JPH09503802A

JPH09503802A - フッ素化有機化合物の粘弾性組成物

Info

Publication number: JPH09503802A
Application number: JP7510609A
Authority: JP
Inventors: クラフ，マリー−ピエール; リエス，ジャン，ゼ．
Original assignee: アライアンスファーマシューティカルコーポレイション
Priority date: 1993-10-04
Filing date: 1994-10-01
Publication date: 1997-04-15
Also published as: US5573757A; EP0722313A1; EP0722313B1; DK0722313T3; ATE179884T1; FR2710840B1; WO1995009606A1; FR2710840A1; GR3030528T3; DE69418468D1; ES2134359T3; DE69418468T2; AU7854194A; CA2173321A1; AU688800B2

Abstract

(57)【要約】少なくとも約７５％ｖ／ｖの濃度のフルオロカーボンまたはパーフルオロカーボン化合物もしくはこれらの混合物と、少量の界面活性剤と、水性相と、を含むゲル形態の局所施用組成物。本組成物は、増粘剤や追加の安定化剤を使用せずに調製される保存安定性のよい高濃度フルオロカーボンゲルを提供する。これらのゲルは、製薬用や化粧品用の製品のための配合物はもちろんのことその他の製品のための配合物においても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】フッ素化有機化合物の粘弾性組成物技術分野本発明は、化粧品や生物学、治療の他、例えば保護クリームや潤滑剤などにも使用できる粘弾性組成物すなわちゲルに関する。特に、本発明は、高フッ素化化合物あるいは過フッ素化化合物の含有濃度の高い粘弾性組成物に関する。フルオロカーボンは、化学的および生物学的に極めて不活性である上、気体類、特に酸素や二酸化炭素、空気を単位体積あたりかなりの量まで溶解できるため、様々な生物医学的応用がなされている。特に、３７℃の純酸素雰囲気下では、フルオロカーボンは体積の約５０％の酸素を溶解することができる。従来技術米国特許第４,３６６,１６９号に記載されているように、熱傷などの創傷の治療にもまたフルオロカーボンの組成物を使用することができる。この特許の開示内容によれば、創傷を液状のフルオロカーボンに直接接触させるか、あるいはフルオロカーボンを入れ込んだスポンジやガーゼなどの包帯やフォーム、分散液またはゲルなどを介して創傷とフルオロカーボンとを間接的に接触させる。しかしながら、この '１６９号特許には、高濃度フルオロカーボン配合物についても高濃度フルオロカーボンゲルを調製するための手順についても開示されていない。高濃度フルオロカーボン配合物を用いることで、局所施用調製物の気体移動能を高め、この調製物による治療効果を向上させると共にこれによって被覆された組織を保護することができる。この種の高粘度調製物は、被創傷組織に容易に塗布できる。フルオロカーボンは、エマルジョンや水分含量の多いゲルの形で使用されている。周知のゲル配合物はフルオロカーボンの含有濃度が低いため、所望の稠度を維持するには安定化剤や増粘剤を必要とする。これについて、米国特許第５,０７３,３７８号には、血小板から誘導された成長因子を含有するコラーゲンと、パーフルオロカーボン含有量の低いフルオロカーボン相の溶液から得られる熱傷治療用組成物が記載されている。米国特許第４,９１７,９３０号および欧州特許出願公開第０１５８９９６号には、５０重量％以下のフルオロカーボンすなわち約２５容量％のフルオロカーボンを含有するフルオロカーボンエマルジョンの形の組成物が記載されている。これらの組成物は、フルオロカーボンと、このフルオロカーボンと複合化された界面活性剤とを含有する初期分散液を調製した後、遠心分離などによって分散液のフルオロカーボン相を濃縮し、濃フルオロカーボン相を分離し、この相を任意に界面活性剤を含有させた水性媒体に再分散することによって得られる。この手順においては、使用する界面活性剤の量を制限することは可能であるが、５０重量％を超えるフルオロカーボン濃度の配合物は得られない。この方法によって得られるエマルジョンは、注射による投与も可能なように考慮されている。米国特許第４,５６９,７８４号には、５０容量％以下のフルオロカーボンを含有する安定したフルオロカーボンのゲルについて記載されているが、これを安定させるためにはかなりの量の界面活性剤を必要とする。このゲルは、遠心分離によるエマルジョンの濃縮という上記と同様の複雑な手順で調製され、高圧装置あるいは超音波の使用が必要とされる。フランス特許出願公開第２６３０３４７号には、上述した特許に記載されているものとは対照的に、約６０〜９８重量％という高い比率で水を含有するフルオロカーボンゲルが記載されている。