JPS6372633A - 人工血液に有用なパ−フルオロヘキサメチルテトラミン及び合成リン脂質 - Google Patents

人工血液に有用なパ−フルオロヘキサメチルテトラミン及び合成リン脂質

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JPS6372633A
JPS6372633A JP62211204A JP21120487A JPS6372633A JP S6372633 A JPS6372633 A JP S6372633A JP 62211204 A JP62211204 A JP 62211204A JP 21120487 A JP21120487 A JP 21120487A JP S6372633 A JPS6372633 A JP S6372633A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は人工血液にｇ′Ｊシ、更に詳しくは、アナフィ
ラキシ一様の反応の危険を減すると同時に、酸素運搬能
や安定性における改良を提供する改良された血液代用物
に関する。
従来技術 テフロン（ポリパーフルオロエチレン）膜をｎてｒｇｔ
素が容易に運搬されることは、数年前から公知であった
。パーフルオロカーボンのｒｉｔ素との適合性の事実は
、一連の研究成果をもたらし、続い″Ｃ新世代の血液代
用物における酸素キャリアーとシテバーフルオロケミカ
ルの利用に到達した。
シンシナチ子供病院（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ　Ｃｈｉｌ
ｄｒａｎａＨｏｓｐｉｔａｌ）のり一ランドクラーク（
Ｌａｌａ＊ｄＣｌａｒｋ）、バーバード（Ｈαデｗｏｒ
ｄ　）のロバ−トガイヤー（Ｒｏｂａｒｔ　Ｇａｙｅｒ
　）及びペンシルベニア大字（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　
ｏｆ　Ｐｇ％ｎａｙｌｖａｎｉａ　）のヘンリースラビ
ター（Ｉｌｍｎｒｙ　５ｌｏｖｉｔａｒ）らの」７り初
の仕事は、ナイト−（Ｎａｉｔｏ）とその共同研究者ら
によって続けられ、拡張され、日本の大阪のミドリ十字
（Ｇｒｏａｎ　Ｃｒｏｓｓ）によって臨床試験用に製造
された製品〔フルオシ−ｋ（Ｆ１％ｏａｏｌ　）　Ｄ　
Ａ　２０％〕を生み出した。フルオゾールＤＡは動物実
験では［責素キャリアーとして働き、ヒトへの使用もか
なり有望と入られた。
しかし、フルオゾールＤＡにはいくつかの重大な欠点が
あった（＊バーフルオロデカリン）。第一に、水相中の
フルオロケミカル滴の乳剤は、熱力学的にも動力学的に
ももともと不安定であり、乳剤を保結状態で保存しｒ、
ｃければならなかった。
この不安定さの定め使用直前に他の添付されている浴液
と乳剤を混和しなければならす作業と時間の無駄も残さ
れていた。フルオゾールＤＡに関する第２の大きな問題
は、組織における十分な酸素の供給と交換を確保するた
めにｗ者を７０−１０＋）％ＩｉＱ素下に置いてＫかな
ければならないことだった。最終的には、フルオゾール
ＤＡの限られた臨床試験では、浸透反応（ｔｒａｎａｆ
％ａｉｏｎ　ｒｍａｅｔｉｏｎ）が起こり？すく、この
問題を避けるために、少健の試験投与の結果が陽性であ
った場合には、ステロイドを２者に前処置することにし
た。全酒中３チ未満が陽性だった。
発明が解決しようとする問題点 本発明の第１の目的は、室温で安定な乳剤を形成するた
めの適当な乳化剤の存在下でフルオロ１之はパーフルオ
ロケミカルと組み合わせることができ、壇強された酸累
述斧能を有する改良された血液代用物を提供することで
ある。本発明の更なる目的は、有害な（アナフィラキシ
一様）反応の問題ヲ、上記のようなフルオロ／パーフル
オロケミカルを用いた代用二液において、合ＥＩＪン脂
質を用いて克服することである。
問題点を解決するための手段 フルオロケミカル中で酸素の溶解度は液体フルオロケず
カルの定温圧Ｗ４率と関係がある。Ｐ＆累分子は溶液の
エンタルピーが非常に小さいことで明らかなようにフル
オロケミカルと強力に相互作用するのではなく、溶解過
程で血液構造中の間隙やくぼみに詰するのである。本発
明のある裡のフルオロケミカル分子では、間隙やくぼみ
を分子構造にわざわざ組み込んでいる。これは二通りの
方法で行なわれる。第１の方法は、分子が相互にぎつし
Ｖ詰１らず浴液中に間隙が残されるような構造を選択す
ることである。第２の方法は、それぞれのフルオロケミ
カル分子の空間に酸素分子を収容するように分子構造自
体に間隙やくぼみを造成することである。
前記のフルオロ／パーフルオロケミカルバ、下記のよう
