JP2589702B2 - 人工血液に有用なパーフルオロヘキサメチルテトラミン及び合成リン脂質 - Google Patents
人工血液に有用なパーフルオロヘキサメチルテトラミン及び合成リン脂質Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は人工血液に関し、更に詳しくは、アナフイラ
キシー様の反応の危険を減ずると同時に、酸素運搬能や
安定性における改良を提供する改良された血液代用物に
関する。
キシー様の反応の危険を減ずると同時に、酸素運搬能や
安定性における改良を提供する改良された血液代用物に
関する。
従来技術 テフロン（ポリパーフルオロエチレン）膜を経て酸素
が容易に運搬されることは、数年前から公知であった。
パーフルオロカーボンの酸素との適合性の事実は、一連
の研究成果をもたらし、続いて新世代の血液代用物にお
ける酸素キヤリアーとしてパーフルオロケミカルの利用
に到達した。
が容易に運搬されることは、数年前から公知であった。
パーフルオロカーボンの酸素との適合性の事実は、一連
の研究成果をもたらし、続いて新世代の血液代用物にお
ける酸素キヤリアーとしてパーフルオロケミカルの利用
に到達した。
シンシナチ子供病院（Cincinnati Childrens Hospita
l）のリーランドクラーク（Leland Clark）、ハーバー
ド（Harvard）のロバートガイヤー（Robert Geyer）及
びペンシルベニア大学（University of Pennsylvania）
のヘンリースラビター（Henry Sloviter）からの最初の
仕事は、ナイトー（Naito）とその共同研究者らによつ
て続けられ、拡張され、日本の大阪のミドリ十字（Gree
n Cross）によつて臨床試験用に製造された製品〔フル
オゾール（Fluosol）DA20％〕を生み出した。フルオゾ
ールDAは動物実験では酸素キヤリアーとして働き、ヒト
への使用もかなり有望とみられた。
l）のリーランドクラーク（Leland Clark）、ハーバー
ド（Harvard）のロバートガイヤー（Robert Geyer）及
びペンシルベニア大学（University of Pennsylvania）
のヘンリースラビター（Henry Sloviter）からの最初の
仕事は、ナイトー（Naito）とその共同研究者らによつ
て続けられ、拡張され、日本の大阪のミドリ十字（Gree
n Cross）によつて臨床試験用に製造された製品〔フル
オゾール（Fluosol）DA20％〕を生み出した。フルオゾ
ールDAは動物実験では酸素キヤリアーとして働き、ヒト
への使用もかなり有望とみられた。
しかし、フルオゾールDA＊にはいくつかの重大な欠点
があつた（＊パーフルオロデカリン）。第一に、水相中
のフルオロケミカル滴の乳剤は、熱力学的にも動力学的
にももともと不安定であり、乳剤を凍結状態で保存しな
ければならなかつた。この不安定さのため使用直前に他
の添加されている溶液と乳剤を混和しなければならず作
業と時間の無駄も残されていた。フルオゾールDAに関す
る第２の大きな問題は、組織における十分な酸素の供給
と交換を確保するために患者を70〜100％酸素下に置い
ておかなければならないことだつた。最終的には、フル
オゾールDAの限られた臨床試験では、浸透反応（transf
usion reaction）が起こりやすく、この問題を避けるた
めに、少量の試験投与の結果が陽性であつた場合には、
ステロイドを患者に前処理することにした。全例中３％
未満が陽性だつた。
があつた（＊パーフルオロデカリン）。第一に、水相中
のフルオロケミカル滴の乳剤は、熱力学的にも動力学的
にももともと不安定であり、乳剤を凍結状態で保存しな
ければならなかつた。この不安定さのため使用直前に他
の添加されている溶液と乳剤を混和しなければならず作
業と時間の無駄も残されていた。フルオゾールDAに関す
る第２の大きな問題は、組織における十分な酸素の供給
と交換を確保するために患者を70〜100％酸素下に置い
ておかなければならないことだつた。最終的には、フル
オゾールDAの限られた臨床試験では、浸透反応（transf
usion reaction）が起こりやすく、この問題を避けるた
めに、少量の試験投与の結果が陽性であつた場合には、
ステロイドを患者に前処理することにした。全例中３％
未満が陽性だつた。