国際特許出願公開第ＷＯ９３／０９７６２号には、含有量が最大で９０ｇ／１００ｍｌ（約５０％ｖ／ｖ）の脈管内投与用のフルオロカーボン懸濁液やエマルジョンが記載されている。国際特許出願公開第ＷＯ９０／１５８０７号には、フルオロカーボンエマルジョンや最大で７０容量％のフルオロカーボンを含有する別の組成物中へのリン含有フッ素化界面活性剤の使用について記載されている。オブラツトソフ（Obraztsov）（第５回ＩＳＢＳへのポスター寄稿，San Diego California，USA，March 1993）は、パーフルオロデカリンを含有（８０％ｗ／ｖ，４０％ｖ／ｖ）するフルオロカーボン混合物から調製され、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー（Proxano 1268）を用いて乳化し、１，２−プロピレングリコールでゲル化したエマルジョンについて記載している。予備研究の結果、このエマルジョンは熱傷や外科的創傷の瘢痕形成の速度（ケラチノサイトの活性化）に利益のある作用を及ぼすものであり、従来使用されている生体賦活剤（メチルウラシルやソルコセリル）よりも有効であろうことが分かった。しかしながら、これらの調製物のフルオロカーボン含有量は５０容量％を超えておらず、非界面活性ジオールを使用してゲル化を達成している。発明の開示本発明は、一態様として、油性相および水性相を有する粘弾性ゲル組成物であって、（ａ）油性相は、直鎖状、分岐鎖状および／または環状の炭化水素（飽和であっても不飽和であってもよく、前記炭化水素の炭素鎖の間に挿入された１個以上のヘテロ原子を有してもよい）の水素原子の少なくとも３０％がフッ素で置換された（任意に、１個以上の水素原子がＢｒおよび／またはＣｌおよび／またはＩで置換された）、フルオロ化合物の少なくとも１種を含有し、（ｂ）前記少なくとも１種のフルオロ化合物は、組成物の７５〜９９．７％（ｖ／ｖ）をなし、（ｃ）前記水性相は、組成物の０．３〜２５％（ｖ／ｖ）をなし、（ｄ）前記組成物は、少なくとも１種のフッ素化界面活性剤と、任意に１種以上の非フッ素化界面活性剤とを含み、界面活性剤の総含有量が組成物の０．１〜１０％（ｗ／ｖ）である粘弾性ゲル組成物を、提供する。本発明の具体的な態様は、高粘弾性特性を有するゲルとして処方され、高フッ素化有機化合物あるいは過フッ素化有機化合物を含有する組成物を提供する。本発明の具体的な態様は、また、フルオロカーボンをゲル化するための手順を提供する。これらの組成物のいくつかは完全に透明である。具体的な態様は多くの用途に有用であるが、特に、医薬品、薬学、化粧品および生物学的な用途に有用である。選択された組成物は、以前より知られている同様の組成物よりもフルオロカーボン含有濃度が高く局所施用に有用である。選択された組成物は安定であり、熱によって容易に滅菌可能であって、ゲル化剤を添加して増粘する必要がなく容易に調製できる。これらの組成物は、粘弾性ゲルの形であって、安定であり、気体透過性である。定義本発明の記載において、特に明記しない限りは、「ゲル」は、半固体で、ゼラチンの稠度を有することのできる明らかに均質な物質を示す。「高フッ素化化合物あるいは過フッ素化化合物」は、部分的あるいは完全にフッ素化された、飽和あるいは不飽和の、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素もしくはこれらの誘導体を示す。過フッ素化は、完全にフッ素化された化合物を示す。部分的フッ素化とは、炭化水素あるいはその誘導体の水素原子の少なくとも３０％がフッ素原子で置換されていることを言う。誘導体とは、フッ素化化合物に関する誘導体で、例えば、その炭素鎖にＯやＳなどのヘテロ原子が挿入されているものおよび／またはその炭化水素の水素原子がフッ素に置換されているのと同様にＢｒ、ＣｌあるいはＩによって置換されたものである。本発明を実施するための形態フッ素化有機化合物は、例えば、部分的にフッ素化および部分的に水素化されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状、環状あるいは多環式のパーフルオロアルカン、パーフルオロエーテル、パーフルオロポリエーテル、パーフルオロアミン、フレオン、フッ素化／水素化混合化合物、臭化パーフルオロアルキル、塩化パーフルオロアルキルおよび誘導体混合物のような過フッ素化化合物やフルオロカーボンから選択できる。好ましい化合物は、パーフルオロデカリン、１，２−ビス（Ｆ−アルキル）エテン（１，２−ビス（Ｆ−ブチル）エテン、１−Ｆ−イソプロピル，２−Ｆ−ヘキシルエテンや１，２−ビス（Ｆ−ヘキシル）エテン）、パーフルオロメチルデカリン、パーフルオロジメチルデカリン、パーフルオロメチル− またはジメチルアダマンタン、パーフルオロメチル−ジメチル−またはトリメチルビシクロ（３，３，１）ノナンおよびその同族体、パーフルオロパーヒドロフェナントレン、一般式：（ＣＦ₃）₂ＣＦＯ（ＣＦ₂ＣＦ₂）₂ＯＣＦ（ＣＦ₃）₂、（ＣＦ₃）₂ＣＦＯ（ＣＦ₂ＣＦ₂）₃ＯＣＦ（ＣＦ₃）₂、（ＣＦ₃）₂ＣＦＯ（ＣＦ₂ ＣＦ₂）₂Ｆ、（ＣＦ₃）₂ＣＦＯ（ＣＦ₂ＣＦ₂）３Ｆ、Ｆ［ＣＦ（ＣＦ₃）ＣＦ₂Ｏ］₂ＣＨＦＣＦ₃、［ＣＦ₃ＣＦ₂ＣＦ₂（ＣＦ₂）_u］₂Ｏ、（ここで、ｕ＝１、３あるいは５）で表されるエーテル、Ｎ（Ｃ₃Ｆ₇）₃、Ｎ（Ｃ₄Ｆ₉）₃、Ｎ（Ｃ₅Ｆ₁₁ ）₃、パーフルオロ−Ｎ−メチルパーヒドロキノリンおよびパーフルオロ−Ｎ− メチルパーヒドロイソキノリン等のアミン、Ｃ₆Ｆ₁₃Ｈ、Ｃ₈Ｆ₁₇Ｈ、Ｃ₈Ｆ₁₆Ｈ₂ などのパーフルオロアルキルの水素化物、およびＣ₆Ｆ₁₃Ｂｒ、Ｃ₈Ｆ₁₇Ｂｒ（パーフルブロン）、Ｃ₆Ｆ₁₃ＣＢｒ₂ＣＨ₂Ｂｒ、１−ブロモ４−パーフルオロイソプロピルシクロヘキサン、Ｃ₈Ｆ₁₆Ｂｒ₂等のハロゲン化誘導体、ＣＦ₃Ｏ（ＣＦ₂ ＣＦ₂Ｏ）_uＣＦ₂ＣＨ₂ＯＨ（ここで、ｕ＝２あるいは３）などである。