半衰期只有1.3小时左右，在脑内难以维持有效的药物浓度，且口服剂量通常较大，治疗时产生一定的副作用，因此临床应用上受到了一定的限制。各种缓释药物制剂的开发，为脑胶质瘤局部缓释化疗提供了条件，其中缓释纳米微球（胶囊）就是一种很好的缓释药物制剂，替莫唑胺制成缓释微球后，可以降低给药频率，提高病变部位的药物浓度，极大减少替莫唑胺对病人产生的毒副作用，提高疗效。临床上由于给药方式的不同，对微胶囊粒径大小有着显著不同的要求，脑部植入、经肺吸入和静脉注射是替莫唑胺较为理想的给药方式。
国内外有许多研究者对替莫唑胺药物载体进行了研究，总体的效果都不理想，虽然有的载体体外释放时间可达到30天以上，但这些微球的粒径都比较大，只能口服，或作为植入体内使用；而粒径小于1000nm（在医学上，可归入纳米微球的范围）可通过血液输送的，则都载药量低，释放速度快。例如，Michael Aiello等使用羟丙基纤维素-聚丙烯酸-硒化镉混合凝胶制成的替莫唑胺载药颗粒和使用Ag-Au双金属纳米粒子同PEG修饰的羟丙基纤维素聚丙烯酸水凝胶制成的替莫唑胺载药颗粒，其粒径均小于100nm，载药量分别达到了55.4%和46.2%，但是其释放速度很快，在2h内释放80%，这是因为替莫唑胺分子的酰胺基和混合凝胶的羟基、羧酸基之间的络合作用，由于是化学键的作用，所以载药量会有所提高但释放会很难控制，很难达到缓释的要求。而张翮，高申等使用聚乳酸羧基醋酸TM饱和水制备的替莫唑胺载药颗粒，粒径124.4μm，载药量仅为7.47%。
发明内容
本发明可针对不同的给药方式，制备出不同粒径大小、不同载药量和不同缓释速度的替莫唑胺纳米缓释微球。制成的替莫唑胺纳米缓释微球可以解决目前替莫唑胺原料药对病患者疗效不佳的问题，以及克服文献报道中的替莫唑胺缓释制剂载药量低、释放较快且不稳定的缺点，期望为肿瘤患者提供一种有实际疗效的药物制剂，使众多肿瘤患者能得到有效的治疗。
一种替莫唑胺纳米缓释微球，其采用自组装的方式制备得到，该纳米微球最高载药量可达85%以上，并且具有缓释、缓释靶向功能，在体内具有长效缓释特点，可以应用于局部而有效地降低全身的毒副作用。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种替莫唑胺纳米缓释微球，其有效成分包含替莫唑胺，此外其载药体为树枝状大分子聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯。
优选的是，聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯的平均粒径为100-1000nm。
如上所述的替莫唑胺载药纳米缓释微球采用透析法制备，其制备方法包含有以下步骤：
（1） 将替莫唑胺与聚合物（聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯）溶于内相溶剂中作为油相；
（2） 将油相放入外相溶剂中进行透析处理；
（3） 透析后，待内相溶剂挥发完毕，得到载药胶束溶液；
（4） 将替莫唑胺载药胶束溶液进行分离，得到的沉淀物洗涤后冷冻干燥制成得到替莫唑胺载药纳米缓释微球干粉。
如上所述的制备方法，优选的是，步骤（1）中替莫唑胺与聚合物（聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯）的质量比例为10-100:100。
如上所述的制备方法，优选的是，步骤（2）的透析处理过程中，其处理条件为温度10-38℃。更优选的是，步骤（2）的透析处理过程中，其处理条件为温度15-35℃。
如上所述的制备方法，优选的是，步骤（2）的透析处理过程中，其处理条件为pH为3.5-7。更优选的是，步骤（2）的透析处理过程中，其处理条件为pH为4-5。
如上所述的制备方法，优选的是，步骤（3）采用减压干燥促进内相溶剂的挥发。更有选的是，在真空恒温烘箱内减压干燥。
如上所述的干燥，还可以为其它任一常见的方法干燥。
作为一优选的实施方式，替莫唑胺载药纳米缓释微球的制备方法包含有以下步骤：
（1）将替莫唑胺与聚合物（聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯）按10~100:100溶于内相溶剂中，超声混均后作为油相，其中超声功率为1-1000w，超声时间为0.1-10min；