発明が解決しようとする問題点 本発明の第１の目的は、室温で安定な乳剤を形成する
ための適当な乳化剤の存在下でフルオロまたはパーフル
オロケミカルと組み合わせることができ、増強された酸
素運搬能を有する改良された血液代用物を提供すること
である。本発明の更なる目的は、有害な（アナフイラキ
シー様）反応の問題を、上記のようなフルオロ／パーフ
ルオロケミカルを用いた代用血液において、合成リン脂
質を用いて克服することである。
ための適当な乳化剤の存在下でフルオロまたはパーフル
オロケミカルと組み合わせることができ、増強された酸
素運搬能を有する改良された血液代用物を提供すること
である。本発明の更なる目的は、有害な（アナフイラキ
シー様）反応の問題を、上記のようなフルオロ／パーフ
ルオロケミカルを用いた代用血液において、合成リン脂
質を用いて克服することである。
問題点を解決するための手段 フルオロケミカル中で酸素の溶解度は液体フルオロケ
ミカルの定温圧縮率と関係がある。酸素分子は溶液のエ
ンタルピーが非常に小さいことで明らかなようにフルオ
ロケミカルと協力に相互作用するのではなく、溶解過程
で血液構造中の間隙やくぼみに詰まるのである。本発明
のある種のフルオロケミカル分子では、間隙やくぼみを
分子構造にわざわざ組み込んでいる。これは二通りの方
法で行なわれる。第１の方法は、分子が相互にぎつしり
詰まらず溶液中に間隙が残されるような構造を選択する
ことである。第２の方法は、それぞれのフルオロケミカ
ル分子の空間に酸素分子を収容するように分子構造自体
に間隙やくぼみを造成することである。
ミカルの定温圧縮率と関係がある。酸素分子は溶液のエ
ンタルピーが非常に小さいことで明らかなようにフルオ
ロケミカルと協力に相互作用するのではなく、溶解過程
で血液構造中の間隙やくぼみに詰まるのである。本発明
のある種のフルオロケミカル分子では、間隙やくぼみを
分子構造にわざわざ組み込んでいる。これは二通りの方
法で行なわれる。第１の方法は、分子が相互にぎつしり
詰まらず溶液中に間隙が残されるような構造を選択する
ことである。第２の方法は、それぞれのフルオロケミカ
ル分子の空間に酸素分子を収容するように分子構造自体
に間隙やくぼみを造成することである。
前記のフルオロ／パーフルオロケミカルは、下記のよ
うな式によつて示される構造を有する。これらの構造式
の多くは、分子の炭素骨格のみが示されており、炭素原
子の残りの原子価の大部分あるいは全ては、フッ素原子
と結合し、Ｃ−Ｆ結合を形成していると解されるべきで
ある。
うな式によつて示される構造を有する。これらの構造式
の多くは、分子の炭素骨格のみが示されており、炭素原
子の残りの原子価の大部分あるいは全ては、フッ素原子
と結合し、Ｃ−Ｆ結合を形成していると解されるべきで
ある。
例えば式（２）は、構造的間隙に酸素分子を有するヘ
キサメチレンテトラミンの完全フッ素化型を示す。他の
式（３）〜（16）では、O2は示されていないが、３つの
閉じた環によつて形成された間隙に運搬されるO2が簡単
に例示されているように、構造式（２）〜（16）の閉じ
た環によつて形成された間隙や空間にもO2があり、それ
らによつてO2分子が運搬され得ると解するべきである。
キサメチレンテトラミンの完全フッ素化型を示す。他の
式（３）〜（16）では、O2は示されていないが、３つの
閉じた環によつて形成された間隙に運搬されるO2が簡単
に例示されているように、構造式（２）〜（16）の閉じ
た環によつて形成された間隙や空間にもO2があり、それ
らによつてO2分子が運搬され得ると解するべきである。
（１）ヘキサメチレンテトラミンのパーフルオロ形の骨
格構造。
格構造。
（２）（１）と同じであるが輸送するO2も示す。
適当な界面活性剤を伴うこのような化合物あるいはこ
のような化合物の混合物は、天然の血液と相入れるコロ
イドや電解質を含む水中で乳化すると、典型的には溶液
中で懸濁化しており、室温で安定であり保存可能な滴状
物を形成する。そしてこの溶液は酸素運搬血液代用物と
して直接使用可能である。O2分子は例えば上記の（７）
及び（８）に示すように、分子の「バスケツト（baske
t）」領域に輸送のために簡単にゆるく保持されてい
る。
のような化合物の混合物は、天然の血液と相入れるコロ
イドや電解質を含む水中で乳化すると、典型的には溶液
中で懸濁化しており、室温で安定であり保存可能な滴状
物を形成する。そしてこの溶液は酸素運搬血液代用物と