フッ素化／水素化混合化合物の例として、Ｃ₆Ｆ₁₃Ｃ₁₀Ｈ₂₁、Ｃ₆Ｆ₁₃ＣＨ＝ＣＨＣ₆Ｈ₁₃ 、Ｃ₈Ｆ₁₇ＣＨ＝ＣＨＣ₈Ｈ₁₇が挙げられる。フッ素化ポリエーテルの例として、ＣＦ₃［（ＯＣＦ₂ＣＦ₂）_p（ＯＣＦ₂）_qＣＦ₃（ここで、ｐ／ｑ＝０．６〜０．７）が挙げられる。これらの化合物は、単独または混合して用いることができる。好ましい具体的態様によれば、使用する高フッ素化化合物あるいは過フッ素化化合物は、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数６〜２０、さらに好ましくは炭素数８〜２０である。本発明によれば、好ましくは、組成物中の高フッ素化化合物あるいは過フッ素化化合物は、例えば１４０℃を超えるような高い沸点を有するため、蒸散は遅く、軟膏剤や外用薬の形での使用にも十分適している。ゲルからのフルオロカーボンのより速い蒸散が求められる用途では、沸点のより低いフルオロカーボンを使用することもできる。沸点の高いフルオロカーボン化合物の例として、パーフルオロパーヒドロフェナントレン（沸点２１５℃）、パーフルオロパーヒドロフルオランテン（沸点２４０℃）、パーフルオロトリブチルアミン（沸点１７８℃）、ビス（パーフルオロヘキシル）１，２−エテン（沸点１９５℃）、パーフルオロフルオレン（沸点１９４℃）、およびＡＰＦ−２１５^TM、ＡＰＦ−２４０^TM、ＡＰＦ−２６０^TM（エアープロダクツ(Air Products)，ＵＳＡ）（それぞれ、沸点２１５、２１６、２６０℃）が挙げられる。本発明に有用なその他の高フッ素化化合物は、パーフルオロジイソプロピルデカリン、パーフルオロ−ｎ−ブチルデカリン、パーフルオロジキシリルメタン、パーフルオロジキシリルエタン、臭化パーフルオロオクチル、パーフルオロポリエーテル、例えば、分子量２５００や３３００などの様々な分子量のオーシモント（Ausimont）のフォンブリン^TM（fomblins^TM）、Ｃ₁₀Ｆ₂₁Ｈ、Ｃ₂Ｆ₃Ｃｌ₃などである。本発明において使用される界面活性剤は、パーフルオロアルキル化界面活性剤の単独あるいはこれと１種以上の水素化界面活性剤との混合物であってもよい。「パーフルオロアルキル化」とは、界面活性剤がパーフルオロアルキル基を含有していることを意味する。好ましくは、この界面活性剤はまた（非フッ素化）アルキル基を含有する。界面活性剤は、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤または両性界面活性剤もしくはこれらの混合物でもよい。生物医学あるいは化粧品分野での用途では、最も生体適合性がよいとして当業者間で周知の界面活性剤が使用される。したがって、パーフルオロアルキル化界面活性剤は好ましいが、これはこれらの界面活性剤が特に溶血活性が低いため、これらに類似の炭化水素と比べると、より一層有効で毒性も低い（Ｊ．Ｇ．リエス(Riess)ら，Adv.Mat.，3:249〜251(1991)）ためである。例えば、以下において詳細に説明する一般式Ｉで表される化合物は、生理食塩水にこれらの化合物を分散させた分散液のマウスへの脈管内注射においては、１．２５ｇ／ｋｇまでの投与量が許容された。本発明に用いられる国際特許出願公開第ＷＯ９１／９１４６８９号の化合物、すなわちテロマー両親媒性界面活性剤は、生理食塩水にこれらの化合物を分散させた分散液のマウスへの脈管内注射においては、４ｇ／ｋｇまでの投与量が許容された。好ましいパーフルオロアルキル化界面活性剤の例として、米国特許第３,８２８，０８５号に記載されているアミンオキシド、特に、一般式Ｒ_F（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ−Ｒ¹−Ｎ（Ｏ）Ｒ²Ｒ³（一般式Ｉ）で表されるものが挙げられる。ここで、Ｒ_Fは、炭素数４〜１２のパーフルオロアルキル基であり、Ｒ¹は、炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²およびＲ³は、同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜６のアルキル基またはヒドロキシル末端を有する炭素数２〜１６のアルキル基；あるいは国際特許出願公開第ＷＯ９０／５８０７号に記載されている誘導体のようなフッ素化リン誘導体、特にホスホコリンのフッ素化誘導体、または国際特許出願公開第ＷＯ９１／９１４６８９号に記載されている界面活性剤のようなフッ素化テロマー界面活性剤からなる群から選択される。