な式によって示される構造を有する。これらの構造式の
多くは、分子の炭素骨格のみが示されており、炭素原子
の残りの原子価の大部分あるいは全ては、フッｙｇ原子
と結合し、Ｃ−Ｆ結合を形成していると解されるべきで
ある。
例えば式（２Ｊは、構造的間隙に酸素分子を有するヘキ
サメチレンテトラミンの完全フッ素化型を示す。他の式
１３１〜（１６）では、’ｔは示されていないが、３つ
の閉じた環によって形成された間隙に運ａされるＯｌが
簡単に例示されているように、構造式（２３〜（１６）
の閉じ友項によって形成された間隙や空間にも０２があ
り、それらによってＯ２分子が運搬され得ると解するべ
きである。
ｔ （１）へ争すメチレンテトラミンのパーフルオロ形の骨
格摺漬。
凡 １２Ｊ　　（ＩＪと同じであるが輸送するＯ８も示す。
外環は 外環は Ｃ１→Ｃ１ｌ 適当な界面活性剤を伴うこのような化合物あるいはこの
ような化合物の混合物は、天然の血液と招入れるコロイ
ドや電解質を含む水中で乳化すると、典型的には溶液中
で懸濁化してだり、室温で安定であり保存可能な滴状物
を形成する。そしてこの溶液は酸素運搬血液代用物とし
て直接使用可能である。Ｏ！分子は例えば上記の（７）
及び（８）に示すように、分子の「バスケット（ｂａｓ
ｋｅｔ　）Ｊ領域に輸送のためｒＣｆＩ７１単にゆるく
保持されている。
乳剤は、乳剤を安定化するための乳化剤あるいは界面活
性剤として１−！！たけ２以上の合成リン脂質とともに
プルロニック（Ｐｇ％ｔａｓｔｅ）Ｆ　−６８白米の非
毒性分画あるいはそれと同等物を含む。プルロニックＦ
−６８由来の分画は、有機Ｂ刑や塩類を用いた分別沈殿
、あるいは吸収や分配クロマトグラフィーによって製造
する。そして、いずれの場合も市販のプルロニックＦ−
６８を出発物質とする。プルロニックｐ　−６ｓ　＊　
＊は単一の分子量を有さす、異なる分子量の分子の混合
物より成る。
＄拳　ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロ
ック共重合体 乳化剤としてこれらの分子量の異なる物質が有効なのは
分子量や鎖長の働きによる。そして、それが我々の操作
において、高度に情製した最適な分子ｍの分画が、フル
オロケミカル乳剤を作るのに用いられる理由である。更
に、精製物を準備するために分別法を用いるのは、ヒト
に有毒である、あるいは赤血球に有害である残りの物質
を除去するｔめである。合成りン脂質は、全体の構造が
レシチン、セファリン、フラスマロゲンあるいはスフィ
ンゴミエリンの荷造に対応するか否か及び構造内の側鎖
脂肪酸の性質によっても互いに異なる。
脂肪酸は炭素原子数、二重結合の数と位置、脂環基、芳
香環あるいは複素環の有無の点で異なる。
卵黄リン脂質とは異なる合成リン脂質は、多くの人にと
って高度にアレルゲン性であるタマゴｍ白質な極微址も
含！ない。典型的レシチンの構造は下記の如きである。
式中Ｒ１及びＲ１はステアリン酸、リノール酸、エイコ
サペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸よりなる群から
選ばれる。
フルオロケミカル乳剤の製造及び保存上、含有成分の分
解反応を防止することは重要である。このような反応が
おこれば、乳剤は不安定となったり及び／筐たは毒性が
生じるかもしれない。
もし過当な防止手段を万さなければ、そのような反応の
いくつかの型は起こることが知られているか理論上起こ
ることが予測されるかもしれない。
第一にホモゲニゼイションやソニケーション（ｇｏ信ａ
ａｔｉｏ％）の強力な影響下、特に酸素の存５　圧下で
は、あるフルオロケミカルは分解し工全く１才であるフ
ッ素イオンを発生し得る。第二に、酸素が存在しており
、反応が抑制されなければ乳化剤のりン９旨質の脂肪酸
側鎖にある不飽和結合が、過酸化物の形成をもたらす。
これらの理由から、本発明の工程では、酸素を排除し、
そして更にビタミンＥあるいは他のトコフェロールのよ
うな抗酸化剤を添加し、酸素に不安定な成分を安定化す
る。
静脈投与用に調製され、しかも合成リン脂質を含む上記
のパーフルオロ化合物の具体的な乳剤は、次のとおりで
ある。
り７１００ｍ１ Ｇ）バーフルオロヘキサメチルテトラミン　　１０〜６
０ｂ）パーフルオロ（３，３，３）プロペラ７　　　　
　０〜５０ａ）　　ｌ）　　ヒドロキシエチルデンプン
ｌコポリビニルピロリドン １！１）加工ゼラチン ＩＶ）デキストラン ■）コロイド性の浸透圧を付与 する他のポリマー より成る群から迅択された物質　　　　　約３．Ｏｄ）
プルロニックＦ−６８分画　　　　　　　約２．７＃）
（必要に応じ）　　　　　　（もし使用するならば）Ｕ