して直接使用可能である。O2分子は例えば上記の（７）
及び（８）に示すように、分子の「バスケツト（baske
t）」領域に輸送のために簡単にゆるく保持されてい
る。
乳剤は、乳剤を安定化するための乳化剤あるいは界面
活性剤としては１または２以上の合成リン脂質とともに
プルロニツク（Pluronic）Ｆ−68由来の非毒性分画ある
いはそれと同等物を含む。プルロニツクＦ−68由来の分
画は、有機溶剤や塩類を用いた分別沈殿、あるいは吸収
や分配クロマトグラフイーによつて製造する。そして、
いずれの場合も市販のプルロニツクＦ−68を出発物質と
する。プルロニツクＦ−68＊＊は単一の分子量を有さ
ず、異なる分子量の分子の混合物より成る。
活性剤としては１または２以上の合成リン脂質とともに
プルロニツク（Pluronic）Ｆ−68由来の非毒性分画ある
いはそれと同等物を含む。プルロニツクＦ−68由来の分
画は、有機溶剤や塩類を用いた分別沈殿、あるいは吸収
や分配クロマトグラフイーによつて製造する。そして、
いずれの場合も市販のプルロニツクＦ−68を出発物質と
する。プルロニツクＦ−68＊＊は単一の分子量を有さ
ず、異なる分子量の分子の混合物より成る。
＊＊ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロ
ック共重合体 乳化剤としてこれらの分子量の異なる物質が有効なの
は分子量や鎖長の働きによる。そして、それが我々の操
作において、高度に精製した最適な分子量の分画が、フ
ルオロケミカル乳剤を作るのに用いられる理由である。
更に、精製物を準備するために分別法を用いるのは、ヒ
トに有毒である、あるいは赤血球に有害である残りの物
質を除去するためである。合成リン脂質は、全体の構造
がレシチン、セフアリン、プラスマロゲンあるいはスフ
インゴミエリンの構造に対応するか否か及び構造内の側
鎖脂肪酸の性質によつても互いに異なる。脂肪酸は炭素
原子数、二重結合の数と位置、脂環基、芳香環あるいは
複数環の有無の点で異なる。卵黄リン脂質とは異なる合
成リン脂質は、多くの人にとつて高度にアレルゲン性で
あるタマゴ蛋白質を極微量も含まない。典型的レシチン
の構造は下記の如きである。
ック共重合体 乳化剤としてこれらの分子量の異なる物質が有効なの
は分子量や鎖長の働きによる。そして、それが我々の操
作において、高度に精製した最適な分子量の分画が、フ
ルオロケミカル乳剤を作るのに用いられる理由である。
更に、精製物を準備するために分別法を用いるのは、ヒ
トに有毒である、あるいは赤血球に有害である残りの物
質を除去するためである。合成リン脂質は、全体の構造
がレシチン、セフアリン、プラスマロゲンあるいはスフ
インゴミエリンの構造に対応するか否か及び構造内の側
鎖脂肪酸の性質によつても互いに異なる。脂肪酸は炭素
原子数、二重結合の数と位置、脂環基、芳香環あるいは
複数環の有無の点で異なる。卵黄リン脂質とは異なる合
成リン脂質は、多くの人にとつて高度にアレルゲン性で
あるタマゴ蛋白質を極微量も含まない。典型的レシチン
の構造は下記の如きである。
式中R1及びR2はステアリン酸、リノール酸、エイコサ
ペンタン酸及びドコサヘキサンエン酸よりなる群から選
ばれる。
ペンタン酸及びドコサヘキサンエン酸よりなる群から選
ばれる。
フルオロケミカル乳剤の製造及び保存上、含有成分の
分解反応を防止することは重要である。このような反応
がおこれば、乳剤は不安定となつたり及び／または毒性
が生じるかもしれない。
分解反応を防止することは重要である。このような反応
がおこれば、乳剤は不安定となつたり及び／または毒性
が生じるかもしれない。
もし適当な防止手段を施さなければ、そのような反応
のいくつかの型は起こることが知られているか論理上起
こることが予測されるかもしれない。第一にホモゲニゼ
イシヨンやソニケーシヨン（sonication）の強力な影響
下、特に酸素の存在下では、あるフルオロケミカルは分
解して全く毒であるフツ素イオンを発生し得る。第二
に、酸素が存在しており、反応が抑制されなければ乳化
剤のリン脂質の脂肪酸側鎖にある不飽和結合が、過酸化
物の形成をもたらす。これらの理由から、本発明の工程
では、酸素を排除し、そして更にビタミンＥあるいは他
のトコフエロールのような抗酸化剤を添加し、酸素に不
安定な成分を安定化する。
のいくつかの型は起こることが知られているか論理上起
こることが予測されるかもしれない。第一にホモゲニゼ