本発明において使用する界面活性剤の量は少なく（０．１〜１０％ｗ／ｖ）、使用する水性相の量との兼ね合いで、界面活性剤／水性相の重量比が１／１０から１／１、好ましくは１／５から１／３になるように選択される。本発明の組成物は、低エネルギーの機械的均質化技術によって、詳細にはフルオロカーボンゲルの調製に従来使用されていた音波処理や高エネルギー均質化などの技術よりもかなり簡単に行うことのできる技術によって、調製することができる。このように本発明は、上述したフッ素化有機化合物の組成物を調製するための手順であって、（ａ）少なくとも１種の適当な界面活性剤を機械的攪拌によって水性相中に分散させるステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の分散液に、攪拌下で、所望の量の油性相フルオロカーボンを徐々に添加し、フッ素化化合物のゲルを形成するステップと、任意に、（ｃ）ステップ（ｂ）のゲルを脱気するステップと、を含む手順を提供する。脱気は、例えば室温での遠心分離などによって行うことができる。上述した手順を用いれば、その後高価な技術による遠心分離によって濃縮されるかあるいは従来技術で述べたように増粘されるようなエマルジョン調製の中間ステップを必要とせずに、濃縮ゲルを得ることができる。このゲルの調製はフルオロカーボンエマルジョンを調製するために米国特許第４,５６９,７８４号に記載されているものよりもかなり簡単である。というのは、低エネルギー分散の技術はゲルを形成するには十分であるが、従来のエマルジョンを調製するためにはマントン−ガウリン（Manton-Gaulin）型の機械的高圧ホモジナイザーやマイクロフルイダイザー、超音波などを使用しなければならないからである。本発明の組成物を生物医学的な用途に使用する場合、ゲルを滅菌することもできる。これは、例えば標準的な手順のもと静オートクレーブ内での加熱により達成できる。本組成物が添加物を含有する場合には、これらの添加物については、水性相、油性相あるいは両方の相に添加することができる。これらの添加物は、無機塩、緩衝液、腫脹剤および浸透剤、栄養剤、活性成分、医薬物質、特定の光線に対するフィルタ、その他組成物の安定性や効力、生物学的許容性を向上させるための成分などである。本発明のフッ素化化合物の組成物は、周知のエマルジョンやフルオロカーボンゲルとは極めて異なる特性を呈する。本発明のゲル組成物はしばしば透明なゲルの形で存在しており、乳白色のエマルジョンとは対照的である。また、本ゲル組成物の過フッ素化化合物の濃度は、約７０％（ｖ／ｖ）までである周知の組成物の最高濃度よりも極めて高く（７５〜９９．７％ｖ／ｖ）、本組成物の調製に必要な界面活性剤の高フッ素化化合物あるいは過フッ素化化合物に対する割合は、周知の組成物において用いられている界面活性剤の割合よりも極めて低い。本発明のゲルに混合し得る水の量は様々であり、使用しようとする用途に応じて調節することができる。実際に、組成物によっては水を０．３％しか含有しないものもあるが、これとは別の組成物では２５％（ｖ／ｖ）までの水を含有するものもある。後者の場合、一般に水が少ない場合よりも多くの界面活性剤が用いられる。というのは、界面活性剤の濃度を一定にすると、水の量が増加するにつれてゲルの粘度は減少するからである。水の量が一定の場合、界面活性剤の割合を高くすることで粘度を増加させることができる。水性相に対する界面活性剤の比率が１／５のときに、通常、多くの用途で満足のいく粘度が得られる。さらに、本発明のゲルの調製にはゲル化剤の添加を必要としない。また、これらのゲルは標準的な条件下で熱によって滅菌することができる上、顕著な分解をみせることなく室温にて数か月間保管することができる。本発明の高フッ素化化合物あるいは過フッ素化化合物の組成物には多くの用途があり、特に、光線保護やその他の保護クリームと同様に化粧品および薬学において適用できる。これらの組成物の眼科学での使用もまた期待されている。また、これらの組成物は、創傷、熱傷および挫傷の治癒や、肥厚性瘢痕の減少のための皮膚上での用途にも使用することができる。実際に、疎水性であり疎油性である高フッ素化化合物あるいは過フッ素化化合物は、皮膚（創傷）に塗布した時に、気体、特に酸素に対する透過性は維持したまま、あらゆる形の汚染や塵埃に対して皮膚を分離し保護膜を形成する特性を有する。また、高フッ素化化合物あるいは過フッ素化化合物のゲルの薄膜によって有効な保護が得られる。さらに、これらのゲルは適切な部位において放出されるような、例えば、成長因子、抗生物質、栄養素、あるいは水和剤などのその他の有益な物質等の薬剤を含有していてもよい。さらに、高フッ素化化合物あるいは過フッ素化化合物のゲルは潤滑特性も有し、滑りを向上させ摩擦を抑えている。また、本発明の組成物は、親水性薬物と親油性薬物の同時放出を可能にする、より一層複雑な配合物を実現するためにも使用できる。また、本発明の組成物は、皮膚に着装される包帯に染み込ませることもできる。