（2） 将油相放入透析袋后，将透析袋放入外相溶剂中，在一定搅拌速度和温度的恒温水浴中透析，所述温度为10-40℃，搅拌速度为30-1000r/min，所述的外相溶剂，其体积为内相溶剂的1-10倍，pH为4-5，透析8-24个小时；
（3） 透析后，再减压干燥至内相溶剂挥发完毕后，透析袋内得到载药胶束溶液；
（4） 将替莫唑胺载药胶束溶液进行分离，除去上层清液，将得到的沉淀物洗涤后，冷冻干燥制成得到替莫唑胺载药纳米缓释微球干粉。
如上所述的替莫唑胺载药微球，其平均粒径为100-1000nm，载药量最高可达85%以上。
如上所述的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯，其分子结构式通式为P(PLLAY-GX-PEGz-GX-PLLAY)表示，其中X为树状高分子的合成代数，Y代表聚乳酸链的相对分子量，Z代表PEG的相对分子量，聚乙二醇（PEG）的分子量为1000~30000；合成代数X=2~6；聚乳酸链的分子量Y=500~50000。例如，X=4，分子量为10000的PEG两端各接有16个PLLA接枝链段，每个链段R的分子量Y=18000，其化学结构式为：
如上所述的内相溶剂，优选的是四氢呋喃、丙酮、甲醇和乙腈中的一种或几种。
如上所述的外相溶剂，优选的是水、饱和替莫唑胺的水溶液、甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。
如上任一方案所述的替莫唑胺生物可降解高分子纳米微球的制备方法，步骤（4）中洗涤所用的液体为超纯水或乙醇水溶液。优选的是，乙醇水溶液中的乙醇体积分数至少为50%。
最为优选的是，如上所述的替莫唑胺生物可降解高分子纳米微球的制备方法，步骤（4）中洗涤所用的液体为乙醇。
如上任一方案所述的制备方法，优选的是，步骤（4）所述的分离为高速离心分离，离心机转速8000-16000r/min，时间为10-20min；冷冻干燥的温度优选为-45~-20℃。
如上任一方案所述的制备方法步骤（2）中，优选的是，定时更换外相溶剂。对于“定时更换”仅与外相溶剂的更换次数有关，而外相溶剂的更换，只是为了加速内相溶剂的挥发速度，从而缩短透析时间以提高制备效率，对于最终的替莫唑胺纳米缓释微球的性能并没有任何影响，所以更换频率可以由本领域技术人员自行掌握。
如上任一方案所述的制备方法步骤（4）中，洗涤的次数可以由本领域技术人员自行掌握，洗涤的目的是除去粘附在纳米缓释微球外表面的药物，而洗涤的次数与微球的纯度以及载药量有关，洗涤次数越多，微球的纯度越高，但同时载药量越低。实验结果显示，优选的是，洗涤次数以1-3次为宜。
本发明所采用的树枝状大分子聚L-丙交酯-dendron-聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯，该聚合物分子中所含有的聚乳酸、聚醚和酯基都是可生物降解的；而且，其结构是可控的，可以通过调节合成中的聚醚的链长、聚乳酸链段的链长及合成代数，得到不同结构和性能的聚合物样品，其制备在华东理工大学报（自然科学版）Vol.36No.4 529-533《树状聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯的自组装》有记载。由于分子结构中同时含有亲水和憎水链段，在合适的溶剂对条件下，此聚合物能自组装形成结构规整、粒径均一、内有空腔的聚合物胶束。因此，以此聚合物作为替莫唑胺的药物载体，不仅能提高药物的载药量，而且可以根据应用的要求，通过聚合物结构合成的控制，得到不同粒径和缓释特征的载药缓释微球。此外，本发明采用自组装的方式制备替莫唑胺纳米缓释微球，得到的微球具有粒径较小、外形规整、操作简单等优点，这些是保证药剂质量的关键。本发明的替莫唑胺载药纳米缓释微球制备方法中采用不同结构形式的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯（不同PEG分子量、不同代数和不同聚乳酸链分子量），制得的替莫唑胺载药纳米缓释微球具有如下特征：(1) 替莫唑胺纳米缓释微球的平均粒径为100nm~1000nm，且分布较均匀；(2) 替莫唑胺纳米缓释微球的载药量最高可达85%以上；(3) 替莫唑胺纳米缓释微球具有良好的缓释性能，并可通过聚合物的结构来调整其缓释时间。