イシヨンやソニケーシヨン（sonication）の強力な影響
下、特に酸素の存在下では、あるフルオロケミカルは分
解して全く毒であるフツ素イオンを発生し得る。第二
に、酸素が存在しており、反応が抑制されなければ乳化
剤のリン脂質の脂肪酸側鎖にある不飽和結合が、過酸化
物の形成をもたらす。これらの理由から、本発明の工程
では、酸素を排除し、そして更にビタミンＥあるいは他
のトコフエロールのような抗酸化剤を添加し、酸素に不
安定な成分を安定化する。
静脈投与用に調製され、しかも合成リン脂質を含む上
記のパーフルオロ化合物の具体的な乳剤は、次のとおり
である。
記のパーフルオロ化合物の具体的な乳剤は、次のとおり
である。
g/100ml ａ）パーフルオロヘキサメチルテトラミン 10〜60 ｂ）パーフルオロ（3,3,3）プロペラン ０〜50 ｃ）ｉ）ヒドロキシエチルデンプン ii）ポリビニルピロリドン iii）加工ゼラチン iv）デキストラン ｖ）コロイド性の浸透圧を付与する他のポリマー より成る群から選択された物質 約3.0 ｄ）プルロニツクＦ−68分画 約2.7 ｅ）（必要に応じ） （もし使用するならば） USPグリセリン（グリセロール） 約0.8 ｆ）USP NaCl 約0.6 ｇ）合成リン脂質 0.2−1.0 ｈ）重炭酸ナトリウム 約0.21 ｉ）デキストロース 約0.18 ｊ）塩化マグネシウム・6H2O 約0.043 ｋ）塩化カルシウム・2H2O 約0.036 ｌ）塩化カリウム 約0.034 ｍ）注射用水 適量 上に列記したａ）〜ｍ）と同じ成分の実施例を以下に
示す： 上記において、合成リン脂質は先に述べた構造（17）
である。
示す： 上記において、合成リン脂質は先に述べた構造（17）
である。
フルオロケミカルの分子量が増加すれば、一般的には
乳剤の安定性の増加がみられる。同時に、もしフルオロ
ケミカルの分子量が大きすぎれば、体内保持時間が長く
なりすぎ；分子量が小さすぎれば、循環中に気泡となる
か、塞栓を生じ得る。これらの予盾する因子から、他の
研究者達は有用なフルオロケミカルの分子量は460〜520
に限られるとしていた。
乳剤の安定性の増加がみられる。同時に、もしフルオロ
ケミカルの分子量が大きすぎれば、体内保持時間が長く
なりすぎ；分子量が小さすぎれば、循環中に気泡となる
か、塞栓を生じ得る。これらの予盾する因子から、他の
研究者達は有用なフルオロケミカルの分子量は460〜520
に限られるとしていた。
より大きな分子量のより適当な乳剤が利用できるよう
にするために、本発明において創作したフルオロケミカ
ルは比較的短かい時間、即ち、補給酸素の運搬能が必要
な間だけ、完全な形を維持し、次に、容易に排泄される
より小さな分子にゆつくりと分解する。
にするために、本発明において創作したフルオロケミカ
ルは比較的短かい時間、即ち、補給酸素の運搬能が必要
な間だけ、完全な形を維持し、次に、容易に排泄される
より小さな分子にゆつくりと分解する。
アミダーゼやエステラーゼは生存細胞や生物流体中に
広く分布している。従つてアミラーゼやエステラーゼが
作用した時切断されるような位置にアミドあるいはエス
テル給合をフルオロケミカル分子中に計画的設けること
ができる。この方法によつて、大きな分子量をもつフル
オロケミカル分子をよい乳化特性と望ましい排泄時間を
有する酸素キヤリアーとして用いることができる。
広く分布している。従つてアミラーゼやエステラーゼが
作用した時切断されるような位置にアミドあるいはエス
テル給合をフルオロケミカル分子中に計画的設けること
ができる。この方法によつて、大きな分子量をもつフル
オロケミカル分子をよい乳化特性と望ましい排泄時間を
有する酸素キヤリアーとして用いることができる。
本発明の新規な点は次の通りである。
1.上記の（１）〜（16）のフルオロまたはパーフルオル
ケミカル構造。
ケミカル構造。
2.側鎖にステアリン酸、リノール酸、エイコサペンタエ
ン酸及びドコサヘキサエン酸より成る群より選ばれた脂
肪酸を有する合成リン脂質。
ン酸及びドコサヘキサエン酸より成る群より選ばれた脂
肪酸を有する合成リン脂質。
3.系内の不安定な成分の酸化分解を防止するために乳化
工程を窒素あるいは貴ガス雰囲気下で行うこと。
工程を窒素あるいは貴ガス雰囲気下で行うこと。
4.製品の保存中の酸化を防止するために最終製品の包装
を窒素あるいは貴ガス雰囲気下で行うこと。