包帯という用語は、ここでは、生物医学や化粧品の分野における局所治療のための、ゲルと皮膚との接触状態を維持するとともに、おそらく圧力を印加することを目的としたあらゆる医療材料を含むものとする。本発明のゲルは、その他の用途のために、様々な支持体中に入れ込んだり、支持体上に定置させたりすることも可能である。また、本発明の組成物は、組成物の特定の特性、特にその高い粘弾性特性、透明性、界面活性特性、化学的不活性、酸素透過性、および必要であれば組成物中に存在する他の添加物の特性に関わるどのような用途にも使用することができる。本発明のその他の特徴および利点については、以下の実施例（これらの実施例は一例であって、本発明を限定するものではない）を読むことでより一層明らかになろう。本発明の具体的な態様のいくつかについて、以下の実施例を用いて詳細に説明する。しかしながら、ここで説明する方法は広く適用可能であり、いずれにしても何等かの形でこれに限定されるものではないことは理解できよう。以下の実施例において、温度はいずれも未補正の摂氏の値を示す。実施例実施例１〜７：パーフルオロジイソプロピルデカリンゲル（ＡＰＦ−２４０）^TM の調製これらの実施例においては、一般式Ｉのペンタデカフルオロヘプチルアミドプロピル−ジメチルアミンオキシド（Ｆ７ＡＯ）を界面活性剤として使用する。実施例１〜７において得られたゲルの外観は、室温にて１年間保管した後も変わりなかった。実施例１本実施例においては、高いフルオロカーボン比率（９９％ｖ／ｖ）が用いられた。注射剤調製物用の水（０．２２５ｇ、１％ｖ／ｖ）中に、界面活性剤Ｆ７ＡＯ（０．０４５ｇ、０．２％ｗ／ｖ）を、２０〜３０℃の温度で機械的攪拌によって分散させた。次に、ミキサーで攪拌しつつ、窒素を流しながら、２０〜３０ ℃で、２２．２８ｍｌ量のパーフルオロジイソプロピルデカリン（４４．５５ｇ、９９％ｖ／ｖ）を添加し、１０分間攪拌を継続した。このようにして得られたゲルについて、室温で１０００ｒｐｍ、１５分間の遠心分離を行い脱気した後、５ｍｌのフラスコ中で状態調節し、静オートクレーブ中にて１０⁵Ｐａ（１０⁵Ｎ／ｍ²）の圧力下、１２１℃で１５分間の滅菌を行った。ボーリン（Bohlin）ＣＳレオメータ（３ｍｌセル）を使用して２５℃でのゲルの粘度を測定した。得られた結果を表Ｉに示す。実施例２界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．１１２ｇと、注射用水：０．５６２ｇと、パーフルオロジイソプロピルデカリン：２１．９４ｍｌ（４３．８８ｇ）とを使用し、実施例１において述べた手順によってフルオロカーボンゲル組成物を調製した。このようにして、フルオロカーボン９７．５％ｖ／ｖと、水２．５％ｖ／ｖと、界面活性剤０．５％ｗ／ｖとを含有するゲルが得られた。このゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。実施例３界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．２２５ｇと、注射用水：１．１２５ｇと、パーフルオロジイソプロピルデカリン：２１．３７ｍｌ（４２．７５ｇ）とを使用して、実施例１において述べた手順を実施した。ゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。実施例４界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．１８７ｇと、注射用水：０．５６０ｇと、パーフルオロジイソプロピルデカリン：２１．９４ｍｌ（４３．８８ｇ）とを使用して、実施例１において述べた手順によってゲルを調製した。ゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。実施例５Ｆ７ＡＯ：０．７５０ｇ（３．３３％ｗ／ｖ）と、注射用水：２．２５ｇ（１０％ｖ／ｖ）と、パーフルオロジイソプロピルデカリン：２０．２５ｍｌ（４０．５０ｇ９０％ｖ／ｖ）とを使用して、実施例１において述べた手順を実施した。ゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。実施例６Ｆ７ＡＯ：０．９ｇ（４％ｗ／ｖ）と、注射用水：４．５ｇ（２０％ｗ／ｖ）と、パーフルオロジイソプロピルデカリン：１８．００ｍｌ（２０％ｖ／ｖ）とを使用して、実施例１において述べた手順を実施した。ゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。実施例７Ｆ７ＡＯ：０．０２３ｇ（０．１％ｗ／ｖ）と、注射用水：０．１２ｇ（０．１％ｖ／ｖ）と、パーフルオロジイソプロピルデカリン：２２．３ｍｌ（９９．５％ｖ／ｖ）とを使用して、実施例１において述べた手順を実施した。実施例８パーフルオロパーヒドロフェナントレンとパーフルオロ−ｎ−ブチルデカリン（ＡＰＦ−２１５）^TMのゲルの調製パーフルオロパーヒドロフェナントレンとパーフルオロ−ｎ−ブチルデカリンのゲルを、両者を合わせた濃度で９９容量％として、以下の成分を使用した以外は実施例１において述べた手順に従って調製した。