关于制备方法中分子自组装的说明：能够实现自组装的体系，除了材料结构的本身特点外，还需要外界一定的条件，一般可归纳为：
分子为双亲结构：所谓的双亲结构，是指分子中同时含有亲水链段和亲油链段，如表面活性剂、作为超分散剂的嵌段共聚物等。合适的溶剂对：这里包括两个溶剂，一个是能够溶解聚合物的溶剂（在载药胶束或微球的制备中，也要求必须能同时溶解所使用的药物）；另一个称之为“选择性溶剂”，它能与双亲分子中的一个链段相溶，而与另一个链段不相溶，同时还必须与另一个溶剂完全（或在实验的浓度范围内）相容且与药物不相溶。这样，当向溶解有双亲分子和药物的溶剂中滴加或渗入“选择性溶剂”时，整个溶剂（由溶剂和“选择性溶剂”组成）的溶解性能发生了改变，使得双亲分子和药物的溶解性变差，这是其要取得最佳的体系稳定性，与“选择性溶剂”相溶的链段就会趋于表面，与“选择性溶剂”不相溶的链段和药物就会趋于内部，而形成一定形态的聚集体。这个过程是随着“选择性溶剂”的不断加入或渗入而自发进行的，此外，还需要适宜的温度等条件。对于分子的自组装采用添加“选择性溶剂”的方法，而添加“选择性溶剂”方式一般为透析法和滴加法。透析法操作控制简单，产品重现性好，而滴加法得到的产品质量与滴加和搅拌速度及其相关，产品品质难以控制，制备出的纳米微球性能不稳定，所以本发明优选采用透析法进行分子的自组装。此外，替莫唑胺纳米缓释微球的制备过程中，对于温度和pH值的控制：温度越低，虽然越有利于药物的稳定，但对胶束自组装不利，其在制备中可能在几天内都无法形成稳定的、完整的胶束；同样pH越低，对药物稳定有利，但对聚乳酸具有促进其降解的作用，使得聚合物材料分解，聚乳酸降解，会使释放速度加快，不利于应用。
附图说明
图1 为P(PLLA10000-G3-PEG10000-G3-PLLA10000) 替莫唑胺纳米缓释微球的外形图；
图2为按照本发明的优选实施例1的不同结构形式的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯替莫唑胺纳米缓释微球的缓释曲线；
其中，a、P(PLLA5000-G1-PEG10000-G1-PLLA5000)；
b、 P(PLLA5000-G3-PEG10000-G3-PLLA5000)；
c、P(PLLA5000-G4-PEG10000-G4-PLLA5000)；
d、 P(PLLA10000-G3-PEG10000-G3-PLLA10000)。
具体实施方式
为了更好地了解本发明，下面结合附图描述本发明的几个实施例。
本发明实验所用的替莫唑胺由药厂提供，规格符合药典规定即可；聚合物聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯由实验人员根据需要制备。从目前的研究结果来看，透析材料的种类和截留分子量的大小，对载药纳米微球的性能并没有显著影响，所以透析袋可依据本领域技术人员的需要选择，而本发明所使用的透析袋材质为再生纤维素（RC），截留分子量为2000-7000。实施例中，高速离心分离，离心机转速8000-16000r/min，时间为10-20min；冷冻干燥的温度-45~-20℃。
替莫唑胺纳米缓释微球（以下简称微胶囊）载药量与包封率的测定：
称取3mg的微胶囊干粉，用10ml的四氢呋喃将其完全溶解后，然后再加入100ml的PBS缓冲溶液，放置于37°C的水浴中6小时以上，挥发除去四氢呋喃，同时使替莫唑胺结构完全转化。采用紫外分光光度计在268nm下测定溶液的吸光度，由标准曲线计算得到替莫唑胺的含量。并计算载药量和包封率。
载药量=微胶囊中药物的量/微胶囊的总质量×100%；
包封率=微胶囊中药物的量/实验加入药物的量×100%。
实施例1
一种替莫唑胺载药纳米缓释微球的制备方法，其包含有以下步骤：