を窒素あるいは貴ガス雰囲気下で行うこと。
5.混合物中の不安定な成分の酸化を更に防止するために
ビタミンＥ、混合トコフエロールあるいは製品や赤血球
に適合する他の抗酸化剤を製品に添加すること。
ビタミンＥ、混合トコフエロールあるいは製品や赤血球
に適合する他の抗酸化剤を製品に添加すること。
6.血液に適合する水中のパーフルオロケミカル乳剤を形
成し、安定化するためにその優れた性能故プルロニツク
Ｆ−68の分画を選択すること。
成し、安定化するためにその優れた性能故プルロニツク
Ｆ−68の分画を選択すること。
7.フルオロケミカルの構造中にエステルあるいはアミド
結合を導入して血液や組織中の天然のエステラーゼまた
はアミダーゼが加水分解によつてフルオロケミカル構造
を破壊することを可能ならしめ、体内でのフルオロケミ
カルの生物学的半減期を短縮させること。このことは適
当な時間内で効果的に排泄されるより優れた乳剤をより
分子量の大きいフルオロケミカルを用いて製造すること
を可能にする。
結合を導入して血液や組織中の天然のエステラーゼまた
はアミダーゼが加水分解によつてフルオロケミカル構造
を破壊することを可能ならしめ、体内でのフルオロケミ
カルの生物学的半減期を短縮させること。このことは適
当な時間内で効果的に排泄されるより優れた乳剤をより
分子量の大きいフルオロケミカルを用いて製造すること
を可能にする。
（15）に示した分子の形に関しては、２個の の存在が特記される。２個の基の左側の構造を「Ｒ」
で、そして右側を「R1」で表わすと、 である。水の存在下でこの２個の鎖は加水分解される。
即ち、 は、 （脂肪酸＋高級アルコール）になる。
で、そして右側を「R1」で表わすと、 である。水の存在下でこの２個の鎖は加水分解される。
即ち、 は、 （脂肪酸＋高級アルコール）になる。
水で鎖が切れ、分子量の大きい元の分子が、２個の小
さな分子量の分解物、即ち酸とアルコールになる。元の
分子量の大きい化合物は、肺を経由して体内から（呼吸
で）放出される可能性はほとんどないが、２個の小さい
分子量の酸とアルコールは容易に放出される。
さな分子量の分解物、即ち酸とアルコールになる。元の
分子量の大きい化合物は、肺を経由して体内から（呼吸
で）放出される可能性はほとんどないが、２個の小さい
分子量の酸とアルコールは容易に放出される。
同様のことが（16）で示した分子の形の場合にもあて
はまる。この場合には、切断される部位は で示される。もう一度説明すると、 は、加水分解され、 になる。
はまる。この場合には、切断される部位は で示される。もう一度説明すると、 は、加水分解され、 になる。
人工血液の分子量は普通450〜252の範囲にあることに
注意するのは重要である。450より小さいと、O2は有効
に捕捉されず、「気散（Boil off）」する傾向があり望
ましくない。そして乳化も困難である。525より大きい
と、本来の肺経由で体内から除去されるには大きすぎ
る。大きな分子の乳化は少ない界面活性剤の使用で容易
に行なうことができるが、小さい分子は沢山の界面活性
剤を必要とする：従つて（15）及び（16）で示した大き
な分子は、より小さな分子量に加水分解され、体内から
容易に排除され、それによつて乳化及び安定性が増強
し、沢山のO2が運搬され、肺を経由しての体内からの除
去も容易となるので望ましい。
注意するのは重要である。450より小さいと、O2は有効
に捕捉されず、「気散（Boil off）」する傾向があり望
ましくない。そして乳化も困難である。525より大きい
と、本来の肺経由で体内から除去されるには大きすぎ
る。大きな分子の乳化は少ない界面活性剤の使用で容易
に行なうことができるが、小さい分子は沢山の界面活性
剤を必要とする：従つて（15）及び（16）で示した大き
な分子は、より小さな分子量に加水分解され、体内から
容易に排除され、それによつて乳化及び安定性が増強
し、沢山のO2が運搬され、肺を経由しての体内からの除
去も容易となるので望ましい。
酸素の運搬または輸送は２通りの方法によつて行なわ
れる。即ち、分子内の「バスケツト（basket）」（分子
の形（８）におけるO2の位置を参照）；及び（２）〜
（16）に列記した形の分子間のO2のおとし穴である。例
として第１図を参照して説明すると、第１図ではパーフ
ルオロ分子は大きな円で示されており、毛細管内を移動
する。そして、酸素分子は大きな分子の間の空間内に点