パーフルオロパーヒドロフェナントレンとパーフルオロ−ｎ−ブチルデカリン：２２．２７ｍｌ（４４．５５ｇ）注射用水：０．２２５ｇ（１％ｖ／ｖ）界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．０４５ｇ（０．２％ｗ／ｖ）ゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。室温にて１年間保管した後にもゲルの外観には全く変化は認められなかった。実施例９パーフルオロパーヒドロフェナントレン^*とパーフルオロ−ｎ−ブチルデカリンの低粘度のゲルを、両者を合わせた濃度で９０容量％として、以下の成分を使用した以外は実施例１において述べた手順に従って調製した。パーフルオロパーヒドロフェナントレンとｎ−ブチルデカリン：９ｍｌ注射用水：１ｍｌ（１％ｗ／ｖ）実施例１０ビス（パーフルオロヘキシル）１，２−エテンのゲルの調製ビス（パーフルオロヘキシル）１，２−エテンの高濃度ゲル（９９容量％）を、以下の成分を使用して実施例１において述べた手順に従って調製した。ビス（Ｆ−ヘキシル）１，２−エテン：２２．２７ｍｌ注射用水：０．２２５ｇ（１％ｖ／ｖ）界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．０４５ｇ（０．２％ｗ／ｖ）ゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。室温にて１年間保管した後にも得られたゲルの外観には変化は全く認められなかった。実施例１１〜１３界面活性剤としてＦ７ＡＯを使用した、種々のフルオロカーボンを９５容量％濃度で含有するゲルの調製これらの実施例においては、種々のフルオロカーボンを同一比率：フルオロカーボン（９５％ｖ／ｖ）、水（５％ｖ／ｖ）および界面活性剤（１％ｗ／ｖ）、で使用する。実施例１１フルオロカーボンとしてＡＰＦ−２６０^TMすなわちパーフルオロジキシリルメタンとパーフルオロジキシリルエタンとの混合物を使用した以外は、実施例１において説明した手順によってフルオロカーボンゲルを調製した。フルオロカーボン、水およびフッ素化界面活性剤の量は以下の通りとした。フルオロカーボンＡＰＦ−２６０^TM ：２１．３７ｍｌ（４２．７５ｇ）注射用水：１．１２５ｇ界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．２２５ｇゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。実施例１２実施例１の手順を使用した。さらに、フルオロカーボン／炭化水素混合化合物Ｃ₆Ｆ₁₃Ｃ₁₀Ｈ₂₁をＦ７ＡＯと共に水中に分散させた。フルオロカーボンＡＰＦ−２６０：９４％ｖ／v Ｃ₆Ｆ₁₃Ｃ₁₀Ｈ₂ ：０．７４％ｖ／ｖＦ７ＡＯ：０．８２％ｗ／ｖ注射用水：５．２６％ｗ／v このゲルは、少なくとも１年間は安定である。実施例１３パーフルオロデカリンのゲルを、以下の成分を使用して実施例１において述べた手順によって調製した。パーフルオロデカリン：２１．３７ｍｌ、４１．４６ｇ注射用水：１．１２５ｇ界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．２２５ｇゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。実施例１４臭化パーフルオロオクチルのゲルを、以下の成分を使用した以外は実施例１と同様の操作手順によって調製した。臭化パーフルオロオクチル：２１．３７ｍｌ、４１．０３ｇ注射用水：１．１２５ｇ界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．２２５ｇゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。実施例１５界面活性剤として２−（ヘプタデカフルオロオクチル）エチルホスホコリン（Ｆ８Ｃ２ＰＣ）を使用した、臭化パーフルオロオクチルのゲルの調製上記臭化パーフルオロオクチルゲルを、以下の成分を使用して実施例１において述べた手順によって調製した。臭化パーフルオロオクチル：２１．３７ｍｌ、４１．０３ｇ（９５％ｖ／ｖ）注射用水：１．１２５ｇ（５％ｖ／ｖ）界面活性剤Ｆ８Ｃ２ＰＣ：０．２２５ｇ（１％ｗ／ｖ）ゲルの組成および粘度を表Ｉに示す。実施例１６〜１９界面活性剤としてＦ７ＡＯを使用した、種々の分子量のパーフルオロポリエーテルを９９〜９５容量％濃度で含有するゲルの調製実施例１６パーフルオロポリエーテル（オーシモント(Ausimont)(I-20121 Milan，Italy)製品、分子量（平均）＝２５００ｇ）（９９％ｖ／ｖ）パーフルオロポリエーテルの濃度が９９容量％のゲルを、以下の成分を使用して実施例１において述べた手順によって調製した。パーフルオロポリエーテル：２２．２７ｍｌ注射用水：０．２２５ｇ（１％ｖ／ｖ）界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．０４５ｇ（０．２％ｗ／ｖ）得られたゲルの外観は、室温にて３カ月間保管した後も変わりなかった。