ＳＦグリセリン（グリセロール）　　　　約０．８／）
ＵＳＰ　ＮａＣＬ　　　　　　　　　約０．６＋７）　
　合成リンｔｒｆＩ質０．２−１．０ｋ）重炭酸ナトリ
ウム　　　　　　　　　約０２１０デキストロース　　
　　　　　　　　約０１８ｊ）塩化マグネシウム・６８
．Ｏ約００４３ｋ）塩化カルシウム・２Ｅ、Ｏ約００３
６１）塩化カリウム　　　　　　　　　　　約００３４
惰）注射用水　　　　　　　　　　　　　適量上に列記
した８）〜悔）と同じ成分の実施例を以下に示す： 上記において、合成リン脂質は先に述べた構造（１７）
である。
フルオロケミカルの分子量が増加すれば、一般的には乳
剤の安定性の増加がみられる。同時に、もしフルオロケ
ミカルの分子量が大きすぎれば、体内保持時間が長くな
シ丁ぎ；分子量が小さすぎれば、循還中に気心となるか
、暴栓を生じ得る。
これらの矛盾する因子から、他の研究者達は有用なフル
オロケミカルの分子量は４ＧＯ〜５２０に限られるとし
ていた。
より大きな分子量のより適当な乳剤が利用できるように
するために、２ｉ−発明において創作したフルオロケミ
カルは比較的灼い時間、卯ち、補給酸素の運搬能が必髪
な間だけ、元金な形を維持し、次に、容易に排泄される
より小さな分子にゆっくりと分解する。
アミダーゼやエステラーゼは生存細胞や生物流体中に広
く分４１シている。従ってアミラーゼやエステラーゼが
作用した時切断さ７（るような位曾にアミドあるいはエ
ステル結合をフルオロケミカル分子中に計画的に設ける
ことができる。この方法によって、大きな分子量をもつ
フルオロケミカル分子をよい乳化特性と望ましい排泄時
間を有する酸素キャリアーとして用いることができる。
本発明の新規な点は次の通りである。
１、上記の（１）〜（１６）のフルオロまたはパーフル
オルケミカル構造。
２、側鎖にステアリン酸、リノール酸、エイコサペンタ
エン酸及びドコサヘキサエン酸より成る群より選ばれた
脂肪宜を有する合成リン脂質。
３、系内の不安定な成分の酸化分解を防止するために乳
化工程を窒素おるいは貴ガス雰曲気下で行うこと。
４、製品の保存中の酸化を防止するために最終製品の包
装を窒素あるいは貴ガス雰囲気下で行うこと。
５、混合物中の不安定な成分の醸化′１に史に防止する
ためにビタミンＥ、混合トコフェロールわるいは製品や
赤血球に適合する他の抗酸化剤を製品に添加すること。
６、血液に適合する水中のパーフルオロケミカル乳剤を
形成し、安定化するためにその優れた性能故プルロニッ
クＦ−６８の分画な選択すること。
７、フルオロケミカルの構造中にエステルあるいはアミ
ド結合を導入して血液や組織中の天然のエステラーゼま
たはアミダーゼが加水分解によってフルオロケミカル構
造を破壊することを可能ならしめ、体内でのフルオロケ
ミカルの生物学的半減期を短縮させること。このことは
適当な時間内で効果的に排泄されるより優れた乳剤をよ
り分子量の大きいフルオロケミカルを用いて製造するこ
とを可能にする。
（１５）に示した分子の形に関しては、２個の側の構造
を「Ｒ」で、そして右側を「Ｒ１」で表わすと、 である。水の存仕下でこの２　（ｉｌｌの鎖は加水分解
される。即ち、 Ｒ−Ｃ−ＯＲ’十Ｂ、０ は、 になる。
水で鎖が切れ、分子量の大きい元の分子が、２個の小さ
な分子量の分解物、即ち酸とアルコールになる。元の分
子量の大きい化合物は、肺を経由して体内から（呼吸で
）放出される可能性は＃ユとんどないが、２＠の小？い
分子量の酸とアルコールは容易に放出される。
同様のことが（１６）で示した分子の形の場合にもあて
はまる。この場合には、切卿■される部位はり〇 一〇−ＮＨ−基で示される。もう一度説明すると、Ｒ−
Ｃ’−ＮＨ−Ｒ’　＋　Ｈ，０ は、加水分解され、 になる。
人工血液の分子量は普通４５０〜５２５の範囲にあるこ
とに注意するのはＭ要である。４５０よシ小さいと、Ｏ
２は有効に捕捉されず、［気散（Ｊ？（ｌ（Ｊ　ｏ／／
　）　Ｊ　する傾向があり望ましくない。
そして乳化本困難である。５２５より大きいと、本来の
肺経由で体内から除去されるには大きすぎる。大きな分
子の乳化は少ない外囲活性剤の使用で容易に行なうこと
ができるが、小さい分子は沢山の界面活性剤を必要とす
る：従って（１５）及び（１６）で示した大きな分子は
、よシ小さな分子量に加水分解され、体内から容易に排
除され、それによって乳化及び安定性が増強し、沢山の
Ｏｌが運搬され、肺を経由しての体内からの除去も容易
となるので望ましい。
酸素の運搬または輸送は２通シの方法によって行なわれ
る。即ち、分子向の「バスケット（ｈａ−ａｋａｔ　）
　Ｊ　（分子の形（８）ＫおけるＯ２の位置を参照）：
及び（２）〜（１６）に列記した形の分子間のＯ２のお