として示されている。（酸素分子は円の中にも示されて
おり、即ち上記のO2輸送の第一の方法である。） より多くのO2の輸送には有利な点があるが、患者によ
る過剰の酸素の呼吸は必要ではない、即ち、患者はもつ
ぱら普通の空気を呼吸できるのである。
れる。即ち、分子内の「バスケツト（basket）」（分子
の形（８）におけるO2の位置を参照）；及び（２）〜
（16）に列記した形の分子間のO2のおとし穴である。例
として第１図を参照して説明すると、第１図ではパーフ
ルオロ分子は大きな円で示されており、毛細管内を移動
する。そして、酸素分子は大きな分子の間の空間内に点
として示されている。（酸素分子は円の中にも示されて
おり、即ち上記のO2輸送の第一の方法である。） より多くのO2の輸送には有利な点があるが、患者によ
る過剰の酸素の呼吸は必要ではない、即ち、患者はもつ
ぱら普通の空気を呼吸できるのである。
下記の（12′）は上記の（12）の修飾型であり、これ
は、２箇所の切断位置が下記の通り の所にあることを除けば同じである。
は、２箇所の切断位置が下記の通り の所にあることを除けば同じである。
「切断部位」に を用いた変型を下記に示す。
同様な切断位置をつなげることは、本明細書で開示し
た高分子量の分子の型にも利用することができる。
た高分子量の分子の型にも利用することができる。
示した種々の構造へのフツ素の導入は、分子骨格を完
成した後にあるいは一定の場合には、完全な分子に組み
立てられる前に行われる。後者の例としては、開示した
巨大環式エステル及びアミドの製造においては、エステ
ルまたはアミド結合を形成する前にフツ素化を行なう方
法が好適であることがわかつた。例えば、メチレン基の
フツ素化を行うために、アルコール、カルボン酸または
アミンを適当な基で保護し、保護基を除去し、エステル
あるいはアミドを形成する。変わりに、後で互いを連結
させるように、構成鎖の末端炭素は、末端素のフツ素化
を防止するために塩素化され得る。そして次いで所望の
官能基を導入するために、塩素を加水分解によつて水素
に置換する。
成した後にあるいは一定の場合には、完全な分子に組み
立てられる前に行われる。後者の例としては、開示した
巨大環式エステル及びアミドの製造においては、エステ
ルまたはアミド結合を形成する前にフツ素化を行なう方
法が好適であることがわかつた。例えば、メチレン基の
フツ素化を行うために、アルコール、カルボン酸または
アミンを適当な基で保護し、保護基を除去し、エステル
あるいはアミドを形成する。変わりに、後で互いを連結
させるように、構成鎖の末端炭素は、末端素のフツ素化
を防止するために塩素化され得る。そして次いで所望の
官能基を導入するために、塩素を加水分解によつて水素
に置換する。
開示した構造物をフツ素化するには、直接添加、フツ
化水素の電気分解による製造のいずれでも良いが、低温
でフツ素自身のように強力なフツ素化剤が必要である。
六フツ化キセノンのような幾分緩和な試薬は、後でもつ
と強力な試薬によつてパーフルオロ化またはほぼパーフ
ルオロ化されるような場合の第一段階のフツ素化には有
用である。
化水素の電気分解による製造のいずれでも良いが、低温
でフツ素自身のように強力なフツ素化剤が必要である。
六フツ化キセノンのような幾分緩和な試薬は、後でもつ
と強力な試薬によつてパーフルオロ化またはほぼパーフ
ルオロ化されるような場合の第一段階のフツ素化には有
用である。
第１図は、毛細管内におけるパーフルオロ分子と分子の
間の空間及び分子内に存在する酸素を示す図である。
間の空間及び分子内に存在する酸素を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/18 Ｃ０７Ｄ 487/18 (72)発明者 トーマス・シー・ドリース アメリカ合衆国カリフォルニア州91011, フリントリッジ，セント・キャサリン・ ドライブ 784
Claims (6)
- 【請求項１】構造式： を有する化合物。
- 【請求項２】水中に構造式 を有する化合物を含む乳剤から成り、 前記乳剤が無毒性乳化剤及び合成リン脂質を含むことを
特徴とする人工血液。 - 【請求項３】化合物の量が乳剤の10〜60重量％であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の人工血液。 - 【請求項４】合成リン脂質の量が乳剤の0.2〜1.0重量％