実施例１７パーフルオロポリエーテル（オーシモント製品、ＭＷ_av＝２５００ｇ）（９５％ｖ／ｖ）パーフルオロポリエーテルの濃度が９５容量％のゲルを、以下の成分を使用して実施例１において述べた手順によって調製した。パーフルオロポリエーテル：２１．３７ｍｌ注射用水：１．１２５ｇ（５％ｖ／ｖ）界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．２２５ｇ（１％ｗ／ｖ）ゲルの外観は、室温にて３カ月間保管した後も変わらずにそのままだった。実施例１８パーフルオロポリエーテル(オーシモント製品、ＭＷ＝３３００ｇ)(９９％ｖ／ｖ) パーフルオロポリエーテルの濃度が９９容量％のゲルを、以下の成分を使用して実施例１において述べた手順によって調製した。パーフルオロポリエーテル：２２．２７ｍｌ注射用水：０．２２５ｇ（１％ｖ／ｖ）界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．０４５ｇ（０．２％ｗ／ｖ）得られたゲルの外観は、室温にて３カ月間保管した後も変わりなかった。実施例１９パーフルオロポリエーテル(オーシモント)ＭＷ_av＝３３００ｇ)(９５％ｖ／ｖ) パーフルオロポリエーテルの濃度が９５容量％のゲルを、以下の成分を使用して実施例１において述べた手順によって調製した。パーフルオロポリエーテル：２１．３７ｍｌ注射用水：１．１２５ｇ（５％ｖ／ｖ）界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．２２５ｇ（１％ｗ／ｖ）得られたゲルの外観は、室温にて３カ月間保管した後も変わりなかった。実施例２０界面活性剤としてＦ７ＡＯを使用した、Ｃ₂Ｆ₃Ｃｌ₃を９９容量％濃度で含有するゲルの調製Ｃ₂Ｆ₃Ｃｌ₃の濃度が９９容量％のゲルを、以下の成分を使用して実施例１において述べた手順によって調製した。Ｃ₂Ｆ₃Ｃｌ₃ ：６．３３ｍｌ（９９％ｖ／ｖ）注射用水：０．１ｍｌ（１％ｖ／ｖ）界面活性剤Ｆ７ＡＯ：０．０２ｇ（０．２％ｗ／ｖ）実施例２１〜２２：高濃度フルオロカーボンゲルの許容性実施例２１３匹のウサギの正常皮膚および乱切された皮膚における副作用について、実施例７のゲル配合物を以下のようにして試験した。半閉塞性の包帯を使用して、ゲル０．５ｍｌを動物の皮膚に４時間接触させた。次に、この包帯を除去し、１時間後の反応および１４日目まで毎日の反応を記録した。正常皮膚にも乱切された皮膚にも刺激は観察されなかった。実施例２２実施例７のゲル（フルオロカーボン：９５％ｖ／ｖ、Ｆ７ＡＯ：１％ｗ／ｖ、水：５％ｖ／ｖ）を使用して、実施例２１の手順を実施した。１４日後にも刺激は観察されなかった。上述した具体的態様は、あらゆる点で単なる例示として考えられるべきものであり、限定的なものではない。それ故、本発明の範囲は、上述した説明によるものではなく、添付の請求の範囲によって示されるものである。請求の範囲と法的に等価物であるとされる意味の内に、および範囲内に入る変更は、いずれも本発明の範囲に包含される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月１８日【補正内容】１４．界面活性剤／水性相の重量比が１／１０から１／１である上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。１５．界面活性剤／水性相の重量比が１／５から１／３である請求項１４記載の組成物。１６．さらに、水性相か油性相のいずれか一方中に、またはこれら二相のそれぞれの中に、少なくとも１種の添加物を含有し、前記添加物が、栄養剤、医薬物質、無機塩、腫脹剤、浸透剤、緩衝液および放射線フィルタから選ばれる上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。１７．上記請求項のいずれか１項に記載の組成物を調製するための方法であって、（ａ）少なくとも１種の界面活性剤を機械的攪拌によって水性相中に分散させるステップと、（ｂ）前記分散液に、請求項１において定義したようなフルオロ化合物の少なくとも１種をを含む多量の油性相、すなわちゲルを形成するのに十分な量の油性相を、添加するステップと、を含む方法。１８．さらに、ステップ（ｂ）のゲルの熱滅菌を含む請求項１７記載の方法。１９．請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物を含む医療装置。２０．請求項１９記載の装置を皮膚に適用することを含む、治療を要する哺乳類の皮膚の局所治療のための方法。２１．請求項１〜１６のいずれか１項に記載のフルオロカーボン組成物を含む製薬品または化粧品または保護製品。

Claims