とし穴である。例として第１図を参照して説明すると、
第１図ではパーフルオロ分子は大きな円で示されておシ
、毛細管内を移動する。そして、酸素分子は大きな分子
の闇の空間内に点として示されている。（酸素分子は円
の中にも示さｎ、てお夛、即ち上記のＯ！権送の第一の
方法である。）より多くのＯｌの輸送には有利な点がる
るか、患者による過剰の酸素の呼吸は必要ではない、即
ち、患者はもつにら普通の空気を呼吸できるのである。
下記の（１２’）は上記の（１２）の修飾型であり、こ
れは、２論所の切断位置が下記の通り同様な切断位置を
つなげることは、本明細書で開示した〜；分子重の分子
の型にも利用することができる。
示した種々の構造へのフッ素の導入は、分子骨格を完成
した後にあるいは一定の場合には、完全な分子に組み立
てらハる前に行われる。後者の例としては、開示した巨
大環式エステル及びアミドの製造においては、エステル
またはアミド結合を形成する前にフッ素化ｖ′ｒ″ｒな
う方が好適であることがわかった。例えば、メチレン基
のフッ素化を行うために、アルコール、カルボン酸また
はアミン′ｌｋ′適轟な基で保護し、保饅基Ｖ除去し、
エステルあるいはアミドを形成する。変わりに、後で互
いｔ連結させるように、構成鎖の末端炭素は、来電炭素
のフッ素化を防止するために塩素化され得−る。そして
次いで所望の官能基を導入するために、塩素を加水分解
によって水素にｔｉｔ換する。
開示した構造物をフッ素化するには、直接添加、７フ化
水素の電気分解による製造のいずれでも良〜いが、低温
でフッ素自身のように強力なフッ素化剤が必要である。
六フッ化キセノンのような幾分緩和な試薬は、後でもつ
と強力な試薬によってパーフルオロ化ツたはほぼパーフ
ルオロ化されるような場合の第一段階のフッ￥化には有
用でみる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、毛細管内におけるパーフルオロ分子と分子の
間の空間及び分子内に存在する＃ｌ素を示す図である。 （外４名） 十　ノ　図

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）化合物パーフルオロヘキサメチルテトラミン。
  2. （２）化合物パーフルオロ〔３，３，３〕プロペラン。
  3. （３）構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. （５）水中に構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を含む乳剤から成り、 前記乳剤が無毒性乳化剤及び合成リン脂質を含むことを
    特徴とする人工血液。
  6. （６）水中に構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を含む乳剤から成り、 前記乳剤が無毒性乳化剤及び合成リン脂質を含むことを
    特徴とする人工血液。
  7. （７）化合物の量が乳剤の１０〜６０重量％であること
    を特徴とする特許請求の範囲第５項記載の人工血液。
  8. （８）合成リン脂質の量が乳剤の０．２〜１．０重量％
    であることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の人
    工血液。
  9. （９）合成リン脂質がフオスフオリルコリンでエステル
    化した三価アルコールから成ることを特徴とする特許請
    求の範囲第８項記載の人工血液。
  10. （１０）合成リン脂質が構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１及びＲ＿２は脂肪酸である） を有することを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の
    人工血液。
  11. （１１）成分： ａ）パーフルオロヘキサメチルテトラミン　１０〜６０
    ｇ／１００ｍｌ、 ｂ）パーフルオロ〔３，３，３〕プロペラン　０〜５０
    ｇ／１００ｍｌ、 ｃ）ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルピロリドン
    、加工ゼラチン、デキストラン及びコロイド性の浸透（
    オンコテイック（ｏｎｃｏｔｉｃ））圧を付与する他の
    同等のポリマーより成る群から選ばれた物質約　３．０
    ｇ／１００ｍｌ、 ｄ）プルロニックＦ−６８分画（又は同等のもの）　約
    ２．７ｇ／１００ｍｌ、 ｅ）（必要に応じ）ＵＳＰグリセリン（グリセロール）