であることを特徴とする特許請求の範囲第２項又は第３
項記載の人工血液。 - 【請求項５】合成リン脂質がフォスフォリルコリンでエ
ステル化した三価アルコールから成ることを特徴とする
特許請求の範囲第４項記載の人工血液。 - 【請求項６】合成リン脂質が構造式： （R1及びR2は脂肪酸である） を有することを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の
人工血液。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89990386A | 1986-08-25 | 1986-08-25 | |
| US899903 | 1986-08-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6372633A JPS6372633A (ja) | 1988-04-02 |
| JP2589702B2 true JP2589702B2 (ja) | 1997-03-12 |
Family
ID=25411712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62211204A Expired - Lifetime JP2589702B2 (ja) | 1986-08-25 | 1987-08-25 | 人工血液に有用なパーフルオロヘキサメチルテトラミン及び合成リン脂質 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0261802B1 (ja) |
| JP (1) | JP2589702B2 (ja) |
| AT (1) | ATE147387T1 (ja) |
| DE (1) | DE3751994D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4931472A (en) * | 1985-09-17 | 1990-06-05 | Biomed Technology, Inc. | Fluorinated triethylenediamine as an oxygen transport agent |
| US6447806B1 (en) | 1999-02-25 | 2002-09-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105798A (en) * | 1976-07-19 | 1978-08-08 | Sun Ventures, Inc. | Perfluoro polycyclic compounds for use as synthetic blood and perfusion media |
| US4402984A (en) * | 1980-07-03 | 1983-09-06 | Sun Tech, Inc. | Preparation of 1-hydropentadecafluoroadamantane and perfluoroadamantane |
-
1987
- 1987-08-25 EP EP87307490A patent/EP0261802B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 AT AT87307490T patent/ATE147387T1/de active
- 1987-08-25 JP JP62211204A patent/JP2589702B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DE DE3751994T patent/DE3751994D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3751994D1 (de) | 1997-02-20 |
| EP0261802A2 (en) | 1988-03-30 |
| JPS6372633A (ja) | 1988-04-02 |
| EP0261802B1 (en) | 1997-01-08 |
| EP0261802A3 (en) | 1989-11-02 |
| ATE147387T1 (de) | 1997-01-15 |
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