（1）称取四种结构分别为P(PLLA5000-G1-PEG10000-G1-PLLA5000)、P(PLLA5000-G3-PEG10000-G3-PLLA5000)、P(PLLA5000-G4-PEG10000-G4-PLLA5000) 和P(PLLA10000-G3-PEG10000-G3-PLLA10000)的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯聚合物各3.0mg，分别溶解于6mL的四氢呋喃后，各加入2.6mg的替莫唑胺，在400W的超声条件下超声15min使替莫唑胺完全溶解后作为油相；（2）将四个油相分别转移至截留分子量为7000的透析袋内，将透析袋分别置于盛有55ml、pH=5的饱和替莫唑胺超滤水的容量瓶中，容量瓶置于35°C的恒温水浴中进行透析，并隔8小时更换容量瓶中的外相溶液；（3）当透析时间达到18小时，待溶剂四氢呋喃挥发完毕，透析袋内得到载药胶束溶液；（4）将四个不同结构的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯聚合物制备的载药胶束溶液分别经高速离心分离，并分别用15mL超滤水和乙醇各洗涤一次，离心分离得到白色粉末沉淀物，冷冻干燥后得到平均粒径分别为480、490、725和720nm的替莫唑胺载药纳米微球，其粒径分布的分散系数分别为0.378、0.356、0.446和0.448，载药量分别为38.7%、34.0%、33.2%和34.7%。
实施例2
一种替莫唑胺载药纳米缓释微球的制备方法，其包含有以下步骤：
（1）同时配制三份由分子结构为P(PLLA5000-G1-PEG10000-G1-PLLA5000) 的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯聚合物3.7mg、替莫唑胺2.6mg和四氢呋喃6mL形成的油相，分别置于透析袋中；（2）将透析袋分别置于盛有55ml、pH=5的饱和替莫唑胺超滤水的容量瓶中，容量瓶置于35°C的恒温水浴中进行透析24小时，溶剂四氢呋喃挥发完毕，透析袋内得到载药胶束溶液；（3）将三个载药胶束溶液分别经高速离心分离，再用15mL超滤水分别洗涤一次、两次和三次，离心分离得到白色粉末沉淀物，冷冻干燥后得到平均粒径分别为490、480和400nm的替莫唑胺载药纳米微球，其粒径分布的分散系数分别为0.422、0.402和0.334，载药量分别为88.7%、80.0%和17.6%。
实施例3
一种替莫唑胺载药纳米缓释微球的制备方法，其包含有以下步骤：
（1）将分子结构为P(PLLA5000-G1-PEG10000-G1-PLLA5000) 的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯聚合物3.7mg、替莫唑胺2.6mg和四氢呋喃6mL形成的油相，置于透析袋中；（2）将透析袋置于55ml、pH=5的饱和替莫唑胺超滤水的容量瓶中，容量瓶置于35°C的恒温水浴中进行透析24小时，待溶剂四氢呋喃挥发完毕，透析袋内得到载药胶束溶液；（3）将载药胶束溶液经高速离心分离，依次以10mL 80%乙醇水溶液和10mL乙醇各洗涤一次，离心分离得到白色粉末沉淀物，冷冻干燥后得到平均粒径为490nm、分散系数为0.404的替莫唑胺载药纳米微球，其载药量为89.6%。
实施例4
一种替莫唑胺载药纳米缓释微球的制备方法，其包含有以下步骤：
（1）将分子结构为P(PLLA5000-G1-PEG10000-G1-PLLA5000) 的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯聚合物3.7mg、替莫唑胺2.6mg和四氢呋喃6mL形成的油相，置于透析袋中；（2）将透析袋置于55ml、pH=5的饱和替莫唑胺超滤水的容量瓶中，容量瓶置于35°C的恒温水浴中进行透析24小时，待溶剂四氢呋喃挥发完毕，透析袋内得到载药胶束溶液；（3）将载药胶束溶液经高速离心分离，依次以10mL 80%乙醇水溶液和10mL乙醇各洗涤一次，离心分离得到白色粉末沉淀物，冷冻干燥后得到平均粒径为490nm、分散系数为0.404的替莫唑胺载药纳米微球，其载药量为89.6%。
实施例5
一种替莫唑胺载药纳米缓释微球的制备方法，其包含有以下步骤：
（1）将P(PLLA5000-G4-PEG10000-G4-PLLA5000) 的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯聚合物1.5mg和替莫唑胺5.0mg溶于6mL四氢呋喃中形成油相，置于透析袋中；（2）将透析袋置于55ml、pH=4的饱和替莫唑胺超滤水的容量瓶中，容量瓶置于27°C的恒温水浴中进行透析18小时，待溶剂四氢呋喃挥发完毕，透析袋内得到载药胶束溶液；（3）将载药胶束溶液经高速离心分离，依次以15mL 超滤水和15mL乙醇各洗涤一次，离心分离得到白色粉末沉淀物，冷冻干燥后得到平均粒径为800 nm（分散系数为0.475）的替莫唑胺载药纳米微球，其载药量为35.2%。