    （もし使用するならば）　約０．８ｇ／１００ｍｌ、 ｆ）ＵＳＰＮａＣｌ　約０．６ｇ／１００ｍｌ、 ｇ）合成リン脂質　０．２〜１．０ｇ／１００ｍｌ、 ｈ）重炭酸ナトリウム　約０．２１ｇ／１００ｍｌ、 ｉ）デキストロース　約０．１８ｇ／１００ｍｌ、 ｊ）塩化マグネシウム・６Ｈ＿２Ｏ　約０．０４３ｇ／
    １００ｍｌ、 ｋ）塩化カルシウム・２Ｈ＿２Ｏ　約０．０３６ｇ／１
    ００ｍｌ、 ｌ）塩化カリウム　約０．０３４ｇ／１００ｍｌ、 ｍ）注射用水　適量 より成る人工血液。
  12. （１２）グリセリンを含まない特許請求の範囲第１１項
    記載の人工血液。
  13. （１３）パーフルオロヘキサメチルテトラミンが２０ｇ
    ／１００ｍｌ及びパーフルオロ〔３，３，３〕プロペラ
    ンが４０ｇ／１００ｍｌであることを特徴とする特許請
    求の範囲第１１項記載の人工血液。
  14. （１４）構造： （Ｘ＿１）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿２）▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｘ＿２が分子構造中に捕捉されている） （Ｘ＿３）▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｘ＿４）▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｘ＿５）▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｘ＿６）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿７）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿８）▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｘ＿９）▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｘ＿１＿０）▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｘ＿１＿１）▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｘ＿１＿２）▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｘ′＿１＿２）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ″＿１＿２）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿１＿３）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿１＿４）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｃ＿１＿２−Ｃ＿１＿５の環状化合物） （Ｘ＿１＿５）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿１＿６）▲数式、化学式、表等があります▼ のパーフルオロ分子１またはそれ以上の多環分子から成
    ることを特徴とする物質。
  15. （１５）物質構造内にＯ＿２分子が捕捉されることを特
    徴とする特許請求の範囲第１４項記載の物質。
  16. （１６）前記分子間の空間にＯ＿２分子が捕捉されるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の多環分子
    。
  17. （１７）環が少なくとも２個の加水分解し得る結合を含
    むことを特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の多環
    分子。
  18. （１８）前記結合が▲数式、化学式、表等があります▼
    および▲数式、化学式、表等があります▼より成る群か
    ら選ばれた基であることを特徴とする特許請求の範囲第
    １７項記載の多環分子。
JP62211204A 1986-08-25 1987-08-25 人工血液に有用なパーフルオロヘキサメチルテトラミン及び合成リン脂質 Expired - Lifetime JP2589702B2 (ja)

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