【特許請求の範囲】１．油性相および水性相を有する粘弾性ゲル組成物であって、（ａ）油性相は、直鎖状、分岐鎖状および／または環状の炭化水素（飽和であっても不飽和であってもよく、前記炭化水素の炭素鎖の間に挿入された１個以上のヘテロ原子を有してもよい）の水素原子の少なくとも３０％がフッ素で置換された（任意に、１個以上の水素原子がＢｒおよび／またはＣｌおよび／またはＩで置換された）、フルオロ化合物の少なくとも１種を含有し、（ｂ）前記少なくとも１種のフルオロ化合物は、組成物の７５〜９９．７％（ｖ／ｖ）をなし、（ｃ）前記水性相は、組成物の０．３〜２５％（ｖ／ｖ）をなし、（ｄ）前記組成物は、少なくとも１種のフッ素化界面活性剤と、任意に１種以上の非フッ素化界面活性剤とを含み、界面活性剤の総含有量が組成物の０．１〜１０％（ｗ／ｖ）である粘弾性ゲル組成物。２．前記少なくとも１種のフルオロ化合物が過フッ素化化合物を含有する請求項１記載の組成物。３．少なくとも１種のフルオロ化合物が組成物の少なくとも８０％ｖ／ｖをなす請求項１または２記載の組成物。４．少なくとも１種のフルオロ化合物が組成物の少なくとも９０％ｖ／ｖをなす請求項１または２記載の組成物。５．少なくとも１種のフルオロ化合物が２〜２０個の炭素原子を有する上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。６．フルオロ化合物が、パーフルオロパーヒドロフルオラントレン；臭化パーフルオロオクチル；１種以上のパーフルオロポリエーテル；パーフルオロデカリン；パーフルオロパーヒドロフェナントレン；ビス（パーフルオロ−ヘキシル） −１，２−エテン；任意にＣ₂Ｆ₁₃Ｃ₁₀Ｈ₂₁を含むパーフルオロジキシリルメタンとパーフルオロジキシリルエタンとの混合物；パーフルオロイソプロピルデカリン；パーフルオロパーヒドロフェナントレンとパーフルオロ−ｎ−ブチルデカリンとの混合物；およびＣ₂Ｆ₃Ｃｌ₃から選ばれる１種以上である上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。７．少なくとも１種のフルオロ化合物が１４０℃を超える沸点を有する上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。８．界面活性剤が一般式Ｒ_F（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＨ−Ｒ¹Ｎ（Ｏ）Ｒ²Ｒ³に相当するアミンオキシドである請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。ここで、Ｒ^Fは炭素数４〜１２のパーフルオロアルキル基であり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²およびＲ³は同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜６のアルキル基およびヒドロキシル基末端を有する炭素数２〜１６のアルキル基から選択され、ｎ＝０〜１２である。９．界面活性剤が、ペンタデカフルオロヘプチルアミドプロピルジメチルアミンであるか、またはこれを含有する上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。１０．少なくとも１種の界面活性剤が、フッ素置換のホスホコリンである請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。１１．界面活性剤が、２−（ヘプタデカフルオロオクチル）エチルホスホコリンであるか、またはこれを含有する請求項１０記載の組成物。１２．界面活性剤が、少なくとも１種のフッ素化テロマーであるか、またはこれを含有する上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。１３．前記テロマーが、を含有する請求項１２記載の組成物。１４．界面活性剤／水性相の重量比が１／１０から１／１である上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。１５．界面活性剤／水性相の重量比が１／５から１／３である請求項１４記載の組成物。１６．さらに、水性相か油性相のいずれか一方中に、またはこれら二相のそれぞれの中に、少なくとも１種の添加物を含有し、前記添加物が、栄養剤、医薬物質、無機塩、腫脹剤、浸透剤、緩衝液および放射線フィルタから選ばれる上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。１７．１種以上のフッ素化有機化合物の組成物を粘弾性ゲルの形に調製するための方法であって、（ａ）少なくとも１種の界面活性剤を機械的攪拌によって水性相中に分散させるステップと、（ｂ）前記分散液に、請求項１において定義したようなフルオロ化合物の少なくとも１種をを含む多量の油性相、すなわちゲルを形成するのに十分な量の油性相を、添加するステップと、を含む方法。１８．請求項１〜１６のいずれか１項記載の組成物の調製に適用される請求項１７記載の方法。１９．さらに、ステップ（ｂ）のゲルの熱滅菌を含む請求項１７または１８記載の方法。２０．請求項１〜１のいずれか１項に記載の組成物を含む医療装置。２１．請求項２０記載の装置を皮膚に適用することを含む、治療を要する哺乳類の皮膚の局所治療のための方法。２２．請求項１〜１６のいずれか１項に記載のフルオロカーボン組成物を含む製薬品または化粧品または保護製品。