实施例6
一种替莫唑胺载药纳米缓释微球的制备方法，其包含有以下步骤：
（1）将分子结构分别为P(PLLA10000-G3-PEG10000-G3-PLLA10000) 和P(PLLA30000-G3-PEG10000-G3-PLLA30000)的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯聚合物各3.0mg，分别与替莫唑胺5.0mg溶于6mL乙腈中形成两份油相，分别置于截留分子量为2000透析袋中；（2）将透析袋分别置于55ml、pH=4的含超滤水容量瓶中，容量瓶置于35°C的恒温水浴中进行透析8小时，然后将容量瓶置于35°C的真空干燥箱内1.5小时，待溶剂乙腈挥发完毕，透析袋内得到载药胶束溶液；（3）将载药胶束溶液经高速离心分离，以80%乙醇水溶液15mL洗涤一次，离心分离得到白色粉末沉淀物，冷冻干燥后得到平均粒径分别为240和235nm（分散系数分别为0.121和0.102）的替莫唑胺载药纳米微球，其载药量为5.0%和5.4%，包封率分别为3.2%和3.4%。
实施例7
一种替莫唑胺载药纳米缓释微球的制备方法，其包含有以下步骤：
将P(PLLA20000-G1-PEG10000-G1-PLLA20000) 的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯聚合物3.0mg和替莫唑胺5.0mg溶于7mL丙酮中形成油相，置于截留分子量为2000透析袋中；（2）将透析袋置于55ml、pH=4的含超滤水容量瓶中，容量瓶置于35°C的恒温水浴中进行透析8小时，然后将容量瓶置于35°C的真空干燥箱内1.5小时，待溶剂丙酮挥发完毕，透析袋内得到载药胶束溶液；（3）将载药胶束溶液经高速离心分离，以80%乙醇水溶液15mL洗涤一次，离心分离得到白色粉末沉淀物，冷冻干燥后得到平均粒径为220nm（分散系数为0.178）的替莫唑胺载药纳米微球，其载药量为1.9%，包封率为1.2%。
实施例8
一种替莫唑胺载药纳米缓释微球的制备方法，其包含有以下步骤：
（1）将P(PLLA5000-G4-PEG10000-G4-PLLA5000) 的聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯聚合物3.0mg和替莫唑胺2.0mg溶于6mL四氢呋喃中形成油相，置于透析袋中；（2）将透析袋置于含有55ml、pH=4的1：1乙醇水溶液的容量瓶中，容量瓶置于35°C的恒温水浴中进行透析8小时，待溶剂四氢呋喃挥发完毕，透析袋内得到载药胶束溶液；（3）将载药胶束溶液经高速离心分离，以10mL无水乙醇洗涤一次，离心分离得到白色粉末沉淀物，冷冻干燥后得到平均粒径为600 nm（分散系数为0.45）的替莫唑胺载药纳米微球，其载药量为12.1%，包封率为30.2%。
上述各实施例的替莫唑胺载药纳米微球的粒径分布采用英国Malvern公司的Zetasizer Nano激光粒度仪检测。
根据实施例，可以给出本发明所制备的替莫唑胺纳米缓释微球的特点：
（1） 粒径较小且分布均匀，粒径在100~1000nm之间，均属于纳米载药微球的范围，因此可以通过血液输送。而且可以通过不同分子结构的聚合物得到不同粒径的载药微球；
（2） 载药量高，在一般情况下，均可达到40%左右，若减少洗涤次数和时间、控制好制备过程中的温度和pH值和/或采用乙醇等对药物溶解性差的溶剂进行洗涤，则载药量最高可达到85%以上；
（3） 由于采用透析法进行自组装的制备，因此，只要控制温度和聚合物与药物的投料比等比较好控制的条件，即可得到重现性极好的载药微球，较其它诸如溶剂挥发发、乳化或复乳等方法，胶束的规整性、重现性等更加稳定，如附图1所示，能保证医疗效果等稳定。
（4） 体外释放时间长，可达到40天，如附图2所示，为按照优选实施例1制备的四种材料的替莫唑胺纳米缓释微球的缓释曲线，从图中可以看出替莫唑胺纳米缓释微球初始释放速度都很快，在第1.5小时内都有超过50%的药物释放，主要由于两方面的原因造成药物突释：一是在制备时，外水相是饱和替莫唑胺（TMZ）药物，虽经过洗涤和离心分离，但仍会有药物粘附在微球的表面而溶解；二是开始是药物的内外浓度差大，微球内部的TMZ的扩散速度也比较快。
但在释放时间大于1天后，四种聚合物载药微球的缓释曲线出现了明显的差异，随着分子量的增大，药物释放速度减缓，其中c和d的聚酯分子量相同（支链数不同），两者的释放曲线也很接近。当释放时间达到400小时（约17天），虽然a累积释放量已达到了98.7%，但c和d的药物仍剩余约12%，当缓释至900小时（约38天）,c和d的累计释放量为99%和98%，仍残余1-2%的药物没有释放完。
Claims (10)
1.一种替莫唑胺纳米缓释微球，有效成分包含替莫唑胺，其特征在于：载药体为树枝状大分子聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯。
2.如权利要求1所述的替莫唑胺纳米缓释微球，其特征在于：聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯的平均粒径为100-1000nm。
3.制备如权利要求1或2所述的替莫唑胺载药纳米缓释微球方法，其采用透析法制备，所述制备方法包含有以下步骤：
将替莫唑胺与聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯溶于内相溶剂中作为油相；
将油相放入外相溶剂中进行透析处理；
透析后，待内相溶剂挥发完毕，得到载药胶束溶液；
将替莫唑胺载药胶束溶液进行分离，得到的沉淀物洗涤后干燥制成得到替莫唑胺载药纳米缓释微球干粉。
4.如权利要求3所述的替莫唑胺纳米缓释微球的制备方法，其特征在于：步骤（1）中替莫唑胺与聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯的质量比例为10-100:100。
5.如权利要求3所述的替莫唑胺纳米缓释微球的制备方法，其特征在于：步骤（2）的透析处理过程中，其处理条件为温度10-38℃。
6.如权利要求3所述的替莫唑胺纳米缓释微球的制备方法，其特征在于：步骤（2）的透析处理过程中，其处理条件为pH3.5-7。
7.如权利要求3所述的替莫唑胺纳米缓释微球的制备方法，其特征在于：制备得到的替莫唑胺纳米缓释微球的平均粒径为100-1000nm。
8.如权利要求3所述的替莫唑胺纳米缓释微球的制备方法，其特征在于：聚L-丙交酯- dendron -聚乙二醇- dendron -聚L-丙交酯的分子结构式通式为P(PLLAY-GX-PEGz-GX-PLLAY)表示，其中，合成代数X=2~6；聚乳酸链的分子量Y=500~50000；聚乙二醇的分子量Z=1000~30000。
9.如权利要求3所述的替莫唑胺纳米缓释微球的制备方法，其特征在于：内相溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇和乙腈中的一种或几种。
10.如权利要求3所述的替莫唑胺纳米缓释微球的制备方法，其特征在于：外相溶剂为水、饱和替莫唑胺的水溶液、甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN111228218A (zh) * | 2020-02-21 | 2020-06-05 | 江苏师范大学 | 替莫唑胺纳米前药胶束及其制备方法与应用 |
| CN115006372A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-06 | 华东理工大学 | 一种载尼莫地平的肺部吸入多孔微球及其制备方法 |
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2013
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
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| CN115006372B (zh) * | 2022-06-22 | 2024-05-28 | 华东理工大学 | 一种载尼莫地平的肺部吸入多孔微球及其制